LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 50 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 50 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 100 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 5 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Injektionesteen vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Fertavidia vuorokaudessa. 2

3 Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on pg/ml ( pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Fertavidin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Fertavid voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Fertavidia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus pg/ml ( pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Miehet Fertavidia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Fertavidin käyttöä lasten lääkkeeksi ei ole hyväksytty. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Fertavid tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Fertavid-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisesta, hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntijaapua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. 3

4 Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid -käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 4

5 Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin 5

6 (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Fertavidinjektion jälkeen. Annettaessa Fertavidia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSHpitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Fertavidin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 6

7 3 vuotta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo(t) ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 millilitraa liuosta korkillisessa (klooributyylikumi) 3 ml:n injektionestepullossa (tyyppi I lasi). 1, 5 tai 10 kappaleen pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7

8 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 75 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 75 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 150 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 7,5 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Injektionesteen vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. Anovulaatio 8

9 Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Fertavidia vuorokaudessa. Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on pg/ml ( pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Fertavidin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Fertavid voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Fertavidia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus pg/ml ( pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Miehet Fertavidia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Fertavidin käyttöä lasten lääkkeeksi ei ole hyväksytty. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Fertavid tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Fertavid-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisesta, hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntijaapua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). 9

10 Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid-käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 10

11 Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. 11

12 Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Fertavidinjektion jälkeen. Annettaessa Fertavidia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSHpitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Fertavidin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 12

13 3 vuotta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo(t) ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 millilitraa liuosta korkillisessa (klooributyylikumi) 3 ml:n injektionestepullossa (tyyppi I lasi). 1, 5 tai 10 kappaleen pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13

14 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 100 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 100 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 200 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 10 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Injektionesteen vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Fertavidia vuorokaudessa. 14

15 Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on pg/ml ( pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Fertavidin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Fertavid voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Fertavidia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus pg/ml ( pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään tunnin kuluttua. Miehet Fertavidia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Fertavidin käyttöä lasten lääkkeeksi ei ole hyväksytty. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Fertavid tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Fertavid-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisesta, hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntijaapua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. 15

16 Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Potilaille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Fertavid injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla hieman suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Fertavid-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystien suurentuminen. Munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän yhteydessä on raportoitu ohimeneviä epänormaaleja maksantoimintakokeiden arvoja, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön ja joihin voi liittyä maksabiopsiassa todettavia morfologisia muutoksia. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muita lisääntymiselinten kasvaimia on raportoitu naisilla, jotka ovat läpikäyneet useampia hedelmättömyyshoito-ohjelmia. Ei ole vielä selvillä lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Fertavid saattaa sisältää jäämiä streptomysiinistä ja/tai neomysiinistä. Nämä antibiootit saattavat aiheuttaa yliherkkyysreaktioita niille Fertavid-käyttäjille, jotka ovat herkkiä em. antibiooteille. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Fertavid/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 16

17 Fertavidin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Fertavid-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Fertavidin käytölle ei ole indikaatiota raskauden aikana. Gonadotropiinien kliinisessä käytössä kontrolloidun munasarjojen hyperstimulaation yhteydessä ei ole raportoitu teratogeenisyyden riskistä. Raskauden aikana tapahtuneesta altistumisesta ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta rekombinanttisen FSH:n mahdollinen teratogeeninen vaikutus voitaisiin sulkea pois. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole raportoitu erityisistä epämuodostumista. Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Fertavidia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fertavidilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Fertavidin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita. Tavallisesti raportoituja reaktioita pistoskohdassa ovat mustelmanmuodostus, kipu, punoitus, turvotus ja kutina (3 %:lla kaikista hoidetuista potilaista). Valtaosa näistä pistoskohdan reaktioista on lieviä ja ohimeneviä. Melko harvoin on esiintynyt yleistyneitä yliherkkyysreaktioita kuten eryteemaa, urtikariaa, ihottumaa ja kutinaa (0,1 %:lla kaikista Fertavidilla hoidetuista potilaista). Naiset: Kliinisissä tutkimuksissa noin 4 %:lla Fertavidia käyttävistä naisista on raportoitu munasarjojen hyperstimulaatio- oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. kohta 4.4). Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja oireyhtymään liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia ovat mm. lantionalueen kipu ja/tai verekkyys, vatsakipu ja/tai vatsan alueen laajeneminen, rintoihin liittyvät vaivat (rintojen arkuus, kipu ja/tai turvotus), munasarjojen suurentuminen ja spontaani keskenmeno. Näitä kaikkia raportoitiin noin 1 %:lla (lantion alueen kipu ja vatsanalueen laajeneminen) tai harvemmalla. On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Muista yleisluontoisemmista oireista on raportoitu päänsärkyä ja pahoinvointia (enintään 1 %:lla Fertavidilla hoidetuista naisista). Fertavid/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet: Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Fertavid/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. Yhdessä tapauksessa on havaittu lisäkiveksen kysta. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Fertavidin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Fertavidin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06. Fertavid sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin 17

18 (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Fertavidilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Fertavidia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)]. Fertavidin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Fertavidia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Fertavidinjektion jälkeen. Annettaessa Fertavidia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSHpitoisuus pysyy kohonneena tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliintumisajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Fertavidin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 %. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Fertavidia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa), käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia, Fertavidilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Fertavidilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Fertavid injektioneste, liuos sisältää: sakkaroosia natriumsitraattia L-metioniinia polysorbaatti 20:tä injektionesteisiin käytettävässä vedessä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 18

19 3 vuotta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo(t) ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Fertavidia 25 C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 millilitraa liuosta korkillisessa (klooributyylikumi) 3 ml:n injektionestepullossa (tyyppi I lasi). 1, 5 tai 10 kappaleen pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Uudistamispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19

20 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fertavid 150 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 150 IU rekombinantti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH:ta) 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 300 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 15 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin IU FSH/mg proteiinia). Injektionesteen vaikuttava aine on follitropiini beeta, joka on tuotettu geeniteknisesti kiinalaisen hamsterin munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa (CHO). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Fertavid on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD) tapauksissa, joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Fertavidia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella Fertavidia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Fertavidin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF:sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen. 20