Onko mahdollista pysäyttää hermosolujen rappeutuminen ja kuolema?

Transkriptio

1 Onko mahdollista pysäyttää hermosolujen rappeutuminen ja kuolema? Mart Saarma Biotekniikan instituutti, HiLIFE, Helsingin yliopisto Keski-Uudenmaan Parkinson-kerho Viertolan toimintakeskus, Kerava

2 Esitelmä Aivot meidän kaunein elin Onko mahdollista pysäyttää hermosolujen rappeutuminen ja kuolema? Laboratoriosta apteekkiin

3 Aivot meidän kaunein elin

4 Tausta PhD 1974; oma tutkimusryhmä vuodesta 1977 Vuodesta 1980 myös soveltavaa tutkimusta ja tutkimussopimuksia teollisuuden kanssa LSRA: Amgen, Cephalon, R&D Systems, CNS Therapeutics, Kemira, Orion, Leiras, BTD Ltd. Lisenssisopimuksia: Kemira, Amgen, Cephalon, Leiras, R&D Systems, Licentia, CNS Therapeutics Noin 22 patenttia ja lukuisia hakemuksia MobiDiag OY, Herantis Pharma PLC (Hermo Pharma OY) and GeneCode Ltd. perustaja

5 Aivotutkimuksen tavoitteita Molekyyli- ja solubiologia Kehitysbiologia Neurobiologia Lääketiede (Neurologia, Psykiatria) Yhteiskuntatieteet Inhimillisen kärsimyksen lievittäminen: Inhimillisen tiedonhalun tyydyttäminen: perustutkimus - soveltava tutkimus (esim. lääkeaineet) - translationaalinen tutkimus

6 Aivotutkimuksen haasteita Aivotoiminnan perusmekanismien ymmärtäminen Oppimisen ja muistin mekanismien selvittäminen Ymmärtää hermoston rappeumasairauksien patogeneesia ja kehittää uusia hoitoja

7 Hermosolut vastaanottavat, yhdistelevät, varastoivat ja siirtävät informaatiota Ihmisaivoissa on 1011 hermosolua ja yli 10,000 erilaista hermosolutyyppiä

8 Ihmisaivot ovat melko monimutkaiset Yksi hermosolu voi muodostaa 10,000 kontaktia (synapsia) aivoissa Aivoissamme on ainakin 1014 hermosolukontaktia Linnunradassa on 2x1011 tähteä 1mm3 aivokuorta sisältää arviolta useita kilometrejä aksoneita ja dendriittejä

9 Neurodegeneratiivisissa sairauksissa hermosolut rappeutuvat ja kuolevat Koskettavat noin 2-4% väestöstä Väestön ikääntymisen myötä sairastuvien määrä kasvaa Jotkut asiantuntijat arvioivat että vuonna 2050 n.10% väestöstä kärsii hermoston rappeumasairauksista Valitettavasti meillä ei ole tehokasta hoitoa neurodegeneratiivisiin sairauksiin joka estäisi tai pysäyttäisi sairauden etenemisen

10 Etenevä neurodegeneratiivinen liikesairaus Dopamiinineuronit tuhoutuvat mustatumakkeessa (substantia nigra) Parkinsonin tauti (PT) Oireet: liikkeiden hitaus, lepovapina, jäykkyys ja tasapainovaikeudet Motoriset oireet ilmenevät kun ~40-50 % mustatumakkeen dopamiinineuroneista on menetetty ja aivojuovion (striatum) dopamiinipitoisuus on pienentynyt n. ~60-70 % Dauer and Przedborski 2003

11 Parkinsonin tauti James Parkinson: Shaking Palsy 1817 Kampavata Atreya: Caraka Samhita. Ayurveda (Science of Life) 300 BC: (kampa=vapina, Vata=lihasliikkeiden puute Oireet: Lihasjäykkyys, vapina, masennus, uneliaisuus Hoito: Monia ehdotuksia, useat sisälsivät Mucuna pruriens kasvia. Myöhemmin todettiin siementen sisältävän L-dopa aminohappoa.

12 Nigro-striataaliset dopamiinineuronit rappeutuvat Parkinsonin taudissa Motoriset oireet ilmenevät kun yli puolet dopamiinineuroneista on menetetty substantia nigrasta, ja arviolta 70% hermosäikeistä on degeneroitunut Nykyiset terapiat eivät hidasta tai pysäytä neuronien rappeutumista

13 Viidessä vuodessa taudin toteamisen jälkeen tapahtuu varsin nopea dopamiini-hermosolujen rappeutuminen Kordower, Brain, 2013

14 Parkinsonin tautiin hoidon tilanne ja tulevaisuuden tavoitteet Nykyinen hoito (e.g. L-dopa+carbidopa+entacapone tai dopamiinin agonistit ) lievittää oireita mutta ei jarruta eikä pysäytä hermosolujen rappeutumista ja kuolemaa Tulevaisuus: hermosolujen regeneraatio

15 Onko mahdollista pysäyttää hermosolujen rappeutuminen ja kuolema?

16 Hermosoluja kuolee kehityksen aikana, meidän ikääntyessä ja myös trauman sekä hermoston rappeumasairauksien johdosta Hermokasvutekijät kontrolloivat imettäväisillä yksilön kehityksen aikana neuronien lukumäärää hermostossa Noin 50% hermosoluista kuolee normaalin kehityksen aikana ja hermokasvutekijät säätelevät sitä prosessia

17 Fysiologian tai lääketieteen vuoden 1986 Nobel palkinto: Rita Levi-Montalcini ja Stanley Cohen "for their discoveries of growth factors" Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini

18 GDNF & neurturin (NRTN) hermokasvutekijöitä on testattu Parkinsonin tautiin potilailla Trupp et al, Nature, 1996 Airaksinen & Saarma 2002; Nature Rev. Neurosci; Andressoo & Saarma, 2008; Curr. Opin. Neurosci.; Glerup et al. Cell Reports, 2013; Kopra et al. Nature Neuroscience, 2015; Kumar et al. PLOS Genetics, 2016

19 GDF15 sitoutuu GFRAL reseptoriin ja aktivoimalla RET reseptoria säätelee lihavuutta Saarma & Goldman, Nature, 2017

20 Lääkekehitys Pre-kliininen vaihe: in vitro testit ja lääkekandidaatin testaus tautiin eläinmallissa ainakin kaksi eri eläinlajia Toksikologiset testit eläimillä Kliininen vaihe -Faasi 1 -Faasi 2 -Faasi 3

21 Johdanto lääkekehitykseen Idea Lääke 0-5 vuotta 3-5 vuotta 3-5 vuotta Prekliininen vaihe Tutkimus- ja kehitystyö, jossa etsitään uusia lääkekandidaatteja ja tutkitaan niiden tehokkuutta ja turvallisuutta tutkimukseen soveltuvan mallin avulla. Mallina voidaan käyttää esimerkiksi solukkoviljelmiä tai koe-eläimiä. Varhainen tuotekehitys: Vaiheiden 1 ja 2 kliininen tutkimus Vaiheiden 1 ja 2 kliiniset tutkimukset ovat ihmiskokeita, joissa pyritään alustavasti osoittamaan lääkekandidaattien turvallisuus, tehokkuus ja oikea annostelu. Tutkimushenkilöiden määrä on tyypillisesti henkilöä tutkimusta kohti. Myöhäinen tuotekehitys: Vaiheen 3 kliininen tutkimus Lääkekandidaatin turvallisuus ja tehokkuus varmistetaan Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa laajoissa koehenkilöjoukoissa. Tutkimushenkilöiden määrä on tyypillisesti henkilöä tutkimusta kohti. Mikäli tulokset ovat hyvät, voidaan tuotteelle hakea myyntilupaa.

22 GDNF ja NRTN: kliiniset kokeet Parkinsonin tautiin potilailla Kaksi faasi II kliinistä koetta GDNF proteiinilla tulokset vielä ristiriitaisia, mutta kolmas faasi II GDNF koe on käynnissä Kaksi faasi II koetta NRTN geeniterapialla selvä vaikutus tautiin varhaisen vaiheen potilaille

23 GDNF toimii Parkinsonin tautiin potilailla GDNF proteiinin infuusio mikrogramma/päivä. Pumpulla GDNF proteiinia aivoihin (Gill et al. 2003). Gill et al, Nature Medicine, 2003

24 AAV2-NRTN geeniterapia Parkinsonin taudin potilailla: selvä terapeuttinen efekti varhaiseen vaiheen potilailla Efficacy data from Phase 2a study on 58 patients. Secondary analysis of its double-blind, randomized, controlled Phase 2b clinical study of CERE-12d0 (AAV-neurturin) identified a more robust response to CERE-120 in Parkinson's patients diagnosed within 5 years prior to treatment relative to those diagnosed 10 years or more (p<.005), as measured by change from baseline on the Unified Parkinson's Disease Rating Scale or (UPDRS) motor-off, the primary endpoint for this study. Bartus and Johnson, Neurobiol. Dis. 2017

25 Mitä me olemme oppineet näistä eläinkokeista ja kliinisistä kokeista? NRTN hidastaa hermosolujen rappeutumista Parkinsonin taudin potilailla se on todennäköisesti ensimmäinen kerta, kun kroonisessa neurologisessa taudissa onnistutaan Vielä on paljon ongelmia: Lääkkeen annostus aivoihin on ongelmallinen GDNF ja NRTN leviää aivoissa huonosti GDNF ei toimi AAV2-α-synuclein eläinmalleissa (Lewy kappaleet) Hoito pitäisi aloittaa heti taudin toteamisen jälkeen Perifeerinen annostelu on tärkeä tavoite On tärkeää löytää uusia, tehokkaampia lääkeitä

26 CDNF uusi hermokasvutekijä

27 CDNF on uusi hermokasvutekijä joka toimii toisella tavalla kuin tunnetut hermokasvutekijät Lindholm et al., Nature, 2007 Parkash et al. JBC, 2008 Hellman et al. JCB, 2011 Lindahl et al. Neuro. Dis., 2017

28 CDNF regeneroi hermosoluja säätelee ER stressiä, hidastaa tulehdusta ja jarruttaa solukuolemaa

29 CDNF suojaa ja regeneroi dopamiini hermosoluja 6- OHDA ja MPTP Parkinsonin taudin eläinmalleissa 6-OHDA CDNF Merja H. Voutilainen Mikko Airavaara Modified from Kirik et al., (2004)

30 MPTP = 0.15 mg/kg dose ( ) MPTP SURGERY SACRIFICE PRE - MPTP POST-INFUSION STEREOTACTIC INTRAPUTAMENAL MRI-GUIDED INFUSION POST - MORTEM TISSUE ANALYSIS BASELINE Six weeks post MPTP MOTOR & NON-MOTOR ASSESSMENTS Time (in weeks) Right Left Groups MPTP + vehicle n=4 MPTP+ 450μg GDNF n=5 MPTP+ 150 μg CDNF n=6 MPTP+ 450 μg CDNF n=5

31 CDNF leviää jyrsijöiden ja apinan aivoissa huomattavasti paremmin kun GDNF tai NRTN GDNF CDNF Mart Saarma 31 Lokakuu 2, 2017

32 CDNF parantaa eläimien motorista käyttäytymistä Vehicle Vehicle GDNF, 450 μg * * CDNF, 150 μg * * 55% recovery (p=0.004) Mart Saarma 32 Lokakuu 2, 2017

33 CDNF (mutta ei GDNF) parantaa eläinten hienomotorikkaa Mart Saarma 33 Lokakuu 2, 2017

34 Ei-motoriset oireet Parkinsonin tautiin potilailla Ummetus, motivaation puute, depressio, maku- ja hajuaistin heikkeneminen, unihäiriöt, kognitiiviset puutteet ovat tärkeimmät ei-motoriset oireet Ei-motorisia häiriöitä on hyvin vähän tutkittu eläinmalleissa Parkinsonin taudin käytössä olevat lääkkeet eivät vaikuta ei-motorisiin oireisiin Mart Saarma Lokakuu 34 2, 2017

35 CDNF parantaa motivaatiota, GDNF:llä ei ole efektiä

36 CDNF suojaa ja korjaa dopamiini-hermosoluja Parkinsonin taudin eläinmalleissa ja lievittää myös ei-motorisia oireita

37 Laboratoriosta apteekkiin

38 Herantis Pharma Oyj Lääkekehitysyhtiö, joka tutkii ja kehittää lääkkeitä erityisesti tulehdus-, keskushermosto- ja imusuoniston sairauksiin Painopiste sairauksissa, joissa on selkeä tarve paremmille hoidoille Lääkeaihiot pohjautuvat suomalaisten yliopistojen pitkäjänteiseen tutkimukseen (mm. kaksi huippuyksikköä) ja kotimaiseen yhteistyöhön Erityisosaaminen varhaisen vaiheen lääkekehityksessä: ensimmäiset kliiniset tutkimukset uudella lääkeaihiolla 38

39 Esimerkki lääkekehityksestä: CDNF ja Parkinsonin tauti Varhainen kehitysvaihe CDNF:n tuottaminen lääketeollisuuden laatuvaatimusten mukaisesti Lupahakemusten edellyttämä turvallisuuden ja tehokkuuden testaus Ensimmäisen kliininen tutkimus CDNF:n annostelu pienelle joukolle Parkinsonin tautia sairastaville potilaille Onko hoito turvallista, onko tehokkuudesta viitteitä? Vaiheen 2-3 kliiniset tutkimukset Laajat tutkimukset, jossa mukana vähintään satoja potilaita Tilastollinen totuus hoidon hyödyistä ja haitoista, tähtää myyntiluvan hakemiseen Kaupallistaminen Lääkeaineen tuotanto kaupallisessa mittakaavassa Jakelukanavat, markkinointi, lääkäreiden opastus

40 CDNF-proteiiniterapia Parkinsonin tautiin Terapeuttinen proteiini ei läpäise aivoveriestettä, joten se vaatii erityisen annostelutekniikan suonensisäinen annostelu ei toimi Parkinsonin taudissa dopamiinia tuottavat neuronit rappeutuvat pienellä alueella aivoissa: paikallinen annostelu mahdollista Ensimmäisessä CDNF-tutkimuksessa lääke on tarkoitus annostella neurokirurgisesti asennetun katetrin avulla Varmistetaan, että lääkeproteiini päätyy sinne minne pitää Kirurginen operaatio käytännössä sama kuin DBS-operaatio (Deep Brain Stimulation) Myöhemmässä kehitysvaiheessa pyritään käyttämään potilasystävällisempiä antoreittejä CDNF leviää hyvin aivokudoksessa, toisin kuin kilpailijansa Mahdollisen tehokkuuden kannalta kriittinen tekijä Kuva: mahdollinen CDNF-antoreitti kehityksen 1. vaiheessa Barua et al. J. Neurosci. Methods 214: , 2013.

41 Valmistautuminen kliiniseen tutkimukseen Lääkeaine CDNF on tuotettu Suomessa lääketeollisuuden virallisten tuotantovaatimusten mukaisesti ( GMP eli Good Manufacturing Practices) Viranomaisten vaatima toksikologiatutkimus suoritettu Lääkeaineen ja annostelulaitteen yhteensopivuus varmistettu Tutkimuslupaa kliiniselle tutkimukselle saatu vuoden 2017 aikana sekä Suomessa että Ruotsissa

42 Kliininen tutkimussuunnitelma Faasin 1(-2) satunnaistettu, sokkoutettu turvallisuustutkimus Suomessa ja Ruotsissa noin 18 Parkinsonin tautia sairastavassa potilaassa Monissa lääketutkimuksissa on ensin terveitä vapaaehtoisia Tässä tapauksessa ei eettisesti perusteltua, koska tutkimus vaatii kirurgisen toimenpiteen CDNF:n oletetun toimintamekanismin takia tutkimukseen haetaan potilaita, joiden tauti ei ole edennyt liian pitkälle (Hoehn & Yahr scale 3) CDNF:n uskotaan suojaavan neuroneita ER-stressiltä ja auttamaan niitä toipumaan siitä Mikäli tauti on edennyt pitemmälle, solukuolemaan ajautuneiden neuronien määrä voi olla liian suuri jotta CDNF:stä olisi hyötyä CDNF:n annostelu 4 viikon välein esimerkiksi 12 kuukauden ajan Alkuvaiheessa osa potilaista (6) saa lumelääkettä, jotta tehoa ja turvallisuutta voidaan verrata Jatkossa kaikki potilaat saavat CDNF:ää, jotta kaikilla potilailla on mahdollisuus hyötyä tutkimuksesta

43 CDNF:n tulevaisuus Lääkekehityksessä tulevaisuuden ennustaminen on erittäin vaikeaa Riippuu täysin ensimmäisen tutkimuksen tuloksista Tällä toimialalla yllätykset ovat tavallisia ja ne voivat aiheuttaa viivästyksiä Ensimmäiseen potilastutkimukseen sisältyy aina riskejä Ihmiselle luontaisena CDNF:n riskejä voi pitää alhaisina toisaalta kaikissa hoidoissa on haittansa Ensimmäisen kliinisen tutkimuksen tuloksia odotetaan vuonna 2018 Tutkimuksen varsinainen tarkoitus on osoittaa hoidon turvallisuus sekä nähdä viitteitä hyödystä Mikäli tutkimuksessa ei saada viitteitä tehokkuudesta, seuraavaa tutkimusvaihetta on vaikea perustella eettisesti ja taloudellisesti ja voi olla mahdotonta löytää sille rahoitusta Tulokset 18 potilaasta ovat tilastollisesti epävarmoja, joten tarvitaan laajempia tutkimuksia CDNF:n annostelutapoja kehitetään samaan aikaan Tulevaisuudessa CDNF voidaan toivottavasti annostella ilman kirurgista toimenpidettä

44 Kiitos! K. Saarma foto

45 Geneettinen tervehdys Prof. Teemu H. Teeriin kehittämä transgeeninen Gerbera hybrida