Lääkkeen kehittäminen idean testaamisesta myyntilupaan

Transkriptio

1 REIJO SALONEN Professori, dosentti, neurologian erikoislääkäri Johtaja, lääketutkimus ja tuotekehitys, Orion Oyj LÄÄKEKEHITYS eilen, tänään ja huomenna Lääkekehitys Jotkut lääketeollisuutta seuraavat uskovat, että tämän päivän lääkekehitysmalli on tuhoon tuomittu. Tieteen edistyminen voi muuttaa huomattavasti lääkekehityksen kulkua. Tavoitteena on onnistumistodennäköisyyden suureneminen, kehitysajan lyheneminen ja kustannusten pieneneminen. Näin olisi mahdollista saada uusia lääkkeitä myös tulevaisuudessa. Lääkkeen kehittäminen idean testaamisesta myyntilupaan kestää yleensä yli 10 vuotta ja maksaa satoja miljoonia euroja. Viime vuosikymmenten aikana yhden onnistuneen kehitysprojektin kustannukset ovat kasvaneet kymmenkertaisiksi, kun taas vuosittain myyntiluvan saaneiden uusien lääkeaineiden määrä on pysynyt ennallaan. Ei ihme, että monien mielestä nykyinen kehitysmalli on kestämätön ja muutoksia tarvitaan. Jokunen vuosi sitten julkaistiin investointipankkiirien teettämä, lennokkaasti nimetty analyysi Exit Research Create Value, jonka viesti lääketeollisuudelle oli selvä (Baum ym. 2010). Itse olen optimistisempi: uskon ennustavampien tutkimusmallien sekä uusien teknologioiden ja tehokkaamman resurssien käytön parantavan tilannetta. Näin syntyy uusi lääke: perinteinen malli Lääkekehitys alkaa, kun elimistön proteiinin (target) toimintaa estämällä tai kiihdyttämällä ajatellaan saatavan aikaiseksi biologinen tapahtumaketju, joka vaikuttaa tutkittavan taudin kulkuun (kuvio 1). Ilmiötä selvitellään ensin työkalumolekyyleillä, ja jos hypoteesi saa tukea, aloitetaan varsinainen lääketutkimusprojekti (discovery). Tietokoneella (in silico) mallinnetaan molekyylejä ja tutkitaan niiden sitoutumista kohdeproteiiniin. Sopivista molekyyliperheistä syntisoidaan laboratoriossa oikeita kemiallisia yhdisteitä, joistai toivottavasti löytyy kohdeproteiiniin vaikuttavia yhdisteitä (hits). Niistä jalostetaan muutama johtolankamolekyyli (leads), Kuvio 1. Perinteisen lääkekehitysmallin vaiheet. Tutkimus Alkuvaiheen kehitys Loppuvaiheen kehitys Kohdeproteiinin identifiointi ja validointi 8 24 kk Lääkeainemolekyylien valinta kk Johtolankamolekyylien optimointi kk Lääkeainekandidaatin valinta, prekliininen kehitys kk Vaihe I kk Vaihe II kk Vaihe III kk 7

2 KUVA: KAI WIDELL Jos lääkekehitys jonkin molekyylin osalta epäonnistuu, on epäonnistuttava mahdollisimman aikaisin. 8

3 Vuosittain myyntiluvan saaneiden uusien lääkeaineiden määrä on pysynyt ennallaan. joita edelleen hiotaan (lead optimisation), jotta päästään valitsemaan lopullinen lääkeaine (candidate) jatkotutkimuksiin. Valinnat perustuvat tutkittavien molekyylien tehoon tautimalleissa sekä niiden turvallisuuteen ja ADMEominaisuuksiin (absorption, distribution, metabolism, excretion). Lopullista lääkeainekandidaattia tutkitaan vielä lähinnä turvallisuuskokeissa. Jos ongelmia ei ilmene, molekyyli siirtyy ihmistutkimuksiin (clinical development). Prekliinisessä vaiheessa käytetään yksinkertaisia lääkeformulaatioita, joita kehitetään kliinisen vaiheen aikana edelleen siten, että lopullinen formulaatio saataisiin valmiiksi ennen myyntilupaa edeltäviä vaiheen III tutkimuksia. Kliininen tutkimus on perinteisesti jaettu neljään faasiin eli vaiheeseen. Myyntilupaan johtavat vaiheiden I, II ja III tutkimukset, ja vaiheen IV tutkimukset tehdään myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Vaiheen I tutkimukset tehdään useimmiten vapaaehtoisilla terveillä koehenkilöillä, jos lääkeaineen ominaisuudet sen sallivat. Vaiheessa II pyritään osoittamaan lääkkeen teho ensimmäistä kertaa potilailla ja löytämään paras annos jatkotutkimuksiin tasapainottamalla haittavaikutuksia ja tehoa. Lopulta vaiheessa III löydökset varmistetaan yleensä kahdessa tutkimuksessa, joissa on mukana usein jopa tuhansia potilaita. Nämä tutkimukset muodostavat myyntilupahakemuksen kliinisen perustan. Myyntilupaan johtavat tutkimukset pyrkivät osoittamaan hypoteesin todeksi. Siksi pyritään mahdollisimman harvaan muuttujaan, ja poissulkukriteerejä on paljon. Tämän tieteellisesti hyvän periaatteen vuoksi tutkimukset eivät anna täydellistä kuvaa tosielämän potilaista. Siksi vaiheessa IV pyritään selvittämään, minkälaiset potilaat saavat lääkkeestä parhaan hyödyn ja miksi (real life studies). Ihmistutkimuksiin siirryttäessä aikaa on usein kulunut yli 5 vuotta, ja projektin onnistumistodennäköisyys on muutaman prosentin luokkaa. Todennäköisyys nousee %:iin, kun lääkeaineen teho ihmisessä on ensimmäistä kertaa osoitettu. Vaiheen III tutkimuksista johtaa myyntilupaan vain noin puolet. Ei ihme, että tilanteeseen tarvitaan parannusta! Riski on helpompi kestää, kun sen voi jakaa Lääketutkimus perustuu nykyään alati laajenevaan yhteistyöhön. Esimerkiksi EU:n komission ja Euroopan lääketeollisuusjärjestön EFPIAn Innovative Medicines -aloitteessa pyritään teollisuuden ja akateemisen tutkimuksen yhteistyöllä ratkaisemaan lääkekehityksen ongelmia ( Lääkeyritykset tekevät yhteistyötä keskenään sekä yliopistojen ja pienten yritysten kanssa jakaakseen riskiä. Uusien kohdeproteiinien identifiointi on pitkälti jätetty yliopistoille, mutta validaatiovaiheessa lääkeyritykset ovat mukana. Tämä onkin tarpeellista, sillä vain % yliopistojen tekemästä kohdeproteiinivalidaatiosta pystytään toistamaan teollisuudessa (Prinz ym. 2011, Begley ja Ellis 2012). Joka tapauksessa korkean riskin tutkimuksessa on syytä hyödyntää kaikkialta maailmasta löytyvä tietotaito. Tällöinkin vain parhaat pärjäävät. Prekliinisen tutkimuksen ennustavuutta voidaan parantaa Translationaalinen lääketiede on yhteisnimitys tutkimussuunnalle, joka pyrkii luomaan siltaa prekliinisten löydösten ja kliinisen lääketieteen välille. Prekliinisen lääketutkimuksen ennustavuutta voitaisiin parantaa useilla keinoilla. Lääketeollisuuden suurin ongelma on projektien pysähtyminen vaiheessa II tehon puutteen tai haittavaikutusten takia. Onnistuneessa projektissa on valittu oikea kohdeproteiini, oikea lääkeaine, oikea annos ja oikea potilas. Jatkuvasti kehittyvä systeemifarmakologia pyrkii matemaattisesti mallintamaan ja simuloimaan lääkeaineen käyttäytymistä tautiin liittyvässä biologisessa tapahtumaketjussa (Vicini ja van der Graaf 2013). Tähän tarvitaan systeemibiologian lisäksi fysiologista farmakokinetiikkaa (physiologically based pharmacokinetics, PBPK) eli ymmärrystä lääkeaineiden käyttäytymisestä eri elimissä ja sen seurauksista. On jo viitteitä siitä, että systeemifarmakologiaa käyttämällä lisätään prekliinistä translaatiota ja löydetään oikea lääkeaihio oikeaan kohdeproteiiniin. Samalla saadaan käsitys myös annoksesta. Turvallisuuden ennustamisessa voitaisiin hyödyntää paremmin indusoituja pluripotentteja kantasoluja (ips) (Weltner ym. 2014). Suurin toive lienee, että näistä soluista pystyttäisiin kehittämään korvaavia hoitoja 9

4 Toivomuksena on, että lääkkeen hoidollisen arvon arvioinnille sovitaan yhteisesti pelisäännöt, joita sitten noudatetaan kaikkialla. KUVA: KAI WIDELL degeneratiivisiin tauteihin, mutta jo paljon sitä ennen solut auttavat selvittämään kudosspesifisiä haittavaikutuksia. Esimerkiksi sidekudossoluista kantasolujen kautta kasvatetuissa ihmisen perifeerisissä neuroneissa voidaan tutkia lääkkeeseen liittyvää neuropatian riskiä. Jossain vaiheessa toivottavasti myös ensimmäiset lääkkeen tehoa ihmisessä kartoittavat tutkimukset tehdään in vitro -malleilla. Itsellänikin on kokemusta vaiheen III tutkimuksista, joiden epäonnistumista pohdittaessa oltiin epävarmoja, pääsikö lääke ylipäätään vaikutuspaikkaansa ihmisessä. Lääke voi vaikuttaa ainoastaan silloin, jos se pääsee kohdekudokseensa, jossa se sitoutuu kohdeproteiiniinsa, mistä seuraa tarvittavat farmakologiset vaikutukset. Tämä alun perin Pfizerissa käyttöön otettu niin sanottu kolmen pilarin malli edustaa yhtä systeemifarmakologian osaa ja on esimerkki siitä, miten farmakokinetiikasta luodaan suora yhteys farmakodynamiikkaan (Vicini ja van der Graaf 2013). Kliininen tutkimus kehittyy Prekliinisellä puolella otetaan isoja harppauksia, jotta lääketutkimuksen tuottavuus paranisi. Lääkekandidaatin valinta kliiniseen tutkimukseen on lopullinen, eikä itse molekyyliä voi enää sen jälkeen muuttaa. Silti kliininen tutkimus voisi kehittyä. Huonosti tehty kliininen tutkimus voi johtaa hyvän molekyylin hylkäämiseen tai antaa turhaa toivoa myöhemmin epäonnistuvalle molekyylille. Jos lääkekehitys jonkin molekyylin osalta epäonnistuu, on epäonnistuttava mahdollisimman aikaisin joko prekliinisesti tai viimeistään ensimmäisessä tehotutkimuksessa (proof-of-concept) eli kokeellisen vaiheen (exploratory development) loppuun mennessä. Kliinisen kehityksen viimeisiä tutkimuksia kutsutaan vahvistavaksi vaiheeksi (confirmatory development), jossa lääkkeelle haetaan oikea annos ja tulos toistetaan suuressa potilasmäärässä. Jos prekliinisessä tutkimuksessa on löydetty oikea kohde ja oikea molekyyli, on kliinisen tutkimuksen etsittävä oikea annos ja oikea potilas. Oikean annoksen haun tehostamiseen voidaan käyttää niin sanottua adaptiivista tutkimusasetelmaa. Adaptiivisessa kliinisessä tutkimuksessa tutkimusasetelmaa muutetaan kertyvää tutkimustietoa hyödyntäen, mutta kuitenkin niin, että tulosten validiteetti ja eheys säilyvät. Näin esimerkiksi vaiheiden IIb ja III tutkimukset voidaan yhdistää yhdeksi tutkimukseksi. Sen alussa tutkitaan eri annostasoja, joista valikoituu yksi tai kaksi parasta annosta ennalta määrättyjen kriteerien mukaisesti toiseen vaiheeseen ilman, että tutkimus keskeytyy tai sokkoutus vaarantuu. Näin voidaan nopeuttaa kliinistä tutkimusta, alentaa kustannuksia ja altistaa 10

5 harvempia potilaita lumehoidolle tai liian pienille tai suurille kokeellisen lääkkeen annoksille (Orloff ja Stanski 2011). Adaptiivisuus on tulossa myös lääkkeiden myyntilupamenettelyihin, jolloin mahdollistetaan innovatiivisten lääkeaineiden tulo rajoitetusti potilaiden käyttöön nopeammin kuin nykyisin. Lääkkeillä on saatu valtavasti hyvää aikaiseksi, mutta vieläkin valitettavan moni potilas jää ilman riittävää lääkevastetta tai altistuu haittavaikutuksille. Jos löytäisimme lääkkeelle useammin oikean potilaan, tarvittaisiin kliinisissä tutkimuksissa vähemmän potilaita ja kustannukset pienenisivät. Eräs ratkaisu on henkilökohtainen lääketiede, jossa potilaat valitaan järkevästi biomarkkereita hyödyntäen. Syövän hoidossa näin tehdään jo usein. Lääkkeen hoidollisen arvon arvioinnille tarvitaan yhtenäiset kriteerit Lääkkeiden rekisteröinnin jälkeen hinta- ja korvaushakemuksissa pitää tehon ja turvallisuuden lisäksi osoittaa myös lääkkeen arvo yhteiskunnalle ja potilaalle. Potilaaseen liittyvien päätetapahtumien (patient-related outcomes) ja kustannushyötyanalyysien tärkeys tulee korostumaan. Lääkärinä ja veronmaksajana pidän tätä varsin hyvänä asiana. Hoidollisen arvon määrityksessä on myös ongelmia. Myyntilupa arvioidaan Euroopan tasolla, mutta sen jälkeen joka valtiolla (ja joissain valtioissa jopa maakunnilla) on arvolle omat kriteerinsä, jotka eivät ole läpinäkyviä ja vaikuttavat välillä pelkästään kustannussäästöihin tähtääviltä. Tällä alueella on paljon parantamisen varaa. Toivomuksena onkin, että lääkkeen arvon arvioinnille sovitaan yhteisesti pelisäännöt, joita sitten noudatetaan kaikkialla. Kriteerien pitäisi painottaa potilaan parasta. Tämä parannusehdotus ei toteudu lääketeollisuuden toimilla, vaan siihen tarvitaan poliittista tahtotilaa. Lääkekehityksessä tarvitaan tietoa, taitoa ja paljon onnea Toivottavasti mainitsemani lääkekehityksen uudet tuulet (kuvio 2) johtavat siihen, ettei lääkekehitys enää ole ainakaan samassa määrin onnesta kiinni. Potilaat ja yhteiskunta tarvitsevat uusia lääkkeitä. Hieman paremmalla onnistumistodennäköisyydellä olisi unelma-ammattini lääketutkimuksen ja tuotekehityksen parissa vieläkin lähempänä ideaalia. Kirjallisuutta Baum A, ym. Exit Research Create Value. Morgan Stanley Research Report 2010, s Begley G, Ellis L. Raise standards for preclinical drug research. Nature 2012; 483: Orloff F, Stanski D. Innovative approaches to clinical development and trial design. Ann Ist Super Sanita 2011; 47(1): Prinze F, ym. Believe or not how much can we rely on published data on potential drug targets. Nat Rev Drug Discov 2011; 10: Vicini P, van der Graaf P. Systems pharmacology for drug discovery and development. Clin Pharmacol Ther 2013; 93: Weltner J, ym. Indusoidut pluripotentit kantasolut lääketieteellisessä tutkimuksessa. Duodecim 2014; 130: Kuvio 2. Lääkekehitys tulevaisuudessa. Kokeellinen tutkimus 4 8 vuotta Vahvistava tutkimus 3 7 vuotta Uusia teknologioita Systeemifarmalogia (esim. kolme pilaria ja fysiologinen farmakokinetiikka) Taudin molekyyliprofiilin mukaan kohdennetut lääkekohteet Indusoidut pluripotentit kantasolut (ips) Uusia teknologioita Potilaille kohdennetut kliiniset tutkimukset Adaptiiviset tutkimukset Adaptiivinen myyntiluvan käsittely 11