Työterveyshuollosta lähetettiin päivystyspoliklinikkaan

Transkriptio

1 KLIINIS-PATOLOGINEN KOKOUSSELOSTUS Hyponatremian arvoitus 1 Hannu Vanhanen ja Ritva Kauppinen-Mäkelin Työterveyslääkäri lähetti elokuussa 1996 aikaisemmin jokseenkin terveen 37-vuotiaan naisen päivystykseen meningiittiepäilyn vuoksi. Potilaalla oli aiemmin todettu allergiaa koivulle ja monille ravintoaineille. Nyt hänellä oli ollut noin puolen vuoden aikana parikymmentä pahoinvointiepisodia sekä ajoittain oksentelua,»ripulia» ja päänsärkyä. Potilaalla todettiin vaikea hyponatremia, jonka takia hänet otettiin osastohoitoon ja -selvittelyihin. Hypokortisolismin mahdollisuus suljettiin pois ACTH-rasituksen ja hoitokokeilun avulla. Tutkimuksissa todettiin antidiureettisen hormonin epätarkoituksenmukaiseen eritykseen sopiva taudinkuva (SIADH), mutta hyponatremia ei kuitenkaan korjaantunut nesterajoituksella. Hyponatremia korjaantui vasta fludrokortisonilääkityksellä, nesterajoitukella ja suolalisällä. Työterveyshuollosta lähetettiin päivystyspoliklinikkaan 37-vuotias nainen meningiittiepäilyn takia. Esitietojen mukaan potilas oli ollut aiemmin jokseenkin terve; ainoana lääkityksenä oli ollut inhaloitava steroidi koivun siitepölyn esiintymisaikaan. Myöhemmin osastolla selvisi, että hänellä oli todettu myös allergia omenalle, luumulle, päärynälle ja persikalle. Hän oli aiemmin käynyt samassa sairaalassa bronkiitin ja mastiitin takia. Keväästä lähtien potilaalla oli esiintynyt kaikkiaan parikymmentä pahoinvointikohtausta, joihin liittyi painon tunne rintakehällä ja kaulalla, vaihtelevanasteinen ylävatsakipu, oksentelu ja ripuli, josta ei ollut sairauskertomusmerkinnöissä tarkempia tietoja. Lisäksi kohtauksiin oli liittynyt päänsärkyä, jota oli esiintynyt myös ilman muita oireita esimerkiksi menstruaation yhteydessä. Tajunnanhäiriöitä ei ollut esiintynyt, ja kohtaukset ilmaantuivat epäsäännöllisesti ennalta arvaamatta 1 Selostus perustuu Meilahden sairaalassa pidettyyn kliinis-patologiseen kokoukseen, jossa puhetta johti Kimmo Kontula. Toimittanut Hannu Suoranta. niin levossa kuin rasituksen jälkeen. Edellinen kohtaus oli ollut noin kuukautta aiemmin, jolloin potilas oli pahoinvoinnin lisäksi antanut kerran ylen. Tällä kerralla oksentelu ja»ripuli» olivat kestäneet kolmatta vuorokautta ja lisäksi oli ilmennyt niskan-otsan alueen päänsärkyä, pahanolon tunne rintakehässä ja kaulassa sekä ylävatsakipua. Kliinisessä tutkimuksessa ilmeni, että yleistila oli hyvä ja potilas kykeni asialliseen keskusteluun. Sydämen ja keuhkojen kuuntelulöydös oli normaali, verenpaine 126/90 mmhg ja syke säännöllinen. Kaulassa vasemmalla oli todettavissa pieni imusolmuke. Potilaan lihasvoimat olivat symmetriset, tuntopuutoksia ei ollut havaittavissa ja silmien motoriikka ja ilmeet oli normaalit. Babinskin heijaste oli indifferentti molemmilla puolilla. Niskajäykkyyttä ei ollut todettavissa, ja kainalolämpö oli 36.3 C. Laboratoriokokeissa lasko 5 mm/h, CRP-pitoisuus 1 mg/l, hemoglobiinipitoisuus 135 g/l, veren valkosolumäärä 4.7 x 10 9 /l, josta neurofiilien osuus 0.79 ja lymfosyyttien osuus Seerumin normaali amylaasiarvo puhui pankreatiit- Duodecim 114: ,

2 timahdollisuutta vastaan. Seerumin kaliumpitoisuus (4.4 mmol/l) oli viitealueella, mutta natriumarvo oli huomattavan pieni (105 mmol/l). Laboratoriotulosten perusteella infektion mahdollisuus katsottiin pois suljetuksi, ja potilas otettiin osastolle. Hyponatremian hoidoksi alettiin antaa fysiologista keittosuolaliuosta. Päivystysalueella otettiin myös thoraxröntgenkuva, joka osoitti sydämen olevan kompensaatiossa. Keuhkoissa ei todettu tulehduksellisia löydöksiä, ja mediastinum oli normaalin levyinen. EKG:ssä todettiin normaali sinusrytmi. Osastojakson aikana tehdyistä merkinnöistä ilmeni, että potilaalla oli esiintynyt sairauden tunnetta kesäkuusta lähtien ja että sitä ennen hänellä oli ollut työpaineita.»ripuliulosteita» oli tullut kolme kertaa viikossa, mikä merkinnän tehneen kollegan mukaan ei selittäisi hyponatremiaa. Vatsakipu ja pahoinvointi tulkittiin hyponatremiaan liittyviksi. Kuitenkin katsottiin, että yleistila oli hyponatremiaan suhteutettuna oletettua parempi, mikä viittaisi tautitilan hitaaseen kehittymiseen. Polydipsian mahdollisuus katsottiin poissuljetuksi anamneesin perusteella, vaikka potilas oli todennut aina pyrkineensä nauttimaan riittävästi nesteitä. Nestelistaa osastojakson ajalta ei ollut käytettävissä. Seerumin natriumpitoisuus saatiin vaivoin arvoon 117 mmol/l fysiologisella suolaliuoksella nopeudella 40 ml/h, mikä puhuu suolanpuuteta vastaan. Seerumin kreatiniiniarvo (57 µmol/l) oli normaali. Viikko tulopäivän jälkeen seerumin natriumpitoisuus oli jälleen pienentynyt arvoon 105 mmol/l ja korjaantui vain osittain (ad 115 mmol/l), kun keittosuolaliuoksen tiputusnopeutta suurennettiin (ad 150 ml/h). Päivää myöhemmin sairauskertomusmerkinnässä todettiin:»illalla jälleen sekavaksi (psykoosi)». Psykiatrin ohjeen mukaan lääkitykseksi annettiin neurolepteja lihakseen. Epikriisissä ajalta todettiin verenpaineen olleen osastolla /70 mmhg; kuumetta ei esiintynyt. Keskeiset tutkimustulokset ovat taulukossa 1. Seerumin natriumpitoisuus oli koko ajan pieni ja eritys virtsaan suhteettoman runsasta. Seerumin osmolaalisuus oli pieni ja virtsan osmolaalisuus siihen nähden oli suhteettoman suuri, mosm/kg H 2 O, T a u l u k k o 1. Tutkimustuloksia osastojakson aikana. Seerumin osmolaalisuus 245 mosm/kg H 2 O (viitealue ) Virtsan osmolaalisuus mosm/kg H 2 O (viitealue ) Vuorokausivirtsan natriumeritys 255 mmol (seerumin Na silloin 119 mmol/l) kaliumeritys 60 mmol/l (seerumin K silloin 4.7 mmol/l) kortisoli (vapaa) 650 nmol/l (viitealue <340) Seerumin kortisolipitoisuus 326 ja 382 nmol/l Seerumin ACTH-pitoisuus 5.8 pmol/l (viitealue ) Lyhyt ACTH-testi (0, 30, 60 min) seerumin kortisoli nmol/l (viitealue >500) Plasman ADH-pitoisuus 5.6 ng/l (viitealue /Medix) Plasman reniiniaktiivisuus makuulla <0.2 µg/l/h (viitealue ) pystyssä 0.4 µg/l/h (viitealue ) Plasman aldosteronipitoisuus makuulla 190 pmol/l (viitealue ) pystyssä 170 pmol/l (viitealue ) Normaalit seerumin hormonipitoisuudet: TSH 1.40 mu/l, vapaa tyroksiini 14 pmol/l, prolaktiini 277 mu/l, kasvuhormoni 180 pmol/l Muut normaalit tulokset: maksaentsyymit, seerumin kalsium, fosfaatti, kolesteroli, triglyseridit, ulosteviljelyt kun sen olisi pitänyt olla alle 100 mosm/kg H 2 O. Seerumin kortisolipitoisuus oli viitealueella, joskin tilanteeseen nähden pienehkö (326 ja 382 nmol/l, viitealue nmol/l). Toisaalta vuorokausivirtsan vapaan kortisolin pitoisuus oli 650 nmol/l eli selkeästi yli viitealueen (<340). Seerumin ACTH-pitoisuus oli 5.8 pmol/l (viitealue pmol/l), mikä puhuu primaaria hypokortisolismia vastaan mutta ei sulje pois sekundaarisen hypokortisolismin mahdollisuutta. Hypokortisolismin pois sulkemiseksi tehtiin vielä lyhyt ACTH-testi (0, 30 ja 60 minuutin näytteet), jossa seerumin kortisolivaste oli nmol/l oli erinomainen (viitealue >500 nmol/l). Seerumin antidiureettisen hormonin (ADH) pitoisuus oli tilanteeseen nähden suuri 5.6 ng/l Medixissä määritettynä ja 3.2 ng/l toisessa mittauksessa Yhtyneissä Laboratorioissa, viitealue ). Plasman reniini ja aldosteroni mitattiin maaten ja pystyssä, ja pitoisuudet olivat pienet. Seerumin TSH-pitoisuus oli 1.40 mu/l (viitealue mu/l). Lisäksi seerumin vapaan tyroksiinin pitoisuus oli 14 pmol/l, prolaktiiniarvo 796 H. Vanhanen ja R. Kauppinen-Mäkelin

3 T a u l u k k o 2. Hoitokokeilut. Nesterajoitus ( ml) seerumin natriumpitoisuus parhaimmillaan 122 mmol/l Kortisonikokeilu ( mg) seerumin Na ad mmol/l, sitten 118 mmol/l seerumin K normaali vuorokausivirtsan Na 119 mmol/l (nesterajoituksella ml/vrk) 277mU/l ja kasvuhormonipitoisuus 180 pmol/l; nämä kaikki arvot olivat normaalit, mikä puhuu hypofyysiperäistä (esimerkiksi tyhjä sella) etiologiaa vastaan. Kuvantamistutkimuksina tehtiin lisämunuaisten kaikukuvaus ja tietokonekerroskuvaus. Niissä ei ilmennyt mitään poikkeavaa: ei atrofiaa, kalkkiutumia eikä tuumoreita. Myöskään vatsaontelon parenkyymielimissä ei todettu mainittavaa. Pään tietokonekerroskuvauksessa ei todettu syöpään eikä tyhjään sellaan viittaavaa ja hypofyysin ja hypotalamuksen alueet olivat symmetriset. Kuvaus oli tehty varjoainetehosteisesti, ja siten tarkkuus vastaa lähes magneettitutkimusta. Kotiutusvaiheessa lääkityksenä oli hydrokortisoni mg, aloitettiin 29.8., sekä fludrokortisoni (mineralokortikoidi) 0.1 mg x alkaen), ja potilaalle asetettiin ml:n nesterajoitus. Antidiureettisen hormonin epäasianmukaista eritystä (SIADH) ajatellen osastojakson aikana määrättiin nesterajoitus ml, mutta hyponatremia ei sen aikana oleellisesti korjaantunut (parhaimmilaan 122 mmol/l). Osastojaksolla tehtiin myös tulokseltaan negatiiviseksi jäänyt hoitokokeilu hydrokortisonilla (taulukko 2.) Sovitun seurantakäynnin yhteydessä seerumin natriumpitoisuus oli 111 mmol/l, kaliumpitoisuus 4.1 mmol/l ja seerumin kloridipitoisuus 86 mmol/l (viitealue mmol/l). Perusverenkuva, CRP-arvo ja seerumin kreatiniinipitoisuus olivat viitealueella ja veren glukoosipitoisuus lievästi suurentunut (6.8 mmol/l). Edeltäneiden kahden päivän aikana potilas oli ollut huonovointinen ja kärsinyt pääkivusta ja hänen kuntonsa oli jatkuvasti heikentynyt, vaikka hän oli noudattanut ml:n nesterajoitusta. Ainoana lääkkeenä hän oli käyttänyt tematsepaamia tarvittaessa unettomuuteen. Kliinisessä tutkimuksessa hän oli asiallinen, yleistila oli hyvä, vatsa pehmeä, aristamaton ja suoliäänet olivat vilkkaat eikä turvotuksia ollut todettavissa. Potilas otettiin jälleen osastolle hyponatremian hoitoon (fysiologista keittosuolaliuosta kaksi litraa vuorokaudessa), hydrokortisonilääkitys jatkui, ja mineralokortikoidin anto lopetettiin. Endokrinologin konsultaatiossa todettiin hyponatremiaan suhteutettuna liian suuri ADH-pitoisuus ja vuorokausivirtsan natriumeritys sekä normokalemia ja toistetusti pienet reniini- ja aldosteronipitoisuudet. Todettiin, että erinomainen ACTH-vaste ja hoitokokeilu hydrokortisonilla puhuivat hypokortisolismia vastaan. Pieni reniinipitoisuus ei sopinut diureetin käyttöön, eikä potilas kertomansa mukaan ollut käyttänyt muitakaan lääkkeitä paitsi kahden viikon ajan Molkosan-heravalmistetta ja ubikinonia heinäkuussa turvonneeseen (ylävatsaoire vai nesteretentio?) oloon. Porfyria katsottiin pois suljetuksi virtsan normaalin porfobilinogeenierityksen perusteella. Koska hyponatremia ei korjaantunut nesterajoituksella, heräsi epäily mineralokortikoidien puutteesta. Siksi aiempi fludrokortisoniannos kaksinkertaistettiin (ad 0.2 mg/vrk). Lisäksi ruokaan lisättiin 3 g suolaa. Nesterajoitus ja hydrokortisonisubstituutio päätettiin lopettaa. Ajateltiin, että mikäli tämän hoitokokeilun tulos olisi negatiivinen, kysymyksessä olisi sittenkin SIADH. Tässä tapauksessa aiottiin aloittaa litiumlääkitys ja nesterajoitus. Kiistatonta syytä mahdolliselle SIADH:lle ei ollut löydetty, joskin huomioitiin, että mediastinumin alueen tulkinta thoraxkuvan avulla on epävarmaa. Tämän osastojakson epikriisissä (ajalta ) oli todettu seerumin proteiinien elektroforeesi normaaliksi ja seerumin ADH epäadekvaatin suureksi (3.2 ng/l, viitealue / Yhtyneet Laboratoriot). Mineralokortikoidiannosta suurennettiin edelleen (0.2 mg x 2), ja tämän jälkeen seerumin natriumpitoisuus suureni arvoon 137 mmol/l ja vastaavasti kaliumpitoisuus pieneni hieman arvoon 3.6 mmol/l. Verenpaine oli /80 ja paino kg, mikä puhuu hypovolemiaa vastaan (pituutta ei ollut mainittu sairauskertomustekstissä). Tästä eteenpäin tapahtuneet muutokset seerumin nat- Hyponatremian arvoitus 797

4 T a u l u k k o 3. Tiivistelmä seerumin elektolyyttien käyttäytymisestä eri hoitotoimenpiteiden aikana. Päiväys Natrium Kalium Veren- Paino Fludro- Muu hoito (mmol/l) (mmol/l) paine (kg) kortisoni- (mmhg) annos mg x 2 Nesterajoitus ja suolalisä kaliumkloridi mg x 1 Kaliumkloridin anto lopetetaan mg x / mg x 1 2 (aloittanut työn) mg x 2 (pahoinvointia) / mg x 2 (olo parempi) mg x / mg x 2 Kaliumkloridi 1 g x mg x 2 1 Kaliumkloridi 1 g x 1 rium- ja kaliumpitoisuudessa eri hoitotoimenpiteiden aikana on esitetty taulukossa 3. Seuraava seurantakäynti oli 8.10., ja silloin seerumin elektrolyyttiarvot olivat viitealueella (natriumpitoisuus 138, kaliumpitoisuus 4.3 ja kloridiarvo 106 mmol/l). Hoitona oli ollut mineralokortikoidilääkitys sopimuksen mukaan yhdessä ml:n nesterajoituksen ja suolalisäyksen (teelusikallinen päivässä) kanssa. Nyt ongelmana oli, mikä edellä mainituista kolmesta hoitokomponentista antoi vasteen. Siksi mineralokortikoidilääkitys oli tarkoitus lopettaa asteittain. Potilaan verenpaine oli 140/80 mmhg ja paino 53.6 kg eli oleellisesti ennallaan. Vointi oli kuitenkin selvästi aiempaa parempi. Ilmeni myös, että potilaan mummo, äiti ja veljet lisäävät runsaasti suolaa ruokaan. Siksi lähisukulaisia pyydettiin käymään terveyskeskuksessa elektrolyyttimäärityksissä. Niissä ei kuitenkaan todettu erityistä poikkeavaa (natrium- ja kaliumpitoisuudet viitealueella, verenpaine normaali). Pohdinta Hyponatremia on tavallinen löydös akuutisti sairaalaan otetuilla potilailla, ja se voi ilmaantua myös sairaalahoidon aikana mutta on usein lievä tai ohimenevä ja syykin helposti selvitettävissä (Verbalis 1989). Hyponatremia on tavallinen löydös psykiatrisilla potilailla veden ylenmääräisen nauttimisen takia (Siegler ym. 1995). Vanhuksilla SIADH on tavallisesti idiopaattinen, ja sen syy on selvitettävissä ilman laajoja tutkimuksia (Hirshberg ja Ben-Yehuda 1997). Vaikea hyponatremia (seerumin natriumpitoisuus <120 mmol/l) on yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen, ja sen syy tulisi aina selvittää (Thomas ym. 1978, Anderson ym. 1985, Sterns 1987). Hyponatremiaan liittyy keskushermostoperäisiä oireita, kun natriumpitoisuus on alle 125 mmol/l. Ongelmapotilaalla todettiin kiistattomat klassiset SIADH-löydökset (Schwarts ym. 1957) (taulukko 4). Samanlaiset löydökset voidaan todeta myös hypokortisolismin tai mineralokortikoidien puutteen aiheuttamina (Verbalis 1989, Kamoi ym. 1993, Kong ja Jeffcoate 1994), ja sellaiset tulisikin ensin sulkea luotettavasti pois. Happo-emästasapaino liittyy veden ja elektrolyyttien aineenvaihduntaan. Tämän potilaan tapauksesta ei ollut käytettävissä tietoja virtsan tai seerumin happo-emäs-tasapainosta. Myös nestelistan sisältämiä tietoja ei ollut käytössäni, ja näin osmolaalisuusarvojen tulkinnoissa pitää olla varauksellinen etenkin mahdollisen polydipsian suuntaan. Lisäksi herää kysymys, toteutuiko nes- 798 H. Vanhanen ja R. Kauppinen-Mäkelin

5 T a u l u k k o 4. Antidiureettisen hormonin epätarkoituksenmukaisen erityksen (SIADH) kriteerit ja syyt. Kriteerit Seerumin osmolaalisuus <275 mosm/kg H 2 O ja virtsan osmolaalisuus >100 mosm/kg H 2 O Normovolemia Vuorokausivirtsan natriumeritys >30 40 mmol/l natriumin saannin ollessa normaali Natriumin anto ei korjaa hyponatremiaa, vaan natrium erittyy virtsaan. Hyponatremia korjaantuu vesirajoituksella. Syyt Ektooppinen lähde Epätarkoituksenmukainen signaali: pituitaarinen ADH Munuaisten herkistyminen ADH:lle terajoitus luotettavasti ja oliko se asteeltaan riittävä. Munuaisten toiminta oli seerumin kreatiniinipitoisuuden perusteella arvioituna normaali, mutta silti tubuluksen toimintahäiriö happoemäs-tasapainon säätelyssä voisi heijastua elektrolyytteihin. Siten esimerkiksi nefriittiä ja renaalista tubulaarista asidoosia (etenkin tyyppi lv, johon bikarbonaatin ja kaliumin anto vaikuttaa) ei ole varmasti suljettu pois. Hyponatremian syyt pohjautuvat suolan menetykseen, veden kertymiseen ja proksimaalisen ja distaalisen tubuluksen häiriöön ja veden liialliseen nauttimiseen (primaarinen polydipsia). Näistä mineralokortikoidien puutteeseen liittyy lisääntynyt renaalinen suolan menetys. Glukokortikoidien puute ja SIADH liittyvät distaalisen tubuluksen toimintahäiriöön. Hyponatremian selvittelyssä avainasemassa on se seikka, onko potilas normo-, hyper- vai hypovoleeminen, kuten algoritmi hyponatremian diagnostiikasta osoittaa (kuva 1). Potilaalta puuttuivat hypovolemian tunnusmerkit jano, takykardia, hypotensio ja ortostaattinen hypotensio. Tämä ei sulje pois suolan menetyksen mahdollisuutta. Kuitenkin natriumin eritys tällöin on yleensä alle 20 mmol/l ja seerumin reniinipitoisuus on suurentunut. 1 2 litraa fysiologista keittosuolaa yleensä korjaa hypovolemiasta johtuvan hyponatremian, jolloin virtsan osmolaalisuus pienenee ja seerumin natriumpitoisuus suurenee. Hypervolemian tunnusmerkit ovat turvotukset (silloin elimistön kokonaisnatriumpitoisuus on suurentunut), pienentynyt efektiivinen veritilavuus sekä reniini-angiotensiini-aldosteroni-järjestelmän ja ADH-erityksen aktivaatio, josta seuraa sekundaarinen hyperaldosteronismi ja natriumerityksen väheneminen. Tällöin virtsamäärät ovat pienet ja hoitona ovat diureetit. Ongelmapotilaan paino ei suuremmin vaihdellut eri ajankohtina, ja siten hänellä on mitä ilmeisimmin ollut normovoleeminen hyponatremia, jossa vesidiureesi on estynyt antidiureettisen hormonin lisääntyneen erityksen vuoksi. Tämä alaluokka tuottaa eniten erotusdiagnostisia ongelmia. Jos myös potilaan natriureesi on lisääntynyt, on kysymyksessä SIADH, kunhan diureettien aiheuttama ja renaalinen suolanmenetys on suljettu pois. Glukokortikoidien puute on aina otettava erotusdiagnostiikassa huomioon; puute liittyy yleensä aivolisäkkeen sairauteen (Oelkers ym. 1992). Epäselvissä tilanteissa auttaa hoitokokeilu. Pieni reniini- ja aldosteronipitoisuus Hypoaldosteronismin taustalla voi olla primaarinen lisämunuaisvaurio, reniinin erityshäiriö tai selektiivinen primaarinen aldosteronin puute. Hypoaldosteronismin selvittelyssä tutkitaan, onko seerumin kaliumpitoisuus suurentunut ja verenpaine noussut. Aldosteronin ja reniinin välillä on negatiivinen takaisinkytkentä. Hyperkalemia viittaa aldosteronin primaariseen puutteeseen (lisämunuaisen verenvuoto, etäpesäke tai synteesihäiriö). Hyporenineeminen hypoaldosteronismi liittyy tyypillisimmillään krooniseen munuaissairauteen (esim. interstitiaalinen nefriitti), diabetekseen, prostaglandiinisynteesin estäjien käyttöön tai kihtiin. Tilaan liittyy usein hyperkloreeminen metabolinen asidoosi. Ainakaan hyperkloremiaa potilaalla ei ollut, vaikka plasman aldosteronin ja seerumin kaliumin suhde oli pieni (<60), mikä sopisi tähän diagnoosiin. Toisaalta tiedetään, että SIAD:n yhteydessä reniini- ja aldosteronipitoisuudet voivat olla pienet. Diagnostiset vaihtoehdot Hypokortisolismi. Potilaan tapauksessa hypokortisolismi on luotettavasti suljettu pois nor- Hyponatremian arvoitus 799

6 Onko plasman osmolaalisuus pieni? Kyllä Todellinen hyponatremia Arvioi kliinisesti ekstrasellulaarinesteen tilavuus Kyllä Ei Onko veren glukoosipitoisuus suurentunut? Ei Hyperglykemia Normaali Volyymikuormitus Nestevajaus Mittaa virtsan natriumeritys Pseudohyponatremia Onko seerumi lipeeminen? Lääkkeet SIADH (1 Glukokortikoidien puute Hypotyroosi Osmolaalisuuden säätelyn häiriö Suurentunut Menetys munuaisten kautta - mineralokortikoidien puute - diureetit - nefropatia (suolojen menetys) - renaalinen tuburaarinen asidoosi - metabolinen asidoosi ja bikarbonaattieritys Pienentynyt Ekstrarenaalinen menetys (oksentelu, ripuli, palovammat, pankreatiitti) Kyllä Hyperlipidemia Ei Onko seerumin proteiinipitoisuus > 100 g/l Mittaa natriumeritys virtsaan Kyllä Ei Suurentunut (> 20 mmol/l) Munuaisvaurio Pienentynyt (< 20 mmol/l) Maksakirroosi Sydämen vajaatoiminta Nefroottinen syndrooma Hyperproteinemia Epäile myrkytystä (etanoli, metyylialkoholi) 1 Antidiureettisen hormonin epätarkoituksenmukainen eritys K u v a 1. Kaavio hyponatremian selvittelystä. maalin ACTH-rasitusvasteen, tulokseltaan negatiiviseksi jääneen hoitokokeilun sekä negatiivisen kuvantamislöydöksen perusteella. Viitealueella oleva ACTH-arvo sopisi paremmin sekundaarinen hypokortisolismiin, mutta sitä ei tue täysin normaali sella pään varjoainetehosteisessa TT-tutkimuksessa. Pään TT:ssä ei tullut esille muutakaan poikkeavaa, eivätkä hormonimääritykset antaneet viitettä tyhjän sellan suuntaan. Mineralokortikoidien puute vaikuttaa jälkikäteen arvioituna hieman teoreettiselta, koska hoitovaste ei tullut esille kovin nopeasti ja vaati lisäksi suolalisän ja nesterajoituksen. Mikäli aldosteronin synteesissä on entsyymidefektejä, siirtyy metabolia dehydroepiandrosteronin (DHEA, sulfaattimuoto DHEAS) ja androsteenidionin suuntaan, jolloin seurauksena voi olla virilisaatio (Baskins 1987, Zerah ym. 1987). DHEA ja DHEAS voidaan määrittää seerumista samoin kuin aldosteronin vuorokausieritys virtsasta. Potilaan tapauksessa virilisaatiosta ei ollut mainintoja, ei myöskään synnytyksistä. SIADH. Koska edellä kuvatut vaihtoehdot tuntuvat sopivan huonosti ja hypotyreoosikin on suljettu pois, jää jäljelle SIADH. Laboratoriolöydökset ovat klassiset, ja plasman pienet reniini- ja aldosteronipitoisuudet kuuluvat myös taudinkuvaan seerumin pienestä natriumarvosta huolimat- 800 H. Vanhanen ja R. Kauppinen-Mäkelin

7 ta. Myös seerumin kloridipitoisuus pienenee, kuten tässäkin tapauksessa, ja suolarajoituksen aikana natriureesi vähenee. Tila muistuttaa vesiintoksikaatiota. Syömishäiriöön liittyvä polydipsia-polyuria-oksentelu saattaisi teoreettisesti tulla kysymykseen. Potilaan psykoosiepisodit liittyivät selkeästi hyponatremiaan. Mainintaa poikkeavasta käyttäytymisestä ei ollut dekursussivuilla. Huolellisesti toteutettu nestepaasto asianmukaisine näytteineen ratkaisisi ongelman. Päätelmät Mielestäni potilaalla on kiistaton SIADH. Tämä tila voi olla lääkehoidon seuraus (potilaalla ei ollut epäilyttävää lääkitystä) tai paraneoplastinen ja ilmaantua jo ennen karsinooman kliinistä ilmaantumista (taulukko 5). Vatsan alueen elimet ja kallo oli huolellisesti tutkittu tietokonekerroskuvauksella, mutta rintaontelo oli jäänyt pelkän röntgenkuvan varaan. Thoraxkuvassa voi jäädä monta rintaontelon alueen patologista prosessia havaitsematta. Kun otetaan huomioon SIADH:n paraneoplastinen luonne, pidän välttämättömänä, että thoraxin alue kuvataan TT:n avulla. Rintaontelon alueen syövällä on todettu voimakkain yhteys SIADH:hon (pienisoluinen keuhkokarsinooma 5 36 %), ja lisäksi on suuri joukko muita syitä (Sorensen ym. 1995). Mikäli näissä tutkimuksissa saataisiin negatiivinen tulos, tarkistaisin happo-emästasapainon virtsasta ja seerumista sekä virtsan sedimentin ajatellen natriureesin suurentumisen munuaisperäistä syytä. Dehydraatiotesti valvotuissa oloissa tarkentaisi häiriön reagointia pelkkään nestepaastoon. Jos nämä selvitykset tuottaisivat vesiperän, määrittäisin vielä seerumin 17-hydroksiprogesteronija dehydroepiandrosteronipitoisuudet aldosteronin synteesihäiriön paikantamiseksi. Oletan kuitenkin, että rintaontelon alueelta löytyy jotakin, joka selittää SIADH:n, esimerkiksi keuhkojen pienisolukarsinooma tai tymooma. Keskustelu Kimmo Kontula: Kiitos erinomaisesta esittelystä. Mutta menikö diagnoosi oikein, siitä voimme nyt keskustella. T a u l u k k o 5. Antidiureettisen hormonin epätarkoituksenmukaisen erityksen (SIADH) syitä ja tilan lääkehoidot. Syitä Kasvaimet keuhkojen pienisolukarsinooma mesoteliooma tymooma haimakarsinooma leukemia lymfooma Hermoston sairaudet kasvaimet infektiot kallovammat porfyria polyradikuliitti, neuropatia, multippeliskleroosi Psyykkiset sairaudet akuutti psykoosi, delirium Rintakehän ja keuhkojen sairaudet keuhkokuume, tuberkuloosi, absessi, empyeema hengityksen akuutti vajaatoiminta pitkäaikainen ahtauttava keuhkosairaus, jatkuva positiivinen hengitystiepaine spontaanihengityksen aikana, (CPAP) Lääkkeet ADH:n eritystä stimuloivat nikotiini, fentiatsiini, morfiini, vinkristiini Suora munuaisvaikutus desmopressiini, oksitosiini, indometasiini, klooripropamidi Yhdistelmävaikutus klooripropamidi, klofibraatti, syklofosfamidi, karbamatsepiini, kolkisiini Matti Välimäki: Ohitit lyhyesti pienen reniini- ja aldosteronipitoisuuden. Volyymikadon osuus ADH:n erityksen suurentajana jäi myös vähälle. Hannu Vanhanen: Koska tiedot nestelistasta ja painon päivittäisestä kehityksestä puuttuvat, päädyin pelkkien dekursusmerkintöjen perusteella normovoleemiseen hypoaldosteronismiin. Tätä tuki aldosteronin ja kaliumin suhde (<60). Tällaiset potilaat ovat kuitenkin hyvin sairaita. Heillä on taustalla esimerkiksi diabeettinen munuaissairaus tai runsas särkylääkkeiden käyttö. Matti Välimäki: Onko sinulla selitystä pienille aldosteroni- ja reniiniarvoille? Hannu Vanhanen: Joskus kyseessä voi olla entsyymidefekti. Pieni reniini- ja aldosteronipitoisuus voivat liittyä sinänsä SIAD:hen. Hyponatremian arvoitus 801

8 A K u v a 2. Etuylämediastinumin kasvain keuhkojen etu- (A) ja sivukuvassa (B). B K u v a 3. Tietokonetomografiakuva osoittaa, että kasvain sijaitsee nousevan aortan ja keuhkovaltimon päärungon edessä. Karin Mattson: Mikä oli potilaan tupakkaanamneesi, ja oliko kaulan imusolmuke tutkittu? Hannu Vanhanen: Tupakoinnista ei ollut mainintaa. Kaulan imusolmuke mainittiin kerran, ilmeisesti sitä pidettiin kliinisesti merkityksettömänä. Kimmo Kontula: Potilasta hoitanut ja hänet oikeaan tutkimukseen ohjannut kliinikko ansaitsee nyt puheenvuoron. Ritva Kauppinen-Mäkelin: Potilaan laboratoriolöydökset sopivat erittäin hyvin ADH:n epätarkoituksenmukaiseen eritykseen. Siihen sopivat myös plasman pienet reniini- ja aldosteronipitoisuudet. Vaikka SIADH:iin ei liity turvotuksia, siinä vallitsee kuitenkin hypervolemia, niin että reniini-aldosteroniakseli jarruuntuu. Osastolla potilaalta oli suljettu pois»fysiologisen SIADH:n» syyt diureettien käyttö, hypovolemia ja hypokortisolismi. Osastolla oli etsitty varsinaisen SIADH:n syytä sitä löytämättä. Kuitenkin otettiin huomioon, ettei tymooma ollut kokonaan suljettu pois, koska rintakehän alue oli tutkittu vain natiiviröntgenkuvalla eikä tietokonetomografiaa ollut tehty tältä alueelta. Kun SIADH-diagnoosia vielä jouduttiin pohtimaan nesterajoituksen puuttuvan vasteen vuoksi ja kun tymoomat ovat yleensä hyvänlaatuisia ja pieniä, katsottiin että thoraxin tietokonetomografia ehditään tehdä, jos diagnoosi lopulta varmistuu SIADH:ksi. Pienisoluisen keuhkokarsinooman todennäköisyyttä pidettiin pienenä, koska potilas oli 35-vuotias tupakoimaton nainen. SIADH-diagnoosin kompastuskiveksi muodostui puuttuva vaste nesterajoitukseen. Nesterajoituksen pitäisi korjata SIADH:iin liittyvä hyponatremia. Potilaan seerumin natriumpitoisuus pysyi välillä mmol/l 1 litran nesterajoituksesta huolimatta, ja potilas voi huonosti. Tässä tilanteessa plasman pienet reniini- ja aldosteronipitoisuudet käännettiin toisin päin palvelemaan ajatusta, että potilaalla olisikin hyporenineeminen hypoaldosteronismi. Hänelle aloitettiin fludrokortisoniasetaattilääkitys. Pieni annos fludrokortisoniasetaattia ei vaikuttanut natriumpitoisuuteen, mutta annoksella 0.2 mg x 2 hyponatremia korjaantui nopeasti. Ongelma ei ollut vieläkään ratkaistu, sillä mineralokortikoidin puutteen tyypillinen laboratoriolöydös on hyperkalemia. Vaikka mineralokortikoidin puutteessa natriumin pitoisuus on viitealueen alarajalla ja usein pienentynytkin, kirjallisuudesta ei löytynyt tukea sille, että mineralokortikoidin puute voisi selittää näin vaikean hyponatremian, vallankin ilman hyperkalemiaa. Tällöin American Endocrine Societyn vuosittain järjestämän endokrinologian»postgraduate»-kurssin Syllabus-julkaisusarjasta löytyi tieto, että fludrokortisoniasetaatti korjaa kroonisen SIADH:n. Tämän tiedon myötä varmistuttiin SIADH-diagnoosista, ja potilaalle tehtiin vielä puuttuva thoraxin alueen tietokonetomografiatutkimus. Hannu Suoranta: Vajaa puoli vuotta edellisen (jälkikäteenkin normaaliksi tulkitun) keuhkokuvan jälkeen otettiin uusi kuva, josta kävi ilmi, että etumediastinumiin oli ilmaantunut tuumori (kuva 2). TT:ssä se sijaitsi kateenkorvan paikalla (kuva 3) ja lisäksi välikarsinassa nähtiin suurentuneita imusolmukkeita. 802 H. Vanhanen ja R. Kauppinen-Mäkelin

9 A B C D K u v a 4. Histologiset leikkeet kateenkorvaan liittyvästä välikarsinan kasvaimesta. A) Pienisolukarsinooman tapaan kasvavaa hypekromaattista, osaksi sukkulamaista niukkaplasmaista solukkoa (hematoksyliini-eosiinivärjäys, x400). B) PKK-1-vastaaineella peroksidaasitekniikkaa käyttäen värjätty leike, jossa näkyy keratiinin kertyminen sytoplasmaan lähinnä Golgin alueen pisaroiksi. C) Immunoperoksidaasivärjäys synaptofysiinivasta-aineella, joka värjää neurosekretorisia granuloita. D) KI-67- immunoperoksidaasivärjäys, jossa solusyklissä olevat proliferoivat solut värjäytyvät (taustaväri hematoksyliini-eosiini, x400). Kuvista kiitokset dosentti Päivi Kärkkäiselle. Eero Saksela: Jääleiketutkimukseen saatiin 12 x 17 x 25 mm:n kokoinen pala etuylämediastinumin tuumoria. Siinä todettiin solukuvaltaan varsin monotonista solukkoa, joka ei muodostanut mitään havaittavia rakenteita (kuva 4A). Tumat olivat keskikokoiset, nukleolit pienet ja kromatiinirakenne vaihteleva. Mitooseja oli kohtalaisen runsaasti ja kasvutapa infiltratiivinen. Diagnoosiksi tuli neoplasma malignum, ja sitä pidettiin ensisijaisesti pahanlaatuisena tymoomana. Erotusdiagnostisissa jatkoselvityksissä normaaleista parafiinileikkeistä tehtiin immunohistokemiallisia tutkimuksia, joissa keratiinivasta-aineet CAM 5.2 ja PKK1 (kuva 4B) antoivat positiiviset löydökset värjäten sytoplasman»pistemäisesti» paranukleaarialueelta. Samoin positiivisen värjäystuloksen antoivat neurosekretoriset granulat värjäävät kromograniini- ja synaptofysiinivasta-aineet (kuva 4C) sekä neuronispesifinen enolaasi (NSE). Selvästi positiivinen tulos saatiin myös ACTHvasta-ainevärjäyksessä, ja löydös tuki siten kaikin puolin myös parafiinileikkeen mikroskopian perusteella tehtyä endokriinisesti aktiivisen pienisolukarsinooman diagnoosia, ja kyseessä oli KI-67- värjäyksen perusteella varsin vahvasti proliferatiivinen kasvain (kuva 4D). Negatiiviset värjäystulokset saatiin lymfoomien pois sulkemiseksi käytetyillä LCA-, CD 3-, CD 5- ja L26-vasta-aineilla sekä mm. melanooman pois sulkemiseksi tehdyllä S-100-värjäyksellä. Karsinoembryonealinen antigeeni oli myös negatiivinen. Kasvaimen vieressä näkyi joissakin leikkeissä normaalia kateenkorvakudosta mutta kapselin erottamana itse kasvaimesta. Yhteensä 15:stä mu- Hyponatremian arvoitus 803

10 kana olevasta imusolmukkeesta neljässä todettiin metastaattista kasvua, ja sitä nähtiin myös suonensisäisenä sekä diffuusisti ympäröivään rasvakudokseen leviävänä. Näytteiden perusteella ei voitu ottaa kantaa siihen, onko pienisolukarsinooma levinnyt keuhkoista välikarsinaan metastaattisena vai onko kyseessä kateenkorvan alueen primaarikarsinooma. Koska myöhemmissä kuvantamistutkimuksissa ei ole löytynyt keuhkokasvaimia ja potilas oli suhteellisen nuori tupakoimaton nainen, lienee jälkimmäinen vaihtoehto todennäköisempi. Kimmo Kontula: Kasvain ja sitä ympäröivät imusolmukkeet poistettiin sternotomiateitse. Eero Saksela: Jääleikkeen perusteella ei voitu sulkea pois tymoomaa. Parafiinileikkeessä oli klassinen pienisoluinen keuhkokarsinooma. Siinä todettiin immunohistokemiallisessa tutkimuksessa neurosekretorisia granuloita. Kimmo Kontula: Leikkauksen jälkeen fludrokortisonihoito lopetettiin, minkä jälkeen seerumin natriumpitoisuus pieneni. Plasman ADH-pitoisuus oli pieni. Fludrokortisonihoito aloitettiin uudelleen. Potilas sai kuusi solunsalpaajakuuria ja mediastinumin sädehoidon. Seerumin natriumpitoisuus vakiintui oikealle tasolle pienellä fludrokortisoniannoksella, ja aiemmin suurentuneeksi todettu kasvainmerkkiaine CA12.5:n pitoisuus normaalistui. Nyt potilaan vointi on hyvä. Matti Välimäki: ADH:n arvoja ei voi vertailla keskenään, koska tutkimukset on tehty eri paikoissa. ADH:n epätarkoituksenmukaisen erityksen yhteydessä kiertävän nestevolyymin kasvu aiheuttaa hyponatreemisen hypoaldosteronismin. Fludrokortisonilääkitys on siksi oireenmukainen hoito ja katkaisee noidankehän. Ritva Kauppinen-Mäkelin: Potilaan nesterajoituksen olisi ehkä pitänyt olla 700 ml/ vrk. Potilas oli pienikokoinen, ja siksi yhden litran rajoitus oli todennäköisesti liian pieni. Tämän puolesta puhuu se, ettei potilaan paino muuttunut nesterajoituksen aikana. Kimmo Kontula: Lopuksi onnittelemme Hannu Vanhasta, jonka diagnoosi osui täsmälleen oikeaan. Kirjallisuutta Anderson R J, Chung H-M, Kluge R, Schrier R W. Hyponatremia: a prospective analysis of its epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin. Ann Intern Med 1985; 102: Baskins H J. Screening for late-onset congenital adrenal hyperplasia in hirsutism and amenorrhea. Arch Intern Med 1987; 147: Hirshberg B, Ben-Yehuda A. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in the elderly. Am J Med 1997; 103: Kamoi K, Tamura T, Tanaka K, Ishibashi M, Yamaji T. Hyponatremia and osmoregulation of thirst and vasopressin secretion in patients with adrenal insuffisiency. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: Kong M-F, Jeffcoate W. Eighty-six cases of Addison s disease. Clin Endocrinol 1994; 41: Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: Schwartz W B, Bennet W, Curelop S, Bartter F C. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957; 23: Siegler E L, Tamres D, Berlin J A, Allen-Taylor L, Strom B L. Risk factors for the development of hyponatremia in psychiatric inpatients. Arch Intern Med 1995; 155: Sorensen J B, Andersen M K, Hansen H N. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) in malignant disease. J Intern Med 1995; 238: Sterns R H. Severe symptomatic hyponatremia: treatment and outcome. A study of 64 cases. Ann Intern Med 1987; 107: Thomas T H, Morgan D B, Ball S G, Lee M R. Severe hyponatremia. A study of 17 patients. Lancet 1978; 1: Verbalis J G. Hyponatremia. Clin Endocrinol Metab 1989; 3: Zerah M, Pang S, New M. Morning salivary 17-hydroxyprogesterone as a useful screening test for nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: HANNU VANHANEN, dosentti, vs. apulaisprofessori HYKS:n sisätautien klinikka Haartmaninkatu Helsinki Jätetty toimitukselle RITVA KAUPPINEN-MÄKELIN, LKT, endokrinologian erikoislääkäri Peijas-Rekolan sairaala, sisätautien klinikka Sairaalakatu Vantaa 804