venytysanturi Suonen pala Verisuonen toiminnan säätely ja siihen vaikuttavat lääkeaineet Farmakologian kurssityö Sydän, verenkierto ja munuainen Syksy 2012
Valtimo- ja laskimosuonen rakenne
Verisuonen tonuksen fysiologinen säätely Relaksaatio Supistuminen Endoteeli ACh M 3 enos Verenvirtaus Mekanoreseptori COX2 L-arginiini NO PGI 2 AA BK BK 2 R EDHF AngI AngII AT 2 ACE ECE Iso-ET ET BK 1 R COX AA supistavat prostanoidit ET B Sileä lihassolu sgc PDE IP AC GTP cgmp ATP camp GMP [Ca 2+ ] AT 1 ET A PLC =fosfolipaasi PIP 2 IP 3 [Ca 2+ ] BK 1 R prostanoidireseptorit
Verisuonen tonuksen säätelyn patologisia muutoksia Terveellä yksilöllä tasapaino verisuonten supistumisen ja laajenemisen välillä Endoteliini, tromboksaani ym. supistavat tekijät Prostasykliini ja typpioksidi pääasialliset laajentavat tekijät Monissa kardiovaskulaarisairauksissa reniini-angiotensiinijärjestelmä tai sympaattinen tonus yliaktivoituneet à ACE-estäjät tai AT 1 -reseptorisalpaajat à α ja β -reseptorisalpaajat Esimerkiksi sydämen vajaatoiminnassa kudosten ja plasman endoteliinipitoisuudet nousevat sekä pienen että suuren verenkierron paineen noustessa Seurauksena saattaa olla pulmonaarihypertensio Endoteliinireseptorin salpaajat (esim. bosentaani) aiheuttavat verisuonen laajenemisen ja laskevat painetta
Kurssityön lääkeaineet SUPISTAJAT Angiotensiini I ja II (à AT 1 reseptorit) Noradrenaliini (à α 1 reseptorit) Kaliumkloridi (à lihassolun depolarisaatio à Ca 2+ sisäänvirtaus) LAAJENTAJAT Asetyylikoliini (M 3 reseptori à typpioksidisyntaasi) Natriumnitroprussidi (vapauttaa NO à aktivoi guanylaattisyklaasia) MUUT Kaptopriili (à ACE entsyymin esto) Nifedipiini (à L-tyypin kalsiumkanavan salpaus) Losartaani (à AT 1 reseptorisalpaus)
Angiotensiini I ja II Munuaisperäinen reniini pilkkoo maksan erittämää angiotensinogeeniä angiotensiini I:ksi (Ang I) Verisuonen endoteelin angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE) pilkkoo Ang I:stä Ang II:ta Ang II sitoutuu AT 1 - sekä AT 2 - reseptoriin. AT 1 -reseptorin antagonistit ovat verenpainelääkkeitä (= -sartaanit) ACE pilkkoo myös bradykiniiniä Vasokonstriktio Aldosteronin vapautuminen ADH:n vapautuminen Fibroosi Vasodilataatio Typpioksidin vapautuminen Antiproliferatiivisia vaikutuksia
Noradrenaliini Sympaattisesta hermopäättestä vapautuvan noradrenaliinin vaikutus kohde-elimeen riippuu kohdekudoksessa olevista reseptorialatyypeistä ja niiden keskinäisestä suhteesta Verisuonten sileälihaksessa pääosin α 1 - ja β 2 -reseptoreita Noradrenaliini ei juurikaan aktivoi β 2 -reseptoreja à Aiheuttaa verisuonen supistuksen α 1 -reseptoreiden kautta Käytetään verisuonitöissä esisupistajana Aiheuttaa toonisen vasteen
Verisuonen sileälihaksen supistuminen/relaksaatio: α 1 ja β 2 reseptorit Ca 2+ α 1 -reseptori α S β γ AC ATP camp Ca2+ ER PLC IP 3 hyperpolarisaatio, [Ca 2 +] i :n lasku [Ca 2+ ] i Ca 2+ -kalmoduliinikompleksi myosiinikinaasi myosiini + aktiini = supistus Relaksaatio supistuminen
Natriumnitroprussidi (SNP) Typpioksidi vapautuu suoraan yhdisteestä ilman solun aktivoivaa metaboliaa Voimakas verisuonia laajentava aine, laajentaa sekä laskimoita että valtimoita Vaikutus suora sileälihasvaikutus (sgc aktivaatio à cgmp pitoisuus ) Lisää sydämen iskutilavuutta Natriumnitroprussidia käytetään vain sairaalaolosuhteissa (i.v. infuusio) vasemman kammion vaikeassa vajaatoiminnassa ja hypertensiivisessä kriisissä
Nifedipiini Kalsiumkanavan salpaaja sileälihaksen solukalvolla Jännitteen säätelemiä Ca 2+ -kanavia tunnetaan 4 eri tyyppiä, L-, T-, N- ja P-tyypit. Hoitoannoksina kalsiumsalpaajat vaikuttavat lähinnä L- tyypin kalsiumkanaviin. Estää Ca 2+ -virran soluun depolarisaation aikana ja vähentää myös välillisesti Ca 2+ :n vapautumista solulimakalvostosta Verisuonet (lähinnä vastussuonet) laajenevat Nifedipiini vaikuttaa erityisen verisuoniselektiivisesti (ryhmä I: dihydropyridiinijohdokset) Verapamiililla ja diltiatseemilla (ryhmä II) enemmän sydänvaikutuksia
Asetyylikoliini Vaikuttaa endoteelisolujen muskariinireseptorien kautta (M 3 ) Ca 2+ -määrä kasvaa endoteelisolussa à Ca 2+ /kalmoduliinikompleksi aktivoituu à endoteliaalinen typpioksidisyntaasi (enos) aktivoituu enos muodostaa hapesta ja L-arginiinista typpioksidia (NO) NO diffundoituu sileään lihakseen, jossa se aktivoi guanylaattisyklaasin (GC) GC:n tuottama syklinen guanosiinimonofosfaatti (cgmp) aiheuttaa verisuonen relaksaation
Kaptopriili ACE-entsyymin estäjä (-priili pääte) Estää angiotensiini II:n muodostumisen AT-reseptoreiden välittämät vaikutukset estyvät ACE inaktivoi myös bradykiniiniä. ACE:n esto siis lisää bradykiniinin määrää. Bradykiniini toimii endoteelissa olevien B 2 -reseptorien agonistina à typpioksidin ja prostasykliinin tuotanto lisääntyy à ACE:n estäjän verisuonia laajentava vaikutus
Losartaani AT 1 -reseptoriantagonisti AT 1 -salpaajat laskevat verenpainetta salpaamalla pääosin kilpailevasti AT 1 - reseptoreita Angiotensiini II supistava vaikutus estyy à vastussuonet laajenevat Seerumin aldosteronipitoisuus pienenee AT 2 -reseptorivälitteiset vaikutukset eivät esty Saattaa osaltaan vaikuttaa verenpaineen alenemiseen, sillä AT 2 -aktivaatioon on yhdistetty useita positiivisia kardiovaskulaarisia vaikutuksia
Laajentavat lääkeaineet Orgaaniset nitraatit: Vastusarteriolit laajenevat à sydämen jälkikuorma (afterload) vähenee Laskimot laajenevat à sydämen laskimopaluu vähenee à sydämen esikuorma (preload) pienenee Nettovaikutus: sydämen kuormitus ja sitä kautta hapentarve vähenevät Käyttöaiheet: angina pectoris, vaikea sydämen vajaatoiminta (lisälääke), akuutti sydäninfarkti Muut: - ACE-estäjät - Kalsiumsalpaajat - AT 1 -salpaajat - Dipyridamoli - Fosfodiesteraasinestäjä, camp:n pitoisuus nousee - Levosimendaani Kalsiumherkistäjä, avaa ATP:sta riippuvaisia K + -kanavia (käytössä infuusiona) - Bosentaani - Alprostadiili (PGE 1 -analogi)
Verisuonia laajentavien lääkeaineiden haittavaikutuksia Päänsärky (aivokalvojen verisuonet laajenevat) Posturaalinen hypotensio Reflektorinen takykardia (sympaattinen aktiivisuus lisääntyy hypotoniasta johtuen) Punoitus ja kuumotus kasvoilla ja kaulalla (nitraatit, kalsiumsalpaajat) Toleranssi (nitraatit) Yskä (bradykiniinin kertyminen; ACE-estäjät) Angioneuroottinen ödeema (kasvot, raajat, huulet, kieli; ACE-estäjät ja AT 1 -salpaajat)
Supistavat aineet Sympatomimeettiset amiinit Tromboksaani (TXA 2 ) Verihiutaleiden tromboksaanisynteesin esto ASA:lla Peptidit (angiotensiini, ADH, endoteliini-1) Kliininen käyttö rajoittunut paikalliskäyttöön nuhalääkkeet (ksylometatsoliini, oksimetatsoliini, fenyylipropanoliamiini) puudutteet (lidokaiini+adrenaliini) Adrenaliini käytössä myös anafylaktisessa sokissa sydämen pysähdyksessä