ID: S M FI Version: 08 Effective Date: VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Caraprol 1,25 mg tabletti Caraprol 2,5 mg tabletti Caraprol 3,75 mg tabletti Caraprol 5 mg tabletti Caraprol 10 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Caraprol 1,25 mg: Yksi tabletti sisältää 1,25 mg bisoprololifumaraattia. Caraprol 2,5 mg: Yksi tabletti sisältää 2,5 mg bisoprololifumaraattia. Caraprol 3,75 mg: Yksi tabletti sisältää 3,75 mg bisoprololifumaraattia. Caraprol 5 mg: Yksi tabletti sisältää 5 mg bisoprololifumaraattia. Caraprol 10 mg: Yksi tabletti sisältää 10 mg bisoprololifumaraattia. Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. 1,25 mg: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti. 2,5 mg: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jossa yhdellä puolella jakoura. 3,75 mg: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti. 5 mg: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jossa yhdellä puolella jakoura. 10 mg: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jossa yhdellä puolella jakoura. Vain Caraprol 2,5 mg:n, 5 mg:n ja 10 mg:n tabletit: tabletin voi jakaa yhtä suuriksi annoksiksi. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Essentielli hypertensio Krooninen, stabiili angina pectoris Page 1 of 16

2 Stabiili, krooninen sydämen vajaatoiminta, johon liittyy alentunut vasemman kammion systolinen toiminta; yhdessä ACE:n estäjien, diureettien ja mahdollisesti digitalisglykosidien kanssa (lisätietoa kohdassa 5.1) 4.2 Annostus ja antotapa Annos sovitetaan yksilöllisesti. Aikuiset: Essentielli hypertensio Annos sovitetaan yksilöllisesti. Suositeltavaa on aloittaa mahdollisimman pienestä annoksesta. Joillekin potilaille saattaa 5 mg:n vuorokausiannos riittää. Riippuen kliinisestä vasteesta, voidaan annosta nostaa 10 mg:aan tai jopa enintään 20 mg:aan kerran vuorokaudessa. Jos tyydyttävää kliinistä hoitovastetta ei voida saavuttaa pelkästään tällä lääkkeellä, voidaan sen rinnalle yhdistää toinen verenpainetta alentava lääke, esimerkiksi diureetti. Krooninen, stabiili angina pectoris Suositeltava annos on 5 mg kerran vuorokaudessa. Annosta voidaan tarvittaessa nostaa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa. Poikkeuksellisissa tapauksissa voidaan antaa maksimiannos 20 mg kerran vuorokaudessa. Krooninen, stabiili sydämen vajaatoiminta Sydämen vajaatoiminnan hoitoon kuuluvat normaalisti ACE:n estäjät (tai muu reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttava aine), beetasalpaajat, diureetit ja tarvittaessa digitalisglykosidit. Potilaan tilan on oltava stabiili (ei akuuttia vajaatoimintaa) bisoprololilääkitystä aloitettaessa. On suositeltavaa, että hoitavalla lääkärillä on kokemusta kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoidosta. Ohimenevää sydämen vajaatoiminnan pahenemista, verenpaineen laskua tai sydämen harvalyöntisyyttä voi ilmetä ennen hoitotasapainon saavuttamista. Lääkityksen aloitus Kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoito bisoprololilla vaatii asteittaisen annostuksen noston. Hoito bisoprololilla aloitetaan pienestä annoksesta ja annosta nostetaan vähitellen seuraavanlaisesti: Page 2 of 16

3 - 1,25 mg kerran vuorokaudessa viikon ajan, jos lääke on hyvin siedetty, otetaan - 2,5 mg kerran vuorokaudessa viikon ajan, jos lääke on hyvin siedetty, otetaan - 3,75 mg kerran vuorokaudessa viikon ajan, jos lääke on hyvin siedetty, otetaan - 5 mg kerran vuorokaudessa 4 viikon ajan, jos lääke on hyvin siedetty, otetaan - 7,5 mg kerran vuorokaudessa 4 viikon ajan, jos lääke on hyvin siedetty, otetaan - 10 mg kerran vuorokaudessa ylläpitohoitona. Suositeltava maksimiannos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Potilasta on seurattava tarkoin (sydämen syketaso, verenpaine) asteittaisen annostuksen noston aikana. Oireita sydämen vajaatoiminnan pahenemisesta saattaa ilmetä jo ensimmäisenä päivänä lääkityksen aloittamisesta. Lääkeannoksen muutokset Jos suurin suositeltava annos on huonosti siedetty voidaan harkita asteittaista annoksen pienentämistä. Jos ilmenee ohimenevää oireiden pahenemista, liiallista verenpaineen laskua tai sydämen harvalyöntisyyttä, voidaan samanaikaisesti annettavien, muiden lääkkeiden annostusta muuttaa. Voi myös olla tarpeen väliaikaisesti pienentää bisoprololin annosta tai harkita sen käytön lopettamista. Potilaan tilan vakiinnuttua voidaan jälleen harkita bisoprololin käyttöönottoa uudelleen tai sen annoksen nostoa. Jos lääkkeen käyttö päätetään lopettaa, se on tehtävä asteittain, sillä äkillinen lopettaminen saattaa akuutisti huonontaa potilaan vointia. Stabiilin, kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoito bisoprololilla on yleensä pitkäaikaista. Lapset ja nuoret (alle 18-vuotiaat): Bisoprololin käytöstä lapsille ja nuorille ei ole riittävästi tietoa. Täten bisoprololin käyttöä alle 18-vuotiaille ei suositella. Iäkkäät potilaat: Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille ellei heillä ole munuaisten tai maksan vajaatoimintaa, ks. seuraava kappale. Page 3 of 16

4 Munuaisten tai maksan vajaatoiminta: Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ei annosta tavallisesti tarvitse pienentää. Vain hyvin vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiinipuhdistuma < 20 ml/min) tai vaikeassa maksan vajaatoiminnassa on suositeltavaa, että maksimiannos bisoprololifumaraattia on 10 mg vuorokaudessa. Bisoprololin käytöstä dialyysipotilaille on vain vähän tietoa, mutta ei ole viitteitä siitä, että annoksia olisi tarpeen muuttaa näille potilaille. Bisoprololifumaraatin farmakokinetiikasta potilailla, joilla on sydämen, maksan tai munuaisen vajaatoiminta ei ole tarkempaa tietoa, joten annoksen asteittainen nosto on tehtävä erityistä varovaisuutta noudattaen. Antotapa: Bisoprololifumaraatti-tabletti on mahdollisuuksien mukaan otettava aamuisin joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan. Tabletit nielaistaan kokonaisina nesteen kera eikä niitä pidä pureskella. Hoidon lopettaminen: Bisoprololilääkitystä ei saa lopettaa äkillisesti varsinkaan iskeemistä sydänsairautta sairastavilta potilailta, vaan annosta on pienennettävä asteittain 1-2 viikon kuluessa. Muutoin sydänsairauden oireet voivat pahentua. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys bisoprololille tai jollekin lääkevalmisteen apuaineelle, jotka on lueteltu kohdassa 6.1, - akuutti sydämen vajaatoiminta tai sydämen vajaatoiminnan dekompensaatio, joka vaatii inotrooppista hoitoa laskimoon. - kardiogeeninen shokki, - sairas sinus -oireyhtymä, - sinus-eteiskatkos, - toisen tai kolmannen asteen AV-katkos (jos ei ole sydämentahdistinta). - matala syketaso alle 60 lyöntiä/min ennen lääkityksen aloittamista - liian matala verenpaine (systolinen RR < 100 mmhg). - hoitamaton feokromosytooma, katso kohta 4.4, - vaikea astma tai muu krooninen ahtauttava keuhkosairaus, - vaikeaoireinen verisuonia ahtauttava raajojen verenkiertohäiriö, kuten katkokävely tai Raynaud n oireyhtymä, tai - metabolinen asidoosi. Page 4 of 16

5 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Stabiilin, kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoito bisoprololilla on aloitettava erityisellä lääkeannoksen titrausvaiheella (katso kohta 4.2). Erityistä varovaisuutta on noudatettava määrättäessä bisoprololia potilaille, joilla on korkea verenpaine tai angina pectoris yhdistettynä sydämen vajaatoimintaan. Ei ole kokemusta bisoprololifumaraatin käytöstä sydämen vajaatoiminnan hoitoon potilailla, joilla on lisäksi seuraavat tautitilat: - insuliinihoitoinen diabetes mellitus, - vaikea munuaisen vajaatoiminta (seerumin kreatiniini yli 300 mmol/l), - maksan vajaatoiminta, - restriktiivinen kardiomyopatia, - synnynnäinen sydänvika, - hemodynaamisesti merkittävä orgaaninen läppävika tai - sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä. Bisoprololia on käytettävä varoen, jos potilaalla on: stabiili krooninen sydämen vajaatoiminta (bisoprololin annoksen nosto asteittain), bronkospasmitaipumus (astma, ahtauttava keuhkosairaus), diabetes mellitus, jossa verensokeriarvot vaihtelevat suuresti. Bisoprololi saattaa peittää hypoglykemian oireita (takykardiaa, sydämentykytystä tai hikoilua), tiukka paasto, siedätyshoito. Kuten muutkin beetasalpaajat, bisoprololi saattaa voimistaa allergisia oireita ja anafylaktisia reaktioita. Adrenaliinin hoitovaikutus saattaa myös heikentyä, ensimmäisen asteen AV -katkos, Prinzmetalin angina, raajojen heikentynyt verenkierto (oireet saattavat pahentua lääkehoidon alussa) tai suunnitteilla yleisanestesia. Beetasalpaajat vähentävät arytmian ja sydänlihasiskemian riskiä leikkauspotilailla induktion ja intubaation aikana sekä post-operatiivisesti. Nykyään suositellaan beetasalpaajien käytön jatkamista ennen leikkaustoimenpidettä, mutta anestesiologin on oltava tietoinen lääkityksestä, jotta vältyttäisiin haitallisilta yhteisvaikutuksilta muiden lääkkeiden kanssa. Voi ilmetä bradykardiaa, arytmioita, refleksitakykardian vaimeneminen ja heikentynyt kyky kompensoida verivolyymin menetystä. Jos on tarpeen lopettaa beetasalpaajalääkitys ennen leikkausta, on se tehtävä vähitellen ja valmiiksi n. 48 tuntia ennen leikkausta. Page 5 of 16

6 Bisoprololin käyttöä on vältettävä tai sitä on käytettävä harkiten yhdessä kalsiumkanavan salpaajien (kuten verapamiilin ja diltiatseemin) ja luokan I rytmihäiriölääkkeiden tai keskushermoston kautta vaikuttavien verenpainelääkkeiden kanssa, ks. kohta 4.5. Astman tai muun ahtauttavan keuhkosairauden oireiden hoidossa suositellaan samanaikaisesti käytettäväksi bronkodilatoivaa lääkitystä. Joskus astmapotilaat voivat kokea lisääntynyttä hengitysteiden vastusta, jolloin beeta 2 -agonistin annostusta on nostettava. Bisoprololin käyttö voi peittää kilpirauhasen liikatoiminnan oireita. Kuten muutkin beetasalpaajat, bisoprololifumaraatti saattaa lisätä herkkyyttä allergeeneja kohtaan ja pahentaa anafylaktisia reaktioita. Adrenaliinin hoitovaikutus saattaa myös heikentyä. Feokromosytoomaa sairastaville potilaille on annettava alfasalpaajaa ennen bisoprololin käyttöä. Psoriaasia sairastaville tai sairastaneille on määrättävä beetasalpaajia (kuten bisoprololia) ainoastaan tarkan tarveharkinnan jälkeen. Bisoprololilääkityksen aloittaminen stabiilin kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon tai sen lopettaminen vaatii säännöllistä seurantaa. Annostus ja annostapa on selostettu kohdassa 4.2. Bisoprololilääkityksen lopettamista ei saa tehdä äkillisesti, ellei ole erityisen painavaa syytä, eikä erityisesti potilailta, joilla on iskeeminen sydänsairaus. Tämä voi johtaa akuutisti sydänoireiden pahenemiseen (katso kohta 4.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei-suositeltavia yhdistelmiä: Koskee vain sydämen vajaatoimintaa: Page 6 of 16

7 Ryhmän I rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, disopyramiidi, lidokaiini, fenytoiini, flekainidija propafenoni): vaikutus AV-johtumisaikaan sekä negatiivinen inotrooppinen vaikutus voivat voimistua. Koskee kaikkia käyttöaiheita: Kalsiumkanavan salpaajat (kuten verapamiili ja vähemmässä määrin diltiatseemi): negatiivinen vaikutus supistumisvireyteen sekä AV-johtumiseen. Beetasalpaajia käyttäville potilaille voi suonensisäisesti annettu verapamiili aiheuttaa äkillisen ja voimakkaan verenpaineen laskun sekä AV-katkoksen. Keskushermoston kautta vaikuttavat verenpainelääkkeet (esim klonidiini, metyylidopa, moksonidiini ja rilmenidiini): samanaikainen käyttö saattaa pahentaa sydämen vajaatoiminnan oireita vähentämällä sentraalista sympatikotoniaa (syke hidastuu, minuuttivolyymi pienenee ja ilmenee vasodilaatio). Näiden lääkeiden käytön äkillinen lopettaminen voi lisätä rebound-hypertension riskiä, etenkin jos se tehdään ennen beetasalpaajan käytön lopettamista. Yhdistelmät, joita on käytettävä varoen: Koskee vain hypertensiota ja angina pectorista: Ryhmän I rytmihäiriölääkkeet: Vaikutus eteis-kammiojohtumisaikaan voi voimistua ja negatiivinen inotrooppinen vaikutus lisääntyä. Koskee kaikkia käyttöaiheita: Dihydropyridiini tyyppiset kalsiumkanavan salpaajat (esim. amlodipiini, felodipiini ja nifedipiini), joilla on negatiivinen inotrooppinen vaikutus. Nifedipiini vähentää sydänlihaksen supistuvuutta vaikuttamalla kalsiumin määrään. Sen samanaikainen käyttö beetasalpaajien kanssa saattaa laskea verenpainetta ja heikentää sydämen kammioiden pumppaustoimintaa, jotka saattavat johtaa akuuttiin sydämen vajaatoimintaan varsinkin niillä potilailla, joilla on piilevä sydämen vajaatoiminta. Nifedipiinin negatiivinen inotrooppinen vaikutus saattaa aiheuttaa tai pahentaa sydämen vajaatoimintaa. Ryhmän III rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni): vaikutus AV- johtumiseen voi voimistua. Sympatomimeetit, jotka vaikuttavat sekä beeta- että alfa-adrenergisiin reseptoreihin (esim. noradrenaliini ja adrenaliini): yhteiskäyttö bisoprololin kanssa voi vapauttaa näiden lääkkeiden aiheuttaman alfa-adrenoseptorivälitteisen vasokonstriktion ja kohottaa verenpainetta sekä pahentaa katkokävelyoireita. Nämä yhteisvaikutukset ovat todennäköisempiä epäselektiivisiä beetasalpaajia käytettäessä. Page 7 of 16

8 Muut beetasalpaajat (esim glaukooman hoitoon tarkoitetut silmätipat) saattavat voimistaa bisoprololin vaikutuksia. Digitalisglykosidit: hidastavat AV-johtumista ja sykettä. Parasympatomimeetit: samanaikainen käyttö voi hidastaa AV-johtumista ja lisätä bradykardian riskiä. Insuliinit ja suun kautta otettavat diabeteslääkkeet: verensokeria alentava vaikutus tehostuu. Betasalpaajien käyttö saattaa peittää hypoglykemian oireet. Anestesialääkkeet: refleksitakykardian vaimeneminen sekä lisääntynyt hypotension riski (lisätietoa käytöstä yleisanestesian aikana, ks. kohta 4.4). Tulehduskipulääkkeet (NSAIDit): saattavat heikentää bisoprololin verenpainetta laskevaa vaikutusta. Beetasympatomimeetit (esim. isoprenaliini, dobutamiini): bisoprololin kanssa käytettynä sekä bisoprololin että beetasympatomimeetin vaikutukset heikkenevät. Samanaikainen käyttö muiden verenpainelääkkeiden tai muiden verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa (esim. trisykliset antidepressantit, barbituraatit ja fenotiatsiinit) voi lisätä hypotension riskiä. Moksisylaatti: saattaa aiheuttaa voimakasta posturaalista hypertensiota. Yhdistelmät, joiden käyttö vaatii harkintaa: MAO:n estäjät (paitsi MAO-B:n estäjät): voimistavat beetasalpaajien verenpainetta alentavaa vaikutusta, mutta voivat myös aiheuttaa hypertensiivisen kriisin. Meflokiini: lisääntynyt bradykardian riski. Ergotamiinijohdannaiset: pahentavat ääreisverenkierron häiriöitä. Rifampisiini: lyhentää lievästi bisoprololin puoliintumisaikaa, mahdollisesti siitä syystä, että maksaentsyymit metaboloivat bisoprololia nopeammin. Yleensä bisoprololin annosta ei tarvitse kuitenkaan muuttaa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus: Bisoprololilla on farmakologisia vaikutuksia, jotka saattavat olla vahingollisia raskaudelle ja/tai sikiölle/vastasyntyneelle. Yleisesti ottaen beetasalpaajat vähentävät istukan verenkiertoa, mikä saattaa johtaa kasvun hidastumiseen, sikiön kuolemaan tai abortoitumiseen tai ennenaikaiseen synnytykseen. Haittavaikutuksia (esim. hypoglykemiaa ja bradykardiaa) voi ilmetä sikiössä tai vastasyntyneessä. Jos beetasalpaajia on tarpeen käyttää, on suosittava beeta 1 -selektiivisiä valmisteita. Bisoprololia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Jos lääkettä kuitenkin käytetään, sikiön kehitystä ja istukkaverenkiertoa on seurattava tarkoin. Jos ilmenee haitallisia vaikutuksia raskauden kulkuun tai sikiölle, on Page 8 of 16

9 harkittava muita korvaavia hoitovaihtoehtoja. Vastasyntynyttä on seurattava huolella. Hypoglykemian ja bradykardian oireet ilmenevät useimmiten ensimmäisen kolmen vuorokauden aikana. Imetys: Bisoprololin erityksestä äidinmaitoon tai sen turvallisuudesta vastasyntyneelle ei ole tietoa, joten imetystä ei suositella bisoprololilääkityksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksessa, jossa sepelvaltimotautia sairastavat potilaat käyttivät bisoprololifumaraattia, ei todettu ajokyvyn heikentymistä. Johtuen yksilöllisistä reaktioista lääkkeeseen, ajokyky tai koneiden käyttökyky voi joiltakin potilailta heiketä. Tämä on huomioitava etenkin lääkehoidon alussa, annoksen nostamisen jälkeen sekä alkoholin käytön yhteydessä. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten yleisyys luokitellaan seuraavanlaisesti: hyvin yleinen ( 1/10) yleinen ( 1/100, < 1/10) melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) harvinainen ( 1/10 000, < /1 000) hyvin harvinainen ( 1/10 000), tuntematon (ei voida arvioida saatavissa olevan tiedon perusteella). Psyykkiset häiriöt Melko harvinainen: Depressio, univaikeudet Painajaiset, hallusinaatiot Hermosto Yleinen: Huimaus*, päänsärky* Pyörtyminen Silmät Hyvin harvinainen: Vähentynyt kyynelnesteen eritys (huomioitava piilolinsseja käytettäessä) Konjunktiviitti Kuulo ja tasapainoelin Kuulohäiriöt Page 9 of 16

10 Sydän Hyvin yleinen: Yleinen: Melko harvinainen: Bradykardia (potilailla, joilla sydämen vajaatoiminta) Sydämen vajaatoiminnan paheneminen (potilailla, joilla krooninen sydämen vajaatoiminta) AV- johtumisen häiriöt, sydämen vajaatoiminnan paheneminen (potilailla, joilla hypertensio tai angina pectoris), bradykardia (potilailla, joilla hypertensio tai angina pectoris) Verisuonisto Yleinen: Melko harvinainen: Kylmyyden tai tunnottomuuden tunne sormissa tai varpaissa, hypotensio (varsinkin potilailla, joilla sydämen vajaatoiminta) Ortostaattinen hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen : Bronkospasmi potilailla, joilla astma tai ahtauttava keuhkosairaus Allerginen riniitti Ruoansulatuselimistö Yleinen: Ruoansulatuskanavan vaivat kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai ummetus Maksa ja sappi Hepatiitti Iho ja ihonalainen kudos Hyvin harvinainen: Yliherkkyysreaktiot kuten kutina, punoitus ja ihottumat Hiustenlähtö, beetasalpaajat saattavat aiheuttaa psoriaasin kaltaisen ihotulehduksen tai proriaasin pahenemisen Luusto, lihakset ja sidekudos Melko harvinainen: Lihasheikkous, lihaskrampit Sukupuolielimet ja rinnat Erektiohäiriöt Page 10 of 16

11 Yleisoireet Yleinen: Melko harvinainen: Heikkous (potilailla, joilla krooninen sydämen vajaatoiminta), uupumus* Heikkous (potilailla, joilla hypertensio tai angina pectoris) Tutkimukset Kohonneet triglyseridit, kohonneet maksaentsyymit (S- Alat, S-Asat) Potilailla, joilla hypertensio ja angina pectoris: *Näitä oireita ilmenee erityisesti hoidon alkuvaiheissa. Oireet ovat yleensä lieviä ja ne häviävät 1-2 viikon sisällä. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostuksen yhteydessä (esim. 15 mg vuorokaudessa 7.5 mg:n sijaan) on todettu kolmannen asteen AV-katkoksia, bradykardiaa ja huimausta. Yleisesti ottaen tavallisimmat oireet beetasalpaajan yliannostuksessa ovat bradykardia, hypotensio, bronkospasmit, akuutti sydämen vajaatoiminta sekä hypoglykemia. Muutamassa harvinaisessa bisoprololin yliannostustapauksessa (enintään 2000mg), joissa potilaat ovat kärsineet korkeasta verenpaineesta ja/tai sepelvaltimotaudista, on todettu bradykardiaa ja/tai hypotensiota; kaikki potilaat kuitenkin toipuivat. Yhden yksittäisen korkean bisoprololi -annoksen sietokyvyssä on suuria yksilöllisiä eroja ja potilaat, jotka kärsivät sydänsairauksista ovat todennäköisesti herkempiä Page 11 of 16

12 vaikutuksille. Täten on erityisen tärkeää aloittaa näiden potilaiden hoito asteittaisella lääkeannoksen nostolla, kuten kohdassa 4.2. on selostettu. Yliannostuksen sattuessa lopetetaan bisoprololi lääkitys ja annetaan tukihoitoa sekä oireidenmukaista hoitoa. Odotettavissa olevien farmakologisten vaikutusten ja muita beetasalpaajia koskevien suositusten perusteella voidaan harkita seuraavia yleisluontoisia toimia, jos se on kliinisesti asianmukaista: Bradykardia: annetaan atropiinia suonensisäisesti. Jos hoitovaste on riittämätön, voidaan myös varoen antaa isoprenaliinia tai jotain muuta lääkettä, jolla on positiivinen kronotrooppinen vaikutus. Joissain tapauksissa voi laskimonsisäisen tahdistimen asettaminen olla aiheellista. Hypotensio: annetaan suonensisäisesti nestehoitoa ja vasopressorihoitoa. Glukagonin anto suonensisäisesti voi olla hyödyksi. Eteiskammiokatkos (toisen tai kolmannen asteen): potilasta tarkkaillaan huolellisesti ja hoidetaan isoprenaliini-infuusiolla tai väliaikaisella sydämentahdistimella (laskimonsisäinen tai ihonalainen). Sydämen vajaatoiminnan akuutti paheneminen: annetaan suonensisäisesti diureetteja, inotrooppisia aineita ja vasodilataattoreita. Bronkospasmi: annetaan bronkodilataattoreita, kuten isoprenaliinia, beta2- sympatomimeettejä ja/tai aminofylliiniä. Hypoglykemia: annetaan glukoosia laskimoon. Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että bisoprololia ei voida juurikaan poistaa dialyysin avulla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset beetasalpaajat ATC-koodi: C07AB07. Page 12 of 16

13 Bisoprololi on kompetitiivinen, voimakkaasti beeta -1 -selektiivinen adrenerginen antagonisti ilman osittaista agonisti- (ISA) tai membraaneja stabiloivaa vaikutusta. Sillä on hyvin vähäinen affiniteetti keuhkoputkien ja verisuonten sileän lihaksen beeta 2 -reseptoreihin ja vain vähäinen affiniteetti beeta 2 -reseptoreihin, jotka säätelevät aineenvaihduntaa. Täten bisoprololilla ei odoteta olevan vaikutusta hengitysteiden virtausvastukseen eikä beeta 2 -välitteisiin metabolisiin vaikutuksiin terapeuttisilla annoksilla. Beeta 1 -selektiivisyys heikkenee annoksen suurentuessa yli 20 mg:n, jolloin beeta 2 -reseptoreiden salpausta voi myös ilmetä. Salpaamalla sydämen beeta 1- reseptoreita bisoprololi alentaa sympatoadrenergistä aktiivisuutta. Tämä aiheuttaa sydämen syketaajuuden hidastumisen ja iskutilavuuden pienenemisen ja siten pienentää myös minuuttitilavuutta. Näin sydänlihaksen hapenkulutus vähenee, mikä on toivottu vaikutus rasitukseen liittyvän iskeemisen rintakivun hoidossa. Sydämessä sinussolmukkeen toimintasykli ja refraktaariaika pitenevät samoin kuin AV-solmukkeen toiminnallinen refraktaariaika ja AV-johtumisaika. Negatiivinen inotrooppinen vaikutus on vähäinen. Systolinen funktio säilyy ja diastolinen funktio paranee potilailla, jotka kärsivät hypertensiosta ja vasemman kammion hypertrofiasta, sillä pitkäaikaishoidon tuloksena kammioseinämien massa ja paksuus pienenevät. Bisoprololi alentaa plasman reniinipitoisuutta myös käytettäessä diureetteja tai ACE:n estäjiä samanaikaisesti. Perifeerinen virtausvastus pienenee vähitellen. Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että 10 mg:n päivittäinen bisoprololiannos on teholtaan verrannollinen päivittäisen 100 mg:n atenololiannoksen, 100 mg:n metoprololiannoksen tai 160 mg:n propranololiannoksen kanssa. Maksimaalinen verenpainetta laskeva vaikutus saavutetaan beetasalpaajilla yleensä kahdessa viikossa. CIBIS-II tutkimukseen osallistui 2647 potilasta, joista 83% kuului NYHA III - luokkaan ja 17% NYHA IV -luokkaan. Potilailla oli stabiili, oirehtiva, systolinen sydämen vajaatoiminta (ejektiofraktio 35% kaikukardiografian perusteella). Kokonaiskuolleisuus laski 17.3%:sta 11.8%:iin, suhteellinen lasku oli 34%. Havaittiin myös äkkikuolemien määrän lasku (3.6 % verrattuna 6.3%:iin, suhteellinen lasku 44%) kuten myös sairaalahoitoa vaativien vajaatoimintakohtausten väheneminen (12% verrattuna 17.6%:iin, suhteellinen väheneminen 36%). Lisäksi voitiin todistaa merkitsevä potilaiden toimintakyvyn paraneminen NYHA - luokituksen mukaan. Bisoprololihoidon alkuvaiheessa ja hoidon titrausvaiheessa havaittiin muutama tapaus bradykardiaa (0.53%), hypotensiota (0.23%) ja akuuttia sydämen dekompensaatiota (4.97%), mutta näiden tapausten lukumäärä ei ollut suurempi kuin plaseboryhmässä (0%, 0.3 % ja 6.74%). Kuolemaan tai Page 13 of 16

14 toimintakyvyttömyyteen johtaneiden kohtausten määrä oli tutkimusten aikana 20 bisoprololiryhmässä ja 15 plaseboryhmässä. CIBIS-III tutkimukseen osallistui vuotiasta potilasta, joilla oli lievä tai kohtalainen krooninen sydämen vajaatoiminta (NYHA -luokitus II tai III) ja vasemman kammion ejektiofraktio 35%. Potilaita ei oltu aikaisemmin hoidettu ACE:n estäjillä, beetasalpaajilla tai angiotensiinireseptori-salpaajilla. Potilaita hoidettiin ensin 6 kuukautta joko bisoprololilla tai enalapriilillä, ja sen jälkeen niiden yhdistelmällä seuraavat 6 24 kuukautta. Suuntauksena nähtiin enemmän sydämen vajaatoiminnan pahenemisia siinä ryhmässä, joka aloitti hoidon bisoprololilla. Protokollan mukainen analyysi ei pystynyt todistamaan bisoprololilla aloitettua hoitoa vähintään samanveroiseksi kuin enalapriilillä aloitettu hoito, vaikkakin molemmat strategiat kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoidon aloittamiseksi osoittivat tutkimuksen lopussa prosentuaalisesti yhtäläisen määrän ensisijaisina päätepisteinä olleita kuolemantapauksia sekä sairaalaan joutumisia (32.4% bisoprololiryhmässä ja 33.1 % enalapriiliryhmässä, protokollan mukaisessa populaatiossa). Tutkimus osoittaa, että bisoprololia voidaan käyttää myös iäkkäiden potilaiden kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon, jos tauti on lievä tai kohtalainen. Bisoprololia käytetään nyt jo hypertension ja anginan hoitoon. Kuten muidenkin beeta 1 -salpaajien tapauksessa, lääkkeen verenpainetta alentava vaikutusmekanismi on epäselvä, mutta tiedetään, että bisoprololi vähentää selvästi plasman reniinipitoisuutta. Annettuna akuutisti sepelvaltimotautipotilaille, joilla ei ole kroonista sydämen vajaatoimintaa, bisoprololifumaraatti hidastaa sydämen syketaajuutta ja pienentää iskutilavuutta ja siten pienentää myös minuuttitilavuutta ja vähentää hapenkulutusta sydänlihaksessa. Pitkäaikaiskäytössä vähenee myös alussa hieman kohoava perifeerisen verenkierron virtausvastus. Täten bisoprololi vähentää tai poistaa oireita tehokkaasti. 5.2 Farmakokinetiikka Bisoprololi imeytyy lähes täydellisesti ja sen biologinen hyötyosuus oraaliannostuksessa on n. 90 %. Plasman proteiineihin sitoutumisen aste on n. 30 %. Sen jakautumistilavuus on 3.5 l/kg ja kokonaispuhdistuma n. 15 l/h. Puoliintumisaika plasmassa on tuntia, mikä mahdollistaa kerran vuorokaudessa annostelun. Bisoprololi poistuu elimistöstä kahdella tavalla. 50 % metaboloituu maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi, jotka sitten poistuvat munuaisten kautta. Jäljelle jäävä 50% erittyy muuttumattomana munuaisten kautta virtsaan. Koska poistuminen Page 14 of 16

15 tapahtuu yhtälailla munuaisten ja maksan kautta ei lääkeannosta tarvitse muuttaa maksan tai munuaisten vajaatoiminnassa. Bisoprololin farmakokinetiikasta potilailla, joilla on stabiili krooninen sydämen vajaatoiminta ja heikentynyt maksan tai munuaisten toiminta ei ole tarkempaa tietoa. Bisoprololin farmakokinetiikka on lineaarista ja riippumatonta iästä. Tutkimuksessa, jossa potilailla oli krooninen sydämen vajaatoiminta (NYHA - luokitus III), bisoprololin pitoisuudet plasmassa olivat korkeampia ja puoliintumisaika pidentynyt verrattuna terveisiin verrokkeihin. Huippupitoisuus plasmassa 10 mg:n päivittäisannoksella ja vakaan tilan vallitessa oli 64 ± 21 ng/ml ja puoliintumisaika oli tuolloin 17 ± 5 tuntia. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevien prekliinisten konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmiselle. Kuten muutkin beetasalpaajat, bisoprololifumaraatti oli suuria annoksia käytettäessä toksista emoille (vähentynyt ravinnonotto ja painon nousun hidastuminen) ja alkiolle/sikiölle (resorption lisääntyminen, alentunut syntymäpaino ja hidastunut fyysinen kehitys). Bisoprololi ei kuitenkaan ollut teratogeenista. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Selluloosa, mikrokiteinen Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Kroskarmelloosinatrium Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Page 15 of 16

16 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Valkoinen PVC/PVDC 250/60 -läpipainopakkaus, suljettu 20 µm:n paksuisella alumiinifoliolla. Pakkauskoot 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ja 100 tablettia (kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä). 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle (ja muut käsittelyohjeet) Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Chanelle Healthcare Limited, Loughrea, Co Galway, Ireland 8. MYYNTILUVAN NUMEROT MTnr: MTnr: MTnr: MTnr: MTnr: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Page 16 of 16