Katsaus Miten syöpä syntyy Marikki Laiho Kahden vuosikymmenen ajalta kertynyt tietous solujen toiminnasta ja niiden kasvun säätelystä on kiistatta osoittanut, että syövän syntymekanismina ovat erilaiset häiriöt solujen kasvun, solunjakautumisen ja perimän eheyttä ylläpitävien geenien toiminnassa. Syövän syynä ovat siten perimän vauriot. Vain hyvin harvoin yksi ainoa geneettinen muutos riittää muuntamaan normaalin solun syöpäsoluksi. Vaurioiden kohdistuminen useisiin keskeisiin solun toimintaa sääteleviin geeneihin saa aikaan vähittäisiä muutoksia solujen ilmiasussa ja kasvutavassa, kunnes solujen kasvun säätely vähitellen pettää ja pahanlaatuinen kasvutapa saa vallan. Solujen muuntumisprosessi kestää vuosia tai vuosikymmeniä, ja sitä kuvastavat mutaatiot, jotka kohdistuvat useisiin solun tasapainon kannalta keskeisiä tehtäviä koodittaviin geeneihin. Toimintojensa pohjalta nämä geenit voidaan luokitella niihin, jotka ylläpitävät genomin eheyttä (»huoltojoukot»,»caretakers») ja niihin, jotka säätelevät solujen kasvua ja ilmiasua (»portinvartijat»,»gatekeepers») (Kinzler ja Vogelstein 1997). Geenikartoituksen ollessa loppusuoralla ja paikannettaessa yhä useampia eri syövissä muuntuneita geenejä muodostuu keskeiseksi kysymys siitä, miten kukin geenituote toimii, miksi sitä tarvitaan solun normaaliin toimintaan ja voidaanko muuntuneeseen toimintaan puuttua ja pahanlaatuinen ilmiasu korjata uusilla täsmälääkkeillä. Tietous syöpään ja solujen kasvun normaaliin säätelyyn liittyvien proteiinien toiminnoista on lisääntynyt räjähdysmäisesti viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana. Tämän tiedon ovat Hanahan ja Weinberg (2000) kiteyttäneet esseessään, jossa he ehdottavat syövän kehittymisen perussyiksi kuutta tapahtumaa, jotka hallitsevat normaalisolun ilmiasua ja kasvua: irtautumista kasvutekijöiden ja niiden reseptorien välittämistä säätelysignaaleista, solujakautumisaktiivisuuden»ylikuumenemista», kasvaimen uudisverisuonituksen muodostumista, ohjelmoituneen solukuoleman puuttumista ja kykyä jakautua loputtomasti sekä kasvainkylvön lisääntymistä (kuva 1). Muutosten kertymisen taustalla tai ainakin sen nopeutta lisäävänä tekijänä on perimän korjauskoneiston toiminnan pettäminen ja mutaatioiden kertyminen. Mutaatioiden kertyminen johtaa solujen asteittaiseen muuntumiseen Syöpä on lähes aina monokloonalinen eli lähtöisin yhdestä ainoasta muuntuneesta solusta (kuva 2). Vaurioiden kertyminen voi heijastua muun muassa asteittaisina muutoksina solujen ilmiasussa. Esimerkiksi paksusuolen adenooman muuttuminen pahanlaatuiseksi karsinoomaksi kuvastaa DNA-vaurioiden vähittäistä kertymistä ja muutoksia useissa syövälle altistavissa geeneissä (Fearon ja Vogelstein 1990). Oleellista tapahtumaketjussa on mutaatioiden määrä, ei niinkään järjestys. Ei ole täsmällistä käsitystä siitä, montako mutaatiota syövän kehittyminen edellyttää, mutta on ilmeistä että 5 6 keskeisiin geeneihin kohdistuvaa mutaatiota riittää. Nämä tapahtumat vievät vuosikymmeniä syöpähän Duodecim 2002;118:1751 8 1751
Kuva 1. Syövälle altistavat ilmiasun muutokset. Kuva 2. Mutaatioiden kertyminen lisää solujen pahanlaatuisuutta. Perimään kohdistuu jatkuvasti mutaatioita ulkoisten DNA:ta vaurioittavien tekijöiden sekä sisäisen normaalin DNA-metabolian seurauksena. Muutoksille altistavat esimerkiksi DNA:n hapettuminen, tekijät, jotka aiheuttavat suoria DNA-säiekatkoksia (gammasäteily) sekä aineet, jotka muokkaavat DNA:ta ja johtavat väärän emäksen liittämiseen, säiekatkokseen tai DNA:n kahdentumisen estymiseen. 1752 M. Laiho
ilmenee tyypillisesti ikääntyvässä väestönosassa. Vain hyvin harvoissa tapauksissa syöpä kehittyy yhden tai kahden muutoksen seurauksena. Verisyövistä tunnetaan lukuisia esimerkkejä, joissa translokaatio kohdistuu T- tai B-lymfosyyttien kasvua ja erilaistumista ohjaaviin geeneihin ja johtaa epäkypsien muotojen kehittymiseen tai solujen hallitsemattomaan kasvuun. Ei kuitenkaan ole mahdotonta, että näissäkin tapahtuu useita mutaatioita. Ret-tyrosiinikinaasireseptorin mutaatio ja aktivoituminen MEN2:ssa (multippeli endokriininen neoplasia) edustaa harvoja kiinteissä kasvaimissa tavattuja normaalin toiminnan ohittavia (gain-of-function) mutaatioita (Hunter 1997). Syövälle altistavien geenien toiminta saattaa muuttua myös ilman geneettisiä muutoksia niiden luennan muutosten seurauksena. Näitä kuvastavat geeniluennan vaimentuminen DNA:n metyloituessa (INK4A, APAF-1) tai geneettisen leimautumisen (imprinting) häiriytyessä (p57 KIP2, IGF-2), jolloin seurauksena on joko kyseisen geenin toimimattomuus tai liiallinen ilmentyminen (Bird 2002). Vaurioiden korjaus suojelee soluja geneettisiltä muutoksilta Yhdessä ihmissolussa päivittäin tapahtuvien emäsmuutosten määrän arvioidaan olevan huomattavan suuri, noin 25 000 (Friedberg 2001). Muutosten kohdistuminen syövän kehittymiselle kriittisiin geeneihin on pääasiassa sattumanvarainen tapahtuma, ja se voi kohdistua yhtä hyvin geneettisesti inaktiiviselle alueelle tai geeniin, jonka toiminta ei ole solulle välttämätön. Tunnetaan kuitenkin poikkeuksia, joissa esimerkiksi kasvunrajoitegeeni vaurioituu karsinogeenisen tapahtuman yhteydessä, kuten p53-kasvunrajoitegeeni tupakan karsinogeenien vaikutuksesta. Soluilla on kuitenkin tehokkaat vaurionkorjauskoneistot, jotka aktivoituvat vaurioiden seurauksena. DNA:n korjauslukua eli tarkistusta replikaation jälkeen suorittaa kolmen proteiinin muodostama tehokoneisto (mismatch repair, MSH2, MLH1, PMS2) ja emäsmuutoksia korjaa emäsleikkauskoneisto (base excision repair). Nukleotidinkorjauskoneisto (nucleotide excision repair), joka korjaa esimerkiksi ultraviolettisäteilyn vaurioittamaa DNA:ta, koostuu yli kahdestakymmenestä proteiinista (Vilpo ja Vilpo 1995, Friedberg 2001). Nämä joukkueet ovat eturintamassa varmistamassa, että vaurio korjautuu eikä siirry tytärsoluihin. Tällaisen suojajoukkueen puuttuminen onkin vahvasti syövälle altistava tekijä. DNA:n korjauslukuun osallistuva proteiini löydettiin mm. suomalaisin tutkijavoimin (Leach ym. 1993) periytyvästä eipolypoottisesta paksusuolisyövästä (HNPCC). Nukleotidinkorjauskoneiston eri proteiineja on mutatoitunut xeroderma pigmentosum -potilailla, jotka ovat alttiita ultraviolettisäteilyn aiheuttamille ihosyöville ja eräille neurologisille ja kasvuhäiriöille. Korjaustapahtumiin osallistuu myös p53-kasvunrajoitegeeni (Wahl ja Carr 2001), jonka toiminta aktivoituu DNA-vaurioiden yhteydessä, olkoon syynä gamma- tai ultraviolettisäteilyn aiheuttama säiekatkos tai esimerkiksi solunsalpaaja, joka aiheuttaa em. muutoksia (kuva 3). p53:n tärkein tehtävä lienee aktivoida geenejä, jotka ovat tarpeen korjauskoneiston käynnistämisessä tai solun pysäyttämisessä korjauksen ajaksi. Toisaalta sen arvellaan ohjaavan solukuolemaan sellaiset solut, jotka eivät kykene tehokkaaseen korjaukseen. Solujen jakautumissäätelyn pettäminen Suurin osa aikuisen elimistön soluista on lepotilassa ja osa on menettänyt kyvyn jakautua. Onkin tavallista, että syöpä kehittyy juuri soluihin, joilla on suuri jakautumisaktiivisuus, kuten ihon keratinosyytteihin, keuhkoputkien, mahalaukun ja suolen seinämää peittäviin epiteelisoluihin sekä verisoluihin. Niiden jatkuva jakautuminen altistaa ne mm. DNA:n kahdentumisen aikana tapahtuville muutoksille ja ulkoisille tekijöille, kuten säteilylle sekä ruokavalion ja tupakan karsinogeeneille. Syöpä voi kehittyä kuitenkin myös sellaisiin soluihin, joiden jakautumisaktiivisuus on vähäinen, kuten eturauhasen epiteelisoluihin. Syöpäkasvaimen jakautumisaktiivisuus ja koon kahdentuminen ovat hyvin yksilöllisiä seikkoja, ja ne vaihtelevat muutamista viikoista vuosiin ja vuosikymmeniin. Suuri vaihtelu voi heijastel- Miten syöpä syntyy 1753
la geenimuutoksen laatua mutaatio sekä solusykliä edistävässä että etenemistä jarruttavassa geenissä johtaa vääjäämättä kasvun säätelyn pettämiseen. Solujen jakautuminen on tarkan säätelyn alaista (Malumbres ja Barbacid 2001). Ulkoisten, kasvutekijöiden välittämien signaalien kautta solusyklikoneistoon kohdistuvat ärsykkeet johtavat koneistoa pyörittävien sykliini-kinaasikompleksien aktivoitumiseen ja kohdeproteiinien fosforyloitumiseen, joka sallii solun siirtymisen syklin vaiheesta toiseen. Solun siirtyessä tietyn rajoitepisteen (restriction point, R) ohitse, solusykli jatkuu kasvutekijöistä riippumattomalla tavalla. Rajoitepisteessä muokkautuvista kohteista tärkein on retinoblastoomaproteiini (prb). Sen fosforyloituminen johtaa E2F-transkriptiotekijän aktivoitumiseen ja DNA:n kahdentumiselle välttämättömien proteiinien tuotantoon. Rajoitepisteen säätely on häiriytynyt lähes kaikissa syövissä. Muutoksia kohdistuu solusykliä hidastaviin solujarruihin (INK4A), prb:hen itseensä tai sykliini-kinaasikomplekseihin (CCND, CDK4, CDK6), mikä johtaa niitä aktivoiviin mutaatioihin tai geenimonistumiin (Malumbres ja Barbacid 2001). Kasvutekijäreseptorin autonominen toiminta johtaa jatkuvaan, solun kasvua kiihdyttävään kasvusignaaliin reseptorin mutaation tai kasvutekijän liikatuotannon johdosta. Esimerkkejä tästä ovat epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) ja Erb2-reseptorin (HER2/neureseptorin) liiallinen ilmentyminen vatsa- ja rintasyövissä ja verihiutalekasvutekijän reseptorin (PDGFRα) monistuminen astrosytoomissa (Hunter 1997, Maher ym. 2001). Toisaalta solujen kasvua jarruttavien tekijöiden toiminnan estyminen johtaa signaalien epätasapainoon. Epiteliaalisten solujen kasvua estävän transformoivan kasvutekijä beetan (TGF-β) reseptori tai sen signaalinvälitykseen osallistuvat proteiinit (Smad 2 ja 4) ovat mutatoituneet haimasyövässä, paksusuolisyövässä sekä ei-polypoottisen paksusuolisyövän nuoruusmuodossa (Derynck ym. 2001). Kasvun epätasapainoon johtaa myös itsenäisesti toimiva kasvusignaali. Ras-proteiini välittää useiden kasvutekijöiden signalointia, ja siinä esiintyvät mutaatiot johtavat sen toiminnan aktivoitumiseen kasvutekijöistä riippumattomalla tavalla (Hunter 1997). DNA-vaurioiden korjaus liittyy kiinteästi solusyklin tapahtumiin (Hartwell ja Kastan 1994). Solusyklin aikana solu monitoroi jatkuvasti DNA:han kohdistuvia vaurioita ja näiden löytyminen johtaa syklin pysähtymiseen tiettyihin vaurionkorjauspisteisiin (DNA damage checkpoints). Vasta virheiden korjauksen jälkeen solusykli jatkuu uudestaan. Mekanismi estää geneettisten vaurioiden periytymisen tytärsoluihin. Vaurionkorjauspisteissä aktivoituvat erilaiset tekijät, jotka riippuvat DNA-vaurion luonteesta ja solusyklin vaiheesta, ja ne liittävät toisiinsa vauriosignaloinnin sekä solusykli- ja vaurionkorjauskoneiston (Hartwell ja Kastan 1994). Esimerkiksi gamma- tai ultraviolettisäteilyn aiheuttamat vauriot johtavat fosforylaatioketjuun, jonka kohteina ovat solusyklin pysäyttämisestä, vaurion korjauksesta ja solukuolemasta huolehtivat proteiinit (kuva 3) (Abraham 2001). Uudisverisuonitus ehdoton edellytys syöpäkasvaimen kehittymiselle Kasvaimet tarvitsevat ravinteiden ja hapen kuljetukseen uudisverisuonitusta, jota ilman ne jäisivät alle 1 mm 3 :n kokoisiksi. Suurten kasvainten sisäosat kärsivät usein hapenpuutteesta, joka johtaa solukuolemaan. Hapenpuute edistää uudisverisuonituksen muodostumista, koska se lisää verisuonten kasvua stimuloivien kasvutekijöiden tuotantoa ympäröivässä normaalissa endoteelissa. Myös kasvaimet erittävät verisuonten kasvua stimuloivia kasvutekijöitä ja ilmentävät niiden reseptoreita (VEGF, angiopoietiini, PDGF ym.) (Laurén ja Alitalo 2000) (kuva 4). Kasvainten uudisverisuonet ovat rakenteellisesti muuntuneita ja läpäiseviä ja ilmentävät muista suonista poikkeavia soluväliaineen komponentteja ja proteaaseja. Toisaalta arvellaan, että kasvainsolutkin voisivat muodostaa verisuonituksen kaltaista putkistoa ympärilleen edistämään hapen ja ravinteiden kuljetusta (Ruoslahti 2001). Kasvainten verisuoniperäisten tekijöiden tunnistaminen ja niiden käyttäminen syövän hoidon kohteena onkin lääkekehittelyn merkittävä tavoite. 1754 M. Laiho
Kuva 3. ATM/ATR-välitteinen DNA-vaurion korjauskaskadi. Ultravioletti- ja gammasäteilyn aiheuttamat DNA-vauriot käynnistävät ATM- ja ATR-proteiinikinaasien välittämän signalointireitin, joka johtaa useiden kohdeproteiinien (mm. p53, BRCA1 = breast cancer associated gene 1, NBS = Nijmegen breakage syndrome) fosforyloitumiseen ja solusyklin pysähtymiseen tai vaurionkorjauksen käynnistymiseen. ATM = ataxia teleangiectasia mutated, ATR = AT-related. Kuva 4. Invaasioon ja angiogeneesiin liittyy proteolyyttisten entsyymien lisääntynyt tuotanto (MMP = matriksimetalloproteinaas, u-pa = plasminogeenin aktivaattori urokinaasi), heikentyneet solu-solukontaktit ja verisuonten uudismuodostusta lisäävien tekijöiden tuotanto (FGF = fibroblastikasvutekijä, VEGF = endoteelikasvutekijä, Ang = angiopoietiini). Miten syöpä syntyy 1755
Etäpesäkkeet ja invaasio Jo yhden kuutiosenttimetrin kokoisesta kasvaimesta irtoaa miljoona tai miljoonia kasvainsoluja joka päivä. Pystyäkseen leviämään toisiin kudoksiin kasvainsolun on kyettävä tunkeutumaan normaalien kudosrajojen ja tyvikalvojen lävitse veri- tai imusuonitukseen, pystyttävä torjumaan elimistön vahva immuunipuolustus ja kiinnittymään ja tunkeutumaan uudestaan kohdekudoksessa (kuva 4). Invaasion mahdollistavat syöpäsolujen erittämät soluväliainetta ja tyvikalvoja hajottavat proteolyyttiset entsyymit. Syövistä 80 % on epiteliaalista alkuperää. Soluja ympäröivä strooma muodostuu soluväliaineesta, sidekudossoluista ja rasvasoluista, ja sen koostumus säätelee solujen ilmiasua (Bissell ja Radisky 2001). Solu-solu- ja solu-soluväliainekontaktit ylläpitävät solujen polariteettia ja säätelevät niiden liikkumiskykyä ja kudoksen hierarkkista rakennetta (kuva 4). Epiteliaalisten ja mesenkymaalisten solujen kontakteja välittävän E-kadheriinin määrät ovat pienentyneet invasiivisissa ja metastasoivissa soluissa. Beetakateniini, joka välittää E-kadheriinin signaaleja solulimaan, sitoutuu toiseen, paksusuolen syövässä muuntuneeseen kasvunrajoitegeeniin APC:hen (adenomatosis polyposis coli). Beetakateniini ja APC välittävät ns. Wnt-signalointia, jonka kohteina ovat Myc ja sykliini D sekä lukuisat proteolyyttiset entsyymit (matrilysiini, plasminogeenin aktivaattori urokinaasi) (Fodde ym. 2001). Yhteys soluadheesiosta tumaan ja solun jakautumista sääteleviin tekijöihin on merkittävä. Syöpäsoluja joko veri- tai imusuonien kautta kohdekudoksiin ohjaavat tekijät ovatkin erittäin potentiaalisia lääkekehittelyn kohteita (Ruoslahti 2001), sillä etäpesäkkeiden muodostuminen on pääsyy (yli 90 %:ssa) syöpäkuolemiin. Kiinteiden kasvaimien syövistä gliooma on kuitenkin poikkeus. Vaikka se kasvaa erittäin invasiivisesti ja sitä ympäröi runsas uudisverisuonitus ja se erittää useita proteolyyttisiä entsyymejä, glioomasolut eivät kykene tunkeutumaan ympäröiviin verisuoniin eivätkä muodostamaan etäpesäkkeitä (Maher ym. 2001). Solukuoleman estyminen ja loppumaton jakautumispotentiaali Normaalin solun elinkaarta kuvastaa sen jakautumiskertojen rajallinen määrä ja toisaalta sen kyky ohjata itsensä tarvittaessa solukuolemaan eli apoptoosiin. Molemmat ominaisuudet ovat poikkeavia syöpäsoluissa. Apoptoosin voivat käynnistää lukuisat fysiologiset (esim. hormonaaliset) ja kehitykselliset signaalit sekä patologiset tapahtumat, jotka liittyvät tulehdusvasteisiin (interleukiinien laukaisemat tapposignaalit), kasvutekijöiden puutokseen, soluväliainekontaktien muuttumiseen tai DNA-vaurioihin (Lehto 1997). Apoptoosikoneisto voi käynnistyä myös soluonkogeenin kuten Myc:n liikatoiminnan yhteydessä, ellei solun jakautuminen saa samanaikaisesti tukea (Evan ym. 1992). Hypoksian tai DNA-vaurion yhteydessä aktivoituva p53 säätelee useita apoptoosia edistäviä tapahtumia, jotka lisäävät kaspaasiketjun toimintaa (Wahl ja Carr 2001). Kaspaasiketjulla tarkoitetaan ryhmää toisiaan proteolyyttisesti aktivoivia entsyymejä, jonka toiminnan käynnistää sytokromi C:n vapautuminen mitokondrioista apoptoosisignaalin yhteydessä. Näiden proteolyyttisten entsyymien toiminta kohdistuu solun tukirakenteisiin ja johtaa lopulta DNA:n peruuttamattomaan pilkkoutumiseen (Jäättelä 1997). Kaspaasiketjun komponentit ovat harvoin muuntuneita syövässä, mutta esimerkiksi melanoomissa todetaan usein erään keskeisen komponentin vähentynyt tuotanto. Tämä saattaa selittää melanooman huonon vasteen solunsalpaajahoitoon. Syöpäsolujen apoptoosin käynnistäminen solunsalpaajien tai mahdollisesti uusien kemiallisten induktorien avulla onkin keskeisiä syövän hoidon tavoitteita (Fisher 1994). Solujen ainakin soluviljelyolosuhteissa kasvatettujen jakautumiskertojen määrä on rajallinen. Jokaisen solun jakautumisen yhteydessä kromosomien päistä, telomeereistä, jää kahdentumatta noin 100 emäksen kokoinen pala, mikä lopulta johtaa kromosomien eroosioon ja solunjakautumisen estymiseen (Blackburn 2001). Kasvainsoluissa kromosomien päitä korjaavan entsyymin aktiivisuus on kuitenkin lisääntynyt, ja tämän arvellaan olevan osasyy syöpäsolujen 1756 M. Laiho
näennäiseen loputtomaan jakautumisaktiivisuuteen (Mathon ja Lloyd 2001). Vanheneminen on estynyt poistogeenisistä hiiristä peräisin olevissa, viljelyolosuhteissa kasvatetuissa soluissa, joista puuttuu joko p53 tai sen proteiinitasoja säätelevä ARF, ja se estyy myös, jos normaalisti vanhenevissa soluissa ilmennetään telomeraasientsyymiä (Bodnar ym. 1998). Telomeraasi ei kuitenkaan muuta soluja pahanlaatuiseksi. Toisaalta useat hiirikokeet ovat osoittaneet, että telomeraasiaktiivisuus suojaa soluja geneettiseltä epävakaudelta ainakin tilanteissa joissa soluista puuttuu joko INK4A/ARF- tai APC-kasvunrajoitegeeni (Blackburn 2001). Lyhentyneet telomeeripäät voivat johtaa DNA-vaurionkorjauspisteiden aktivoitumiseen tai toisaalta lisätä solujen genomista epävakautta. Siten telomeraasiaktiivisuuden säätely on hienojakoista tasapainottelua, johon vaikuttavat myös muut solujen geneettiseen vakauteen osallistuvat tekijät (Mathon ja Lloyd 2001). Miten syöpä saadaan talttumaan Syövän täsmälääkkeet perustuvat tietoon kussakin syövässä tapahtuneista geenimuutoksista ja niiden proteiinituotteiden muuntuneista ominaisuuksista tai kasvunsäätelyreiteistä. Tavoitteeksi voidaan asettaa poikkeavan kasvusignaalin katkaiseminen (STI571 eli imatinibi, jonka vaikutus kohdistuu Abl-tyrosiinikinaasiin, trastutsumabi, jonka vaikutus kohdistuu ErbB2/Her2/ Neu-kasvutekijäreseptoriin) (Isola ym. 2000), muuntuneen kasvunrajoitegeenin toiminnan palauttaminen (p53:n geenimanipulaatio tai kemiallinen aktivaatio) (Bullock ja Fersht 2001, McCormick 2001), solujen kasvun rajoittaminen (Cdk-estäjät) (Malumbres ja Barbacid 2001), syöpäsolujen apoptoosin lisääminen tai metastasointia ja verisuonten uudismuodostusta (Laurén ja Alitalo 2001, Ruoslahti 2001) estävien lääkeaineiden kehittäminen. STI571 on jo osoittautunut tehokkaaksi paitsi kroonisessa myelooisessa leukemiassa myös maha-suolikanavan stroomakasvaimissa (GIST-kasvain) (Joensuu ym. 2001). Syövässä tapahtuneiden mutaatioiden analysointiin sekä syövän ennustettavuuteen ja luokitteluun on pyritty uusin mikrosirumenetelmin, joilla voidaan arvioida yhtä aikaa satojen tuhansien taudissa kenties muuntuneiden geenien ilmentymistä (Golub ym. 1999). Tuore mikrosirumenetelmällä tehty tutkimus rintasyöpäpotilaiden geenimuutoksista antoi viitteen menetelmän tehokkuudesta: 70 geeniä tutkituista 25 000 geenistä osoitti liitännäishoidon tarpeen prognostisesti tarkemmin kuin mikään nykyisistä merkkiaineista (van t Veer ym. 2002). Vaihtoehtoisesti syövän mukaan voidaan pyrkiä kohdennettuun analyysiin ja selvittämään esimerkiksi p53-mutaatioiden vaikutus kyseisen potilaan syövän ennustettavuuteen (Soussi ja Béroud 2001). Yksittäisen syövän»geeniprofiilin» ja altistavien geenimuutosten tunnistaminen on kuitenkin uusien ja tulevien lääkehoitojen valinnan taustalla. Lopuksi Syöpä on elintapasairaus. Siihen sairastuneiden määrä tulee lisääntymään kehittyneissä maissa ilman jatkuvaa puuttumista syöpään altistaviin tekijöihin, kuten tupakointiin. Syövän hoidot ovat kuitenkin kehittyneet huomattavasti, ja odotettavissa on lisää uudenlaisia täsmälääkkeitä. Syövästä on siis vähitellen tulossa muiden kroonisten tautien tapaan hoidettavissa oleva sairaus. Tulevaisuudessa syövän hoito on kunkin potilaan syövässä todettuihin muutoksiin tarkoin kohdennettua. Tämä asettaa suuria vaatimuksia molekyylitason diagnostiikalle, sillä tehoavimman hoidon edellytyksenä on tieto kyseisessä syöpäkasvaimessa tapahtuneista geenimuutoksista. Syövän geenitason diagnostiikka yhdistyneenä kalliisiin uusiin syöpälääkkeisiin tulee aiheuttamaan entistä suurempia paineita terveydenhuollollemme. On mahdollista, että tulevaisuuden tehokas syöpälääkearsenaali jää vain rikkaimpien maiden ja niissäkin valikoidun potilasjoukon ulottuville. * * * Kirjoittajan tutkimusryhmän työtä ovat tukeneet Suomen Akatemia, Syöpäjärjestöt, Suomen Lääketieteen Säätiö, Sigrid Juséliuksen Säätiö ja HYKS:n EVO-rahastot. Miten syöpä syntyy 1757
Kirjallisuutta Abraham RT. Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases. Genes Dev 2001;15:2177 96. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev 2002;16:6 21. Bissell MJ, Radisky D. Putting tumours in context. Nat Rev Cancer 2001; 1:46 54. Blackburn EH. Switching and signalling at the telomere. Cell 2001; 106:661 73. Bodnar AG, Quellette M, Frolkis M. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science 1998;279:349 52. Bullock AN, Fersht AR. Rescuing the function of mutant p53. Nat Rev Cancer 2001;1:68 76. Derynck R, Akhurst RJ, Balmain A. TGF-β signalling in tumor suppression and cancer progression. Nat Genet 2001;29:117 29. Evan GI, Wyllie AH, Gilbert CS, ym. Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein. Cell 1992;69:119 28. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal carcinogenesis. Cell 1990;61:759 67. Fisher DE. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold. Cell 1994; 78:539 42. Fodde R, Smits R, Clevers H. APC, signal transduction and genetic instability in colorectal cancer. Nat Rev Cancer 2001;1:55 67. Friedberg, EC. How nucleotide excision repair protects against cancer. Nat Rev Cancer 2001;1:22 33. Golub TR, Slonim DK, Tamayo P, ym. Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring. Science 1999;286:531 7. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57 70. Hartwell L, Kastan MB. Cell cycle and cancer. Science 1994;266:1821 8. Hunter T. Oncoprotein networks. Cell 1997;88:333 46. Isola J, Järvinen T, Tanner M, Holli K. HER2/neu-onkogeeni rintasyövän hoidon valinnassa ja immunoterapian kohteena. Duodecim 2000; 116:1538 46. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, ym. Effect of the tyrosinase kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344:1052 6. Jäättelä M. Apoptoottisen solukuoleman mekanismit. Duodecim 1997; 113:1597 604. Kinzler KW, Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers. Nature 1997;386:761 3. Laurén J, Alitalo K. Syöpäkasvaimet kuriin verisuonihoidolla? Duodecim 2000;116:705 11. Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, ym. Mutations of a muts homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 1993; 75:1215 25. Lehto V-P. Apoptoosi ja syöpä. Duodecim 1997;113:1584 9. Maher EA, Furnari FB, Bachoo RM, ym. Malignant glioma: genetics and biology of a grave matter. Genes Dev 2001;15:1311 33. Malumbres M, Barbacid M. To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer. Nat Rev Cancer 2001;1:222 31. Mathon NF, Lloyd AC. Cell senescence and cancer. Nat Rev Cancer 2001; 1:222 31. McCormick F. Cancer gene theraphy: fringe or cutting edge? Nat Rev Cancer 2001;1:203 13. Ruoslahti E. Specialization of tumour vasculature. Nat Rev Cancer 2002; 2:83 90. Soussi T, Béroud C. Assessing TP53 status in human tumors to evaluate clinical outcome. Nat Rev Cancer 2001;1:233 40. Wahl GM, Carr AM. The evolution of diverse biological responses to DNA damage: insights from yeast and p53. Nat Cell Biol 2001; 3:E277 86. Van t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, ym. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002;415:530 6. Vilpo J, Vilpo L. Miten ihmissolu korjaa karkeat DNA-vauriot. Suom Lääkäril 1995;22-23:2287 92. MARIKKI LAIHO, dosentti, akatemiatutkija marikki.laiho@helsinki.fi Haartman-instituutti, virologian osasto ja Molekyyli- ja syöpäbiologian tutkimusohjelma Biomedicum Helsinki PL 63, 00014 Helsingin yliopisto 1758