Biologisten lääkkeiden käyttö ja lääkevastaaineet lastenreumaa ja tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla lapsilla Janna Tanskanen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Lastentaudit 2017
ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma TANSKANEN, JANNA: Biologisten lääkkeiden käyttö ja lääkevasta-aineet lastenreumaa ja tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla lapsilla Opinnäytetutkielma, 46 sivua Tutkielman ohjaajat: dosentti Eija Piippo-Savolainen, dosentti Liisa Kröger, dosentti Pekka Arikoski Syyskuu 2017 Asiasanat: biologinen lääke, vasta-aineet, lastenreuma, tulehdukselliset suolistosairaudet Biologiset lääkkeet otettiin käyttöön 2000 luvun alussa tavanomaiseen hoitoon reagoimattomille lastenreumaa- ja tulehduksellisia suolistosairauksia sairastaville lapsille. Lääkkeiden ongelmaksi on havaittu vasta-aineiden muodostuminen sekä hoitovasteen menetys. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että metotreksaatin käyttö yhdessä biologisen lääkkeen kanssa erityisesti lastenreumassa vähentää vasta-aineiden muodostumista. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää biologisten lääkkeiden käyttöä ja vasta-aineiden muodostumista sekä vasta-aineiden muodostumisen korrelointia tautiaktiivisuuteen Kuopion yliopistollisessa sairaalassa (KYS) hoidettavilla lastenreumaa ja tulehduksellisia suolistosairauksia sairastavilla lapsilla. Tutkimukseen otettiin mukaan biologisia lääkkeitä käyttävät lastenreumaa tai tulehduksellisia suolistosairauksia sairastavat lapset, joilta oli mitattu biologisen lääkkeen pitoisuutta ja vasta-aineita vuosina 2012 2016. Potilastiedot kerättiin potilastietojärjestelmästä ja käsiteltiin käyttämällä SPSS-ohjelman versiota 23. Biologisten lääkkeiden käytössä aineiston lastenreumapotilailla näyttää olevan kaava, jossa ensisijainen lääke olisi etanersepti, jonka jälkeen otetaan käyttöön toinen TNFα-salpaaja ja kolmanneksi jokin muu biologinen lääke. Yleisimmin käytettyjä biologisia lääkkeitä olivat infliksimabi (25 %), etanersepti (35 %) ja adalimumabi (19 %). IBD potilailla biologisten lääkkeiden käytössä oli havaittavissa käytäntö, jonka mukaan ensin käyttöön otettiin infliksimabi (87 %), sitten adalimumabi (86 %) ja tarvittaessa vielä golimumabi. Tutkimuksessa todettiin, että pitoisuus- ja vasta-aineiden mittausten lukumäärät nousivat vuosittain. Vuonna 2012 mittauksia tehtiin neljä ja 2015 41 kappaletta. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että kaikilla infliksimabia ja adalimumabia kohtaan vasta-aineita muodosta-
neilla potilailla oli alentunut lääkeainepitoisuus, mutta kaikilla heistä ei ollut huonoa hoitovastetta. Taudin aktiivisuudella ja vasta-aineiden esiintymisellä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä. Hyvä hoitovaste vasta-ainepositiivisilla johtui mahdollisesti remission saavuttamisesta ennen vasta-aineiden muodostumista, mutta varmuudella sitä ei pystytty osoittamaan. Tutkimuksen tuloksissa metotreksaatti ei näyttänyt suojaavan vasta-aineiden muodostumiselta. Pikemminkin tällainen vaikutus näytti olevan leflunomidilla. Pieni tutkimusaineisto saattoi vaikuttaa immunomodulaattoreiden käytön ja vasta-ainemuodostuksen väliseen tilastolliseen merkitsevyyteen. Aiheesta tarvitaan lisää tutkimustietoa isommilla aineistoilla. Biologisten lääkkeiden hoitokäytännöt vastasivat nykyisiä hoitosuosituksia, mutta lääkeaineiden pitoisuus- ja vasta-ainemittauksissa ei ollut selvää yhdenmukaisuutta. Jatkossa yhdenmukaisen määrityskäytännön luominen on tarpeen.
UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine TANSKANEN, JANNA: Thesis, 46 pages Tutors: Docent Eija Piippo-Savolainen, Docent Liisa Kröger, Docent Pekka Arikoski September 2017 Keywords: Biological drugs, antibody, juvenile idiopathic arthritis, inflammatory bowel disease In the early 2000 biological drugs were started to be used in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) and inflammatory bowel disease (IBD). Antidrug antibodies and loss of treatment response have turned out to be problems of these drugs. Previous studies have shown that especially in JIA concomitant use of methotrexate with biological drugs can reduce antibody formation. The purpose of the present study was to evaluate the practices of biological drug prescription n children with IBD and JIA in the Kuopio University Hospital (KUH). Also the formation of antidrug antibodies and their correlation with treatment response was assessed. Patients with JIA or IBD treated with biological drugs and whom antidrug antibodies and biological drug concentrations were measured during 2012-2016 were included in this study. Data were collected from patient records and analysed with SPSS version 23. In children with JIA there was a trend that the primary biological drug prescribed was etanercept. Secondarily another TNF-α inhibitor and thirdly biological drug was used. The most common biological drugs were infliximab (25 %), etanercept (35 %) and adalimumab (19 %). In the children with IBD infliximab was started primarily 87 % of the patients, adalimumab being a secondary drug in 86 %. The number of measurements of drug concentrations and antidrug antibodies increased annually. In 2012 four measurements were performed whereas in 2015 the number was 41. The results showed that patients with antibodies against infliximab and adalimumab had reduced biological drug concentrations. However there was no statistical correlation between treatment response and antibody formation. A positive treatment response might have been a result of achieved remission before antibodies formation. Methotrexate did not seem to protect against antibody formation but leflunomide did.
Sisällysluettelo 1. Lyhenteet... 7 2. Johdanto... 8 3. Taustaa... 9 3.1. Lastenreuma... 9 3.1.1. Alaluokat... 9 3.1.2 Hoito... 11 3.1.3. Iriitti lastenreumassa... 12 3.2. Tulehdukselliset suolistosairaudet lapsilla... 12 3.2.1. Etiologia... 13 3.2.2. Oireet ja diagnoosi... 13 3.2.3. Lääkehoito... 14 3.3. Yhteistä lastenreuman ja tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa... 16 3.4. Biologiset lääkkeet... 16 3.4.1. Mitä biologiset lääkkeet ovat?... 16 3.4.2. Käyttöindikaatiot ja annostus... 17 3.4.2.1. Lastenreumassa... 17 3.4.2.2. Tulehduksellisissa suolistosairauksissa lapsilla... 18 3.4.3. Vasta-aineet... 19 3.4.5. Biologisten lääkkeiden turvallisuus... 20 4. Aineisto ja menetelmät... 22 5. Tulokset... 23 5.1. Biologisten lääkkeiden käytön kuvaus... 23 5.1.1. Biologisten lääkkeiden käyttömäärät... 23 5.1.2. Biologisten lääkkeiden ensisijaisuus... 24 5.1.3. Biologisten lääkkeiden käyttöaika... 26 5.1.4. Biologisten lääkkeiden aloitusindikaatiot... 26 5.2. Pitoisuus ja vasta-aineet... 28 5.2.1. Biologisten lääkkeiden pitoisuus- ja vasta-ainemittaukset... 28 5.2.2. Biologisten lääkkeiden lopetusindikaatiot... 29 5.2.3. Tutkimusindikaatiot... 30 5.3. Todetut vasta-aineet ja biologisten lääkkeiden pitoisuudet... 32
6. Johtopäätökset... 36 7. Yhteenveto... 42 8. Lähteet... 44
1. Lyhenteet KYS = Kuopion yliopistollinen sairaala TNF-α = tuumorinekroosi tekijä alfa JIA = Juvenile idopathic arthritis IBD = Inflammatory Bowel Disease KUH = Kuopio University Hospital IL = interleukiini ILAR = International League of Association for Rheumatology RF = reumatekijä HLAB27 = Human Leukocyte Antigen B27 ICD-10 = International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision CCP = sitrulliinipeptidi SI-nivel = sacroiliaca nivel CD = Crohnin tauti CU = haavainen paksusuolentulehdus IBDU = luokittelematon tulehduksellinen suolistosairaus ANCA = anti-neutrophil cytoplasmic antibodies ASCA = anti-saccharomyces cerevisiae antibodies 5-ASA = 5-aminosalisyylihappo JAS = lasten selkärankareuma AJIS = yleisoirein alkava lastenreuma PJS = seronegatiivinen polyartriitti JO = harvojen nivelten lastenreuma DMARD = Disease Modyfying AntiRheumatic Drugs (metotreksaatti, sulfasalatsiini, leflunomidi ja hydroksiklorokiini) IM = immunomodulaattori (metotreksaatti, sulfasalatsiini, leflunomidi ja hydroksiklorokiini) TOT = kaikki Md = mediaani ADA = adalimumabi MTX = metotreksaatti LEFL = leflunomidi AZA = atsatiopriini IFX = infliksimabi AB = vasta-aine SD = standardi deviaatio ACR = American Collage of Rheumatology ETA = etanersepti TOSI = tosilitsumabi ABA = abatasepti
8 2. Johdanto Biologiset lääkkeet ovat olleet käytössä 1990-luvun lopusta asti lastenreuman ja lasten tulehduksellisten suolistosairauksien (IBD) hoidossa 2000-luvun alusta (1). Uusia biologisia lääkkeitä kehitellään koko ajan, jotta nykyisille biologisille lääkkeille hoitoresistentit sairaudet saataisiin myös rauhoittumaan. Ongelmana nykyisten biologisten lääkkeiden käytössä on hoitotehon menetys pitkään jatkuneen lääkkeen käytön jälkeen ja vasta-aineiden muodostuminen (2,3). Jopa 40 %:lla infliksimabia käyttävistä hoitovaste menetetään. Näistä suurin osa johtuu vasta-aineiden muodostumisesta (2). Eräässä IBD:tä sairastavilla lapsilla tehdyssä tutkimuksessa infliksimabia saaneilla 10,3 %:lla muodostui vasta-aineita lääkettä kohtaan (4). Lastenreumaa sairastaville lapsille, jotka saivat adalimumabia, tehtiin vastaavanlainen tutkimus. Näistä potilaista 26 % kehitti vasta-aineita adalimumabia vastaan (5). Lapsilla vasta-aineiden muodostumista ja niiden vaikutusta lääkkeen tehoon on tutkittu hyvin vähän. Suurin osa biologisia lääkkeitä koskevista tutkimuksista on tehty aikuisilla. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää biologisten lääkkeiden käyttöä sekä vasta-aineiden muodostumista niillä lastenreumaa ja tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla lapsilla, joilta on mitattu biologisen lääkkeen pitoisuutta tai vasta-aineita vuosina 2012 2016 Kuopion yliopistollisessa sairaalassa. Lisäksi tutkimuksessa tarkastellaan vasta-aineiden muodostumisen ja tautiaktiivisuuden välistä yhteyttä.
9 3. Taustaa 3.1. Lastenreuma Lastenreumalla tarkoitetaan yhdessä tai useammassa nivelessä esiintyvää niveltulehdusta, joka alkaa ennen 16:tta ikävuotta on kestänyt yli kuusi viikkoa ja sen aiheuttajalle ei löydy muuta syytä. Ennen diagnoosin asettamista on suljettava pois mahdolliset muut niveltulehduksen aiheuttajat. Sairastumiseen liittyy geneettinen alttius, mutta myös ympäristötekijöillä on merkitystä taudin puhkeamiseen. Laukaisevina ympäristötekijöinä on tutkittu mm. virusja bakteeritulehduksia, D-vitamiini pitoisuuden sekä rintaruokinnan vaikutusta, mutta tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan selvää laukaisevaa tekijää (1). Tulehduksen kehitys johtuu tavanomaista suuremmasta sytokiinien, kuten tuumorinekroosi tekijä alfa (TNF-α), interleukiini 1 (IL-1) ja interleukiini 6 (IL-6) määrästä (6). TNF-α on makrofagien erittämä säätelytekijä, joka lisää tulehdusta aktivoimalla muita tulehduksen välittäjäaineita. Esimerkiksi kudosvammoissa ja bakteeritulehduksissa makrofagit aktivoituvat ja alkavat tuottaa TNF-α:aa, jolloin tulehdusreaktio voimistuu (7,8). Sairauden ilmaantuvuudessa on havaittu vuodenaikavaihtelua. Talvikuukausina uusia lastenreumatapauksia todetaan harvemmin kuin muina vuodenaikoina. Syksyn kuukausina uusia tapauksia todetaan enemmän kuin muina vuodenaikoina (1,9). Vuodenaikavaihtelun syyksi on epäilty virus- ja bakteeri-infektioita sekä rokotuksia, mutta näistä ei ole kuitenkaan luotettavaa tutkimusnäyttöä. Lastenreuman esiintyvyys Suomessa on noin 0,2 %, joten lastenreumaa sairastavia on noin 2300 (1). 3.1.1. Alaluokat Lastenreuman kansainvälisen ILAR:n (International League of Associations for Rheumatology) luokittelun mukaan lastenreuma jaetaan seitsemään eri alatyyppiin taudin heterogeenisuuden vuoksi. Jako alatyyppeihin perustuu tulehtuneiden nivelten määrään ja paikkaan, sukuanamneesiin ja laboratoriolöydöksiin (reumatekijä RF, Human Leukocyte Antigen B27 (HLAB27) sekä tumavasta-aineet). Eri alatyyppejä ovat oligoartriitti, seronegatiivinen polyartriitti, seropositiivinen polyartriitti, entesiittiartriitti, psoriartriitti, yleisoireinen lastenreuma sekä lastenreuma, jota ei voi luokitella edellä mainittuihin luokkiin (1).
10 Oligoartriitissa ensimmäisen puolen vuoden aikana enintään neljä niveltä on tulehtunut ja usein siihen liittyy myös tumavasta-ainepositiivisuus. Oligoartriitti diagnoosi voi olla pysyvä, jolloin tulehdusta ei esiinny yli neljässä nivelessä, tai muuttua laajenevaksi (extended olioarthritis), jolloin myöhemmässä vaiheessa tulehtuneita niveliä on enemmän kuin neljä. Laajenevalla muodolla taudin ennuste on huonompi kuin pysyvällä muodolla. Oligoartriitti on yleisin lastenreuman alatyyppi (50 70 %). Oligoartriittia sairastavilla iriittiä esiintyy 20 30 %:lla (1). Polyartriiteissa yli neljä niveltä on tulehtunut ensimmäisen puolen vuoden aikana. Seronegatiivisessa polyartriitissa ei todeta reumatekijää (RF), ja se on toiseksi yleisin lastenreuman alatyyppi (30 %) (1). Noin 50 %:a seronegatiivista lastenreumaa sairastavista on remissiossa seitsemän vuotta diagnoosin asettamisesta (10). Seropositiivisessa polyartriitissa puolestaan niveltulehdusten lisäksi todetaan reumatekijä ja sen osuus lastenreumasta on alle 5 %. Alatyyppi on samankaltainen kuin aikuisten seropositiivinen nivelreuma. Potilailla on yleensä suurentunut seerumin CCP-vasta-ainepitoisuus (sitrulliinipeptidi). Tällä ryhmällä on alatyypeistä huonoin ennuste taudin kulun suhteen (1). Näistä potilaista vain 33,3 %:a oli remissiossa seitsemän vuotta diagnoosin asettamisen jälkeen (10). Lastenreumaan liittyvän entesiitin määrittäminen on monimutkaisempaa. Alatyyppiin kuuluvat taudit, joissa esiintyy molemmat, artriitti ja entesiitti, tai taudit, joissa on joko artriitti tai entesiitti sekä yksi muista alatyypille ominaisista piirteistä, joita ovat 1) SI-nivelen (sacroiliaca nivel) arkuus, 2) sakroilliitti, HLA-B27 positiivisuus, 3) tuore artriitti yli 6-vuotiaalla pojalla, 4) akuutti iriitti ja 5) spondylartriitti, akuutti iriitti tai sakroiliitti yhdessä ensimmäisen asteen sukulaisen tulehduksellinen suolistosairauden kanssa. Entesiittiartriitin osuus lastenreumasta on 10 %:a (1). Tätä lastenreumatyyppiä sairastavista noin 39 % oli seitsemän vuotta diagnoosin asettamisen jälkeen remissiossa pohjoismaisen tutkimuksen mukaan (10). Psoriartriitissa lapsella esiintyy artriitti ja psoriasis tai artriitti ja kaksi seuraavista: daktyliitti, kynsimuutokset tai psoriasis ensimmäisen asteen sukulaisella. Psoriartriitin ilmaantuvuus
11 lastenreumassa on alle 10 % (1). Seitsemän vuoden seurannan jälkeen pohjoismaalaisessa tutkimuksessa psoriartriittia sairastavista remissiossa oli noin 46 %:a (10). Yleisoireiseen lastenreumaan kuuluu artriitin lisäksi korkea sahaava kuume yli kahden viikon ajan sekä tyypillinen ihottuma, imusolmukesuurentumat, maksan tai pernan suurentuminen tai serosiitti (1). Tämän alatyypin osuus lastenreumaa sairastavista on muutama prosentti. Pohjoismaalaisen tutkimuksen mukaan seitsemän vuoden seurannassa yleisoireista lastenreumaa sairastavista noin 83 % oli remissiossa (10). Yllä oleva lastenreuman alatyyppiluokitus on kansainvälisen reumaliiton (ILAR) tekemä (1). Joissakin lähteissä, kuten ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision) luokituksessa käytetään kuitenkin eri alaluokkia kuin ILAR:n luomassa alatyyppiluokituksessa. ICD-10 luokituksessa on mukana mm. lasten selkärankareuma, joka ILAR:n luokituksessa sisältyy entesiittityyppisen lastenreuman alaryhmään. Luokitukset tulisikin jatkossa yhdenmukaistaa. Tässä tutkimuksessa on käytetty ICD-10 luokituksen alatyyppijakoa. 3.1.2 Hoito Lastenreuman hoidon tavoitteena on tulehduksen rauhoittaminen eli remissio. Sillä tarkoitetaan tulehdusten täydellistä rauhoittumista lääkehoidon avulla tai ilman lääkkeitä. Remissiosta puhutaan silloin, kun potilaalla ei ole ollut niveltulehduksia vuoden sisällä (6). Lääkkeettömässä remissiossa potilas on ollut ilman lääkkeitä vuoden ajan ilman merkkejä taudin aktiivisuudesta. Lääkkeellisessä remissiossa potilas käyttää reumalääkitystä eikä aktiivisia niveltulehduksia ole ollut vuoden sisällä (10). Tavanomaisesti lastenreuman hoitoon käytetään tulehduskipulääkkeitä, suoraan tulehtuneisiin niveliin kohdistuvia glukokortikoidiruiskeita sekä varsinaisia reumalääkkeitä, joita ovat metotreksaatti, salatsopyriini, leflunomidi ja hydroksiklorokiini (1).
12 Biologiset lääkkeet tulivat osaksi lastenreuman hoitoa 1990-luvun loppupuolella (1,11). Niitä yhdistetään usein metotreksaattiin tai muuhun solusalpaajaan (1). Noin 25 30 % lastenreumaa sairastavista lapsista tarvitsee biologisia lääkkeitä. Lastenreuman hoitoon käytetään eniten TNF-α:n estäjiä, joista adalimumabi, infliksimabi ja golimumabi ovat monoklonaalisia vasta-aineita ja etanersepti on liukoinen TNF-α-reseptorimolekyyli. Jollei TNF-αestäjä ole riittävän tehokas, voidaan vaihtaa muilla vaikutusmekanismeilla vaikuttaviin biologisiin lääkkeisiin, kuten IL-6 reseptorin salpaajiin (tosilitsumabi), T-lymfosyyttien antagonistiin (abatasepti) tai IL-1-reseptorin antagonistiin (anakinra) (11). 3.1.3. Iriitti lastenreumassa Lastenreumaan voi liittyä värikalvon tulehdus, iriitti, jonka ilmaantuvuus lastenreumapotilailla on noin 20 %. Suurin sairastumisriski on 2-4-vuotiailla oligoartriittia sairastavilla lapsilla. Yleensä värikalvon tulehdus todetaan 1-4 vuoden sisällä lastenreumaan sairastumisesta, mutta se voi myös edeltää niveltulehduksia (1,11). Taudin oireita ovat silmän punoitus, valonarkuus ja kipu (12). Lapsilla se on kuitenkin usein oireeton, joten säännölliset silmälääkärin tarkastukset kuuluvat lastenreumapotilaan hoitoon. Iriitin hoito aloitetaan paikallishoitona silmänlaajennus- sekä glukokortikoiditipoilla. Jos paikalliset valmisteet eivät riitä värikalvon tulehduksen rauhoittumiseen, siirrytään systeemisen glukokortikoidin käyttöön ja tarvittaessa lääkehoitoon yhdistetään immunosupressiivinen lääke, kuten metotreksaatti. Vaikean iriitin hoidossa voidaan myös käyttää biologisia lääkkeitä, joista parhaiten tehoavat infliksimabi ja adalimumabi (1,11). Hoitamattomana iriitti johtaa näön heikkenemiseen ja pahimmillaan jopa koko näkökyvyn menettämiseen (12). 3.2. Tulehdukselliset suolistosairaudet lapsilla Krooniset autoimmuunityyppiset tulehdukselliset suolistosairaudet (IBD = Inflammatory Bowel Diseases) lapsilla ovat joko Crohnin tauti (CD) tai haavainen paksusuolentulehdus
13 (CU) (13). Sekä CD että CU ovat parantumattomia sairauksia (14). CD:ssä tulehdus voi sijaita histopatologisesti suusta peräsuolen alueelle asti, kun taas CU:ssa tulehdus sijoittuu vain paksusuolen alueelle (13,15). Luokittelemattomia tulehduksellisia suolistosairauksia (IBDU = Inflammatory Bowel Disease Unclassified) ovat ne paksusuolen tulehdukset, joita ei voida histopatologisesti luokitella joko Crohnin taudiksi tai haavaiseksi paksusuolentulehdukseksi (13). Suomessa tehtyjen tutkimusten mukaan IBD:n insidenssi lapsilla on kasvanut vuodesta 1987 jopa nelinkertaiseksi. Lapsilla insidenssi oli vuonna 2003 15/100 00 (15,16). IBD:n ilmaantuvuuden on havaittu kasvaneen myös muissa Pohjoismaissa ja muualla maailmassa (16,17,18). Suurin osa IBD-potilaista diagnosoidaan alle 20-vuotiaana (15,17,18). 3.2.1. Etiologia IBD:n etiologia ei ole vielä täysin tunnettu. Monet geenimutaatiot altistavat sairauden synnylle, mutta mikään yksittäinen geenimuutos ei riitä aiheuttamaan sairautta. Tarvitaan myös ympäristötekijöiden laukaiseva vaikutus (13,15,16,18). Altistavia tekijöitä ovat mm. lapsen ympäristön liiallinen hygienia, äidin tupakointi, korkea ikä raskauden aikana ja suojaavana tekijänä mm. imetys (18). IBD johtuu häiriöistä immuunivasteissa ja suolen normaaliflooran poikkeavista reaktioista (13). Myös tietyt patogeenit vaikuttavat suolen ontelon normaaliflooraan ja limakalvoon aiheuttaen suoliston inflammaation. Potentiaalisina patogeeneinä pidetään Myobacterium paratuberculosista, Listeria monocytogenesta, Novel Burkholderialesta sekä Escherichia colin eri alatyyppejä (15). Lisäksi on havaittu runsaan mikrobilääkkeiden käytön lapsena sekä karkkien ja sokerin runsaan käytön lisäävän riskiä sairastua tulehduksellisiin suolistosairauksiin (19). 3.2.2. Oireet ja diagnoosi Yleensä CU alkaa veriripulilla, mahakivulla sekä voimakkaalla ulostamistarpeella, myöhemmin oireiden pahennuttua ilmenee painon laskua ja väsymystä (15,18,20). CD puolestaan alkaa usein vatsakivuilla, ripulilla sekä painon laskulla (15,18).
14 IBD:n diagnoosi perustuu tähystystutkimuksiin ja histopatologisiin näytteisiin, jotka otetaan tähystystutkimusten yhteydessä (13,18). IBD:tä epäiltäessä tehdään sekä gastroduodenoskopia että ileokolonoskopia ja näytteitä otetaan sekä terveeltä että tulehtuneelta näyttäviltä suolen limakalvoalueilta (18). Diagnosoinnin apuna voidaan käyttää ohutsuolen kuvaamista magneettienterografialla tai kapseliendoskopialla (13). Laboratoriokokeista diagnosoinnissa käytetään ulosteen kalprotektiinipitoisuutta. IBD-potilaat voivat kärsiä myös anemiasta ja raudanpuutteesta (13,18). Lisäksi IBD:tä sairastavilla veren lasko- ja CRP-arvot voivat olla koholla (13). CD-potilaiden kasvu on usein hidastunut, vaikka kasvuhormonin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän pitoisuudet ovat usein normaalit. Tämä auttaa osaltaan IBD:n diagnosoinnissa (18). Myös autovasta-aineita, kuten ANCA- (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) ja ASCA-vasta-aineet (anti-saccharomyces cerevisiae antibodies), esiintyy osalla IBD:tä sairastavilla potilailla (13). 3.2.3. Lääkehoito Tulehduksellisten suolistosairauksien hoidon tavoitteena lapsilla on tulehduksen paraneminen limakalvolla, normaalin kasvun turvaaminen, normaali puberteettikehitys, minimoida lääkkeiden haittavaikutukset sekä pitkäaikaisen remission saavuttaminen (13,15,18,21). Lievässä ja keskivaikeassa IBD:ssä ensisijaisena lääkehoitona käytetään 5-ASA- valmisteita (13,20). Niillä ei kuitenkaan ole juurikaan näyttöä tehosta CD:n hoidossa (21). Vain harvoin 5-ASA- valmisteet ovat yksistään riittävän tehokkaita IBD:n hoitoon (20). Vaikeammissa tautimuodoissa käytetään hoitona kortikosteroideja sekä immunosupressiivisia lääkkeitä (13,15,18,20,21). Kortikosteroidihoito aloitetaan suun kautta otettavilla valmisteilla, mutta jos niillä ei saavuteta riittävää vastetta, voidaan siirtyä suonensisäiseen hoitoon. Kortikosteroideja käytetään remission aikaansaamiseksi (20,21). Kortikosteroidien sivuvaikutusten vuoksi, niiden käyttöaika pyritään pitämään mahdollisimman lyhyenä (11,18). CD:ssa käytettäviä immunosupressiivisia lääkkeitä ovat atsatiopriini ja metotreksaatti, joista atsatiopriini on usein ensisijainen ja metotreksaatti otetaan käyttöön, jos atsatiopriinista ei saada riittävää hoitovastetta tai sitä ei voida sivuvaikutusten vuoksi käyttää (15,18,21). Atsatiopriinia on annosteltava varoen, jos potilas on homotsygootti tiopuriinimetyylitransferaasientsyymin puutoksen suhteen, koska se lisää riskiä luuytimen toimintahäiriölle. Tällöin
15 ei välttämättä saavuteta riittävää terapeuttista tehoa (22). CU:ssa metotreksaatin tehosta ei ole saatu riittävää näyttöä, joten sitä ei suositella käytettäväksi näillä potilailla. Immunosupressiivisilla lääkkeillä pyritään remission ylläpitoon ilman kortikosteroideja, mutta niillä ei pystytä aikaansaamaan remissiota (20). Immunosupressiiviset lääkkeet eivät häiritse lapsien kasvua, toisin kuin kortikosteroidit (15). Atsatiopriinilla ja metotreksaatilla on kuitenkin sivuvaikutuksia, joista vakavimpia ovat mm. maksa- ja myelotoksisuus. Muita atsatiopriinin sivuvaikutuksia ovat haimatulehdus, kuume, flunssan kaltaiset oireet, lihas- ja nivelsärky sekä ihottuma. Metotreksaatilla muita mahdollisia sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi ja flunssan kaltaiset oireet (21). Biologisia lääkkeitä käytetään IBD:n hoitoon useimmiten silloin, jos sairautta ei saada rauhoittumaan immunosupressiivisilla lääkkeillä ja kortikosteroideilla. Näitä ovat TNF-α estäjistä mm. infliksimabi ja adalimumabi sekä golimumabi (11,14). Biologisista lääkkeistä infliksimabi on yleensä ensisijainen, koska sen kliininen teho alkaa aiemmin kuin adalimumabin (11,20). CD:ssa sekä infliksimabin että adalimumabin käyttöindikaatiot ovat remission saavuttaminen ja ylläpito sekä todetut fistelit (23). Golimumabin viralliseen käyttöindikaatioon kuuluu vain CU. CD:ssa golimumabilla ei ole riittävää tutkimusnäyttöä sen tehosta (22). Vaikka biologiset lääkkeet ovat tehokkaita, vain noin 2/3 potilaista saavuttaa kliinisen vasteen ja näistä lähes puolet menettää hoitovasteen (13,14). Tämän vuoksi uusia biologisia lääkkeitä tulehduksellisiin suolistosairauksiin kehitellään taukoamatta, ja muutamalla lääkkeellä, kuten tofasitinibilla, onkin jo III-vaiheen kliiniset kokeet käynnissä (14). Markkinoille on tullut vedolitsumabi ja ustekinumabi, joilla on käyttöindikaatio aikuisten IBD:ssa. Lasten IBD:ssa lääkkeillä ei ole virallista käyttöaihetta, sillä sen turvallisuudesta alle 18- vuotialla ei ole vielä riittävän suurta tutkimusnäyttöä (22). Tulehduksellisissa suolistosairauksissa leikkaushoitoa käytetään lapsilla ja nuorilla, jos lääkehoidolla ei saada sairauden aktiivisuutta rauhoittumaan (15,18,20). Viidesosa lapsena IBD:iin sairastuneista tarvitsee leikkaushoitoa alle 18-vuotiaana (17). CU:ta sairastaville voidaan tehdä kolektomia eli koolonin poistoleikkaus, jos tauti on aktiivinen maksimaalisesta hoidosta riippumatta (20). CD:ssa tavallisimmat leikkausmuodot ovat suolen osittainen typistäminen ja kolektomia (24).
16 Antibiootteja, jotka parantavat suolen normaaliflooraa, voidaan käyttää apuna IBD:n hoidossa. Vahvaa kliinistä tutkimusnäyttöä niiden tehosta ei kuitenkaan vielä ole (13,15,20,21). Antibiootit tehoavat kuitenkin hyvin kolektomian jälkeiseen ileoanaalisen J-pussin tulehduksen hoitoon (20). Probiootteja käytetään usein lapsipotilailla parantamaan suoliston normaaliflooraa, mutta kuten antibioottienkin myös probioottien kliininen teho on osoittamatta IBD-potilailla (13). 3.3. Yhteistä lastenreuman ja tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa Sekä lastenreumassa että tulehduksellisissa suolistosairauksissa hoitona käytetään tulehdusta rauhoittavia ja biologisia lääkkeitä. IBD-lapsipotilailla on terveeseen väestöön verrattuna enemmän psykososiaalisia ongelmia, kuten käyttäytymishäiriöitä, masennusta ja ahdistuneisuutta, vaikeuksia sosiaalisessa kanssakäymisessä sekä itsekunnioituksen vääristymistä. Samanlaisia oireita on havaittu myös muissa kroonisia sairauksia koskevissa tutkimuksissa (18). IBD:ia sairastaville lapsille tulisi tarjota tarpeen mukaan myös psyykkisen tuen arviointia (20). Myös lastenreumaa sairastaville tarjotaan psyykkisen tuen arviointia, jos se on tarpeellista (Eija Piippo-Savolainen, henkilökohtainen tiedonanto). 3.4. Biologiset lääkkeet 3.4.1. Mitä biologiset lääkkeet ovat? Biologiset lääkkeet tulivat käyttöön Suomessa 1990-luvun lopussa. Ne ovat proteiineja, joita tuotetaan elävissä soluissa lääkinnällisiin tarkoituksiin. Biologiset lääkkeet ovat usein vastaaineita tai vasta-aineiden osia, jotka valmistetaan joko käyttämällä suoraan hiiren monoklonaalista vasta-ainetta tai humanisoimalla hiiren vasta-ainetta ihmisperäisemmäksi. Monoklonaalisen vasta-aineen molekyylit ovat yhden solulinjan tuottamia, ja siten vasta-aineen jokainen molekyyli on samanlainen. Biologiset lääkkeet voivat olla myös reseptori- tai ligandilääkkeitä, jotka sitoutuvat elimistön tiettyyn reseptoriin estäen sen toiminnan (25). Biologisia lääkkeitä on tehty mm. sytokiineja, kuten TNF-α:a sekä interleukiineja (IL-1, IL-6),
17 vastaan. Niiden vaikutusmekanismi perustuu makrofagien ja dendriittisolujen tuottamien sytokiinien toiminnan estämiseen, jolloin ihmisen immuunipuolustusjärjestelmän T-solut eivät reagoi oletettua patogeeniä vastaan. Rituksimabi on monoklonaalinen CD20-proteiinin vasta-aine, joka tuhoaa B-soluja (26). Biologiset lääkkeet vaikuttavat sairauden patogeneesin kannalta oleellisiin molekyyleihin (27). Lastenreumapotilaista 25 30 % saa biologista lääkehoitoa (11). Lasten IBD:ssa niiden käyttö on lisääntynyt, mutta se vaihtelee keskusten ja eri maiden välillä (Pekka Arikoski, henkilökotainen tiedonanto). 3.4.2. Käyttöindikaatiot ja annostus Biologisia lääkkeitä käytetään monien autoimmuunisairauksien sekä kasvaimien hoidossa (25,27). Tulehduksellisia autoimmuunisairauksia, joihin biologisia lääkkeitä käytetään, ovat lastenreuma sekä siihen liittyvä iriitti, nivel- ja selkärankareuma, spondylartriitit, psoriaasiin liittyvä niveltulehdus, psoriaasi, märkivä hikirauhastulehdus, pitkäaikainen nokkosihottuma sekä tulehdukselliset suolistosairaudet (27). 3.4.2.1. Lastenreumassa Reumasairauksiin käytetään kymmentä eri biologista lääkettä, joista kuudella on hyväksytty käyttöaihe myös lastenreumassa. Lastenreuman hoitoon hyväksytyt biologiset lääkkeet ovat TNF-α salpaajista adalimumabi, golimumabi ja etanersepti, T-solujen signaloinnin estäjä abatasepti, IL-6 salpaaja tosilitsumabi sekä IL-1 estäjä anakinra (27). Lastenreumassa adalimumabia annostellaan yli 13-vuotiaille 40 mg joka toinen viikko ja alle 13-vuotiaille 24 mg/m 2 ihon alle myöskin kahden viikon välein. Adalimumabia käytetään erityisesti polyartriittityyppisen lastenreuman hoitoon yli 2-vuotiaille lapsille. Etanerseptia annetaan yli 2- vuotiaille lastenreumapotilaille joko 0,4 mg/kg kaksi kertaa viikossa tai yleisemmin 0,8 mg/kg kerran viikossa pistoksena ihon alle. Etanerseptin käyttöindikaationa on polyartriittityyppinen lastenreuma. Abataseptin annos lapsille on 10 mg/kg neljän viikon välein suonen sisäisesti. Lääkkeen aloitusjakson aikana lääkettä annetaan tiheämmin, jotta lääkkeen pitoisuus saataisiin terapeuttiselle tasolle. Abataseptia käytetään pääosin polyartriittityyppisen
18 lastenreuman hoitoon, mutta sen turvallisuudesta eri-ikäisillä lapsilla ei ole vielä tutkimusnäyttöä riittävästi. Tosilitsumabia puolestaan annetaan 8 mg/kg neljän viikon välein, jos potilas painaa 30 kg tai enemmän. Alle 30 kg painoisille ja yli 2-vuotiaille lapsille annos on 10 mg/kg. Yleisoireisen lastenreuman hoidossa annostus alle 30 kg painoisille on suurempi (12 mg/kg) ja lääkkeen antotiheys on joka toinen viikko. Tosilitsumabi annostellaan suonensisäisenä infuusiona. Tosilitsumabin käyttöindikaatiot ovat aktiivinen yleisoireinen lastenreuma ja polyartriittityyppinen lastenreuma. Anakinraa annetaan ihon alle pistoksina 1-2 mg/kg/päivä ja sen käyttö on indisoitu nivelreuman hoitoon. Koska anakinran puoliintumisaika on vain 4-6 tuntia, sitä joudutaan pistämään päivittäin. Anakinraa ei ole annettu alle 8 kk ikäisille lapsille, eikä sillä ole osoitettu olevan riittävästi tehoa lastenreuman hoidossa (6,22). Lisäksi lastenreumassa käytetään myös infliksimabia, vaikka lastenreuma ei olekaan sen virallinen käyttöaihe (1). Infliksimabia annostellaan lapsille 3-6 mg/kg suonensisäisesti 4-8 viikon välein. Infliksimabia käytetään erityisesti selkärankareuman hoitoon, mutta myös muiden lastenreumatyyppien hoidossa lapsilla (6). Myös golimumabia ja rituksimabia käytetään lastenreuman hoidossa, joskin niiden käyttö ei ole kovin yleistä lastenreumassa. Golimumabi sai käyttöindikaation lastenreuman hoitoon hiljattain. Sitä käytetään yli 40 kg:n painoisille lapsille 50 mg kuukaudessa ihon alle pistettynä yhdessä metotreksaatin kanssa. Rituksimabin käyttöaihe on nivelreuma. Lastenreumassa sen hyödystä ei ole saatu riittävää tutkimusnäyttöä (6,22). Lisäksi nivelreuman hoidossa käytetään sertolitsumabipegolia, joka kuuluu TNF-α salpaajiin (22). 3.4.2.2. Tulehduksellisissa suolistosairauksissa lapsilla Tulehduksellisissa suolistosairauksissa biologisista lääkkeistä käytössä ovat TNF-α estäjistä adalimumabi, golimumabi sekä infliksimabi ja α4β7-integriinin estäjä vedolitsumabi, joista vedolitsumabia käytetään lähinnä vain aikuisilla (14,27). Golimumabin virallinen käyttöaihe on haavainen paksusuoletulehdus ja se annostellaan ihon alle (22,27). Lapsilla ei ole testattu golimumabin turvallisuutta. Lasten IBD:ssä viralliset käyttöindikaatiot ovat adalimumabilla ja infliksimabilla (20,21). Adalimumabia annetaan aluksi 2,4 mg/kg annoksella, jotta remissio saadaan käynnistettyä. Induktion jälkeen annos lasketaan 1,2 mg/kg ja tämä pistos annetaan ihon alle kerran viikossa kahden viikon ajan, jonka jälkeen pistos annetaan joka toinen
19 viikko 0,6 mg/kg annoksella (21).. Adalimumabin virallinen käyttöindikaatio on yli 6-vuotiaiden lasten CD ja aikuisten CU (22). Yli 6-vuotiaille lapsille infliksimabia annetaan IBD:n hoitoon aloitusjakson jälkeen kahdeksan viikon välein infuusiona laskimoon 5 mg/kg annoksella. Jos tämä annos ei riitä voidaan annosväliä tihentää esimerkiksi neljään viikkoon tai nostaa annettavaa lääkeannosta 10 mg/kg (20,21,22). 3.4.3. Vasta-aineet Vasta-aineiden muodostuminen on elimistön vaste vieraille molekyyleille, joita myös biologiset lääkkeet ovat valkuaisainerakenteensa vuoksi (25). Jos elimistö tuottaa vasta-aineita biologista lääkettä kohtaan, muodostuneet vasta-aineet voivat tarttua lääkkeen molekyylin pintaan estäen tämän sitoutumisen vaikutuskohtaansa, lisäten lääkeaineen eliminoitumista elimistöstä sekä saaden aikaan lääkkeen antamiseen liittyviä haittavaikutuksia (26). Tällöin lääkkeen vaikutus elimistössä heikkenee ja tauti voi aktivoitua. Tämän vuoksi biologiset lääkkeet pyritään tekemään mahdollisimman samankaltaisiksi kuin ihmisen omat valkuaisaineet, jolloin elimistö ei tunnistaisi niitä niin helposti vieraiksi molekyyleiksi. Mitä lähempänä lääkkeen molekyylit ovat ihmisen omia valkuaisaineita, sitä todennäköisemmin elimistö ei muodosta sille vasta-aineita (25). Biologisten lääkkeiden pitoisuutta ja niitä kohtaan muodostuneita vasta-aineita voidaan mitata seerumista, mikä auttaa lääkityksen tehon arviointiin. Lääkeaineen ja vasta-ainepitoisuuksien mittaaminen on erityisen tärkeää silloin, kun potilas ei enää saa vastetta annetuista lääkeaineista. Esimerkiksi 40 %:lla infliksimabia saaneista potilaista lääkkeellä ei saavuteta pidempiaikaista tehoa, vaan hoitovaste menetetään. Näistä potilaista suurimmalle osalle on muodostanut vasta-aineita lääkettä kohtaan (2). Vasta-ainepitoisuuksia mitataan myös potilailta, joilla harkitaan hoidon lopettamista. Jos biologista lääkettä kohtaan on muodostunut vasta-aineita tai sen pitoisuus on matala, voidaan lääkkeen anto lopettaa, sillä saavutettu remissio ei näissä tapauksissa ole riippuvainen lääkkeen hoitovaikutuksesta. Lisäksi tiedetään, että vasta-aineita muodostaneille samaa lääkettä ei kannata aloittaa uudelleen, jos tauti aktivoituu myöhemmin. Vasta-aineiden syntymistä biologisia lääkkeitä kohtaan voidaan estää antamalla lääkettä säännöllisesti. Lastenreumassa on lisäksi osoitettu että, vasta-aineita
20 muodostuu harvemmin, kun biologista lääkettä käytetään yhdessä metotreksaatin tai atsatiopriinin kanssa (25). Jos seerumin lääkevasta-aineen pitoisuus on matala, voidaan biologisen lääkkeen annosta suurentaa ja tihentää annosväliä, jolloin vasta-aineiden muodostuminen voi loppua kokonaan. Jo muodostuneet vasta-aineet voivat myös hävitä ja biologisen lääkkeen teho säilyä (28). Tiedetään siis, että osalle potilaista muodostuu vasta-aineita biologisia lääkkeitä kohtaan, mutta se on vielä epäselvää, miksi niitä muodostuu. Eräässä itävaltalaisessa tutkimuksessa 26 % tutkituista adalimumabia saavista lapsipotilaista kehitti vasta-aineita lääkettä kohtaan. Tutkimuksessa biologisten lääkkeiden rinnalla metotreksaattia saaneet potilaat kehittivät vähemmän näitä (29). 3.4.5. Biologisten lääkkeiden turvallisuus Biologisten lääkkeiden käyttöön liittyy myös haittavaikutuksia. Koska näitä on käytetty vasta suhteellisen vähän aikaa, on mahdollista, että kaikki pitkäaikaiset haittavaikutukset eivät vielä ole tulleet esille tutkimuksissa (13). Vaikka haittavaikutukset ovat melko yleisiä, ne eivät yleensä johda lääkityksen lopettamiseen. Haittavaikutuksista tavallisimpia ovat lisääntyneet infektiot, mikä johtuu immuunipuolustuksen heikentämisestä ja voi liittyä lastenreuman ja IBD:n muutenkin kohonneeseen infektioriskiin. Biologisten lääkkeiden käyttöön ja lasten IBD:hen on yhdistetty liittyvän joitakin hankalia Epstein-Barrin viruksen aiheuttamia infektioita sekä vesirokon aiheuttamia kuolemia. Biologisista lääkkeistä TNF-α salpaajat ovat olleet käytössä yli 15 vuotta, eikä näiden pitkäaikaisseurannassa ole vielä havaittu pidempiaikaisesta käytöstä johtuvia haittavaikutuksia, kuten syöpäriskin kasvamista. Muilla biologisilla lääkkeillä käyttökokemus on vielä lyhempi, eikä näiden pitkäaikaisvaikutuksista ole vielä luotettavaa tietoa. Myös muut biologiset lääkkeet näyttäisivät olevan hyvin siedettyjä (11,30). Biologisten lääkkeiden käyttö lastenreumassa tulisi tauottaa ainakin kahden ja puolen puoliintumisajan mittaiseksi ajaksi ennen rokotusten antoa, jos rokote sisältää eläviä heikennet-
21 tyjä mikrobeja (31). IBD-potilailla taukoa olisi hyvä pitää kolmen kuukauden ajan (32). Rokotuksen jälkeen lastenreumapotilailla olisi suositeltavaa pitää taukoa lääkkeestä ainakin kahden viikon ajan. Ennen muiden rokotteiden antoa lääketauko ei ole tarpeellinen. Ennen leikkausta biologisen lääkkeen tauottamista suositellaan, mutta tauon hyödystä on saatu ristiriitaisia tutkimustuloksia. Tästä syystä eri maiden suositukset eroavat paljon toisistaan. Suomessa ei ole yhtenäistä käytäntöä lääketauon pituudesta (33). Akuutin kuumeisen infektion aikana biologinen lääke tulisi tauottaa. Lievissä paikallisissa infektioissa tauotus ei kuitenkaan ole tarpeen, mutta infektioiden ajaksi biologisen lääkkeen tauottamisesta ei ole tutkimustietoa. Vakavammissa infektioissa biologista lääkehoitoa jatketaan mikrobilääkekuurin aloittamisen jälkeen taudin paranemisvaiheessa. Kroonisten tulehdusten, kuten tuberkuloosin ja hepatiittien, poissulkemista ja tarvittaessa hoidon aloittamista suositellaan ennen biologisen lääkityksen aloittamista (33). Leikkausten yhteydessä biologisten lääkkeiden tauotusta suositellaan, vaikka niiden vaikutuksesta haavan paranemiseen ja infektioiden syntyyn on ristiriitaisia tuloksia. Hammas- ja muiden toimenpiteiden, kuten tähystyksien, yhteydessä lääketauosta ei ole suosituksia. Lisäksi suositellaan toimenpiteiden ajoittamista aikaan, jolloin biologisen lääkkeen pitoisuus elimistössä on matalimmillaan. Hampaanpoiston yhteydessä tulee harkita mikrobilääkeprofylaksiaa (33). Syöpien yhteydessä ei suositella TNF-α estäjien käytön aloittamista, sillä sen pelätään aiheuttavan syöpäkasvaimen nopeampaa kasvua. Tästä ei kuitenkaan ole luotettavaa tutkimustietoa. Tutkimuksissa ei ole todettu syöpien esiasteiden, kuten kohdunkaulan dysplastisten muutoksten ja Barrettin ruokatorven, kehittyvän nopeammin syöviksi biologisia lääkkeitä käyttävillä kuin biologista lääkettä käyttämättömillä. Tilanteen seurantaa suositellaan. Syöpähoitojen jälkeen riittävänä aikavälinä biologisen lääkityksen aloittamiselle on pidetty viittä vuotta (33).
22 4. Aineisto ja menetelmät Aineistossa ovat mukana ne Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) lastenreuma- ja IBDpotilaat, jotka ovat saaneet biologista lääkettä, ja joilta biologisen lääkkeen pitoisuutta tai vasta-aineita biologisia lääkkeitä kohtaan on mitattu vuosina 2012 2016. Aineistossa on yhteensä 54 potilasta, joista lastenreumaa sairastaa 39 potilasta ja IBD:tä 15 potilasta (taulukko 1). Yksi potilaista sairastaa sekä lastenreumaa että IBD:tä, joten hän löytyy aineistosta molempien sairauksien kohdalta. Lastenreumapotilaissa ei ollut seropositiivista polyartriittia eikä psoriartriittia sairastavia. Taulukossa 1 näkyy potilaiden määrä ja sairastumisikä tautityypeittäin. Taulukko 1. Potilaiden määrä ja sairastumisikä tautityypeittäin, n, (%) Sairaus n=54 tyttöjä n=27 (50) sairastumisikä mediaanina (range) 5,4 v (1,18 15,86) IBD 15 9 (60) 11,6 v (2,8 15,9 v) CU 4 2 (50) 10,1 v (2,8 15,6 v) CD 9 5 (56) 11,6 v (7,4 15,9 v) IBDU 2 1 (50) 8,7 v (5,7 11,8 v) JIA 39 26 (66,7) 3,8 v (1,18 14,30 v) JAS 2 1 (50) 12,1 v (9,9 14,3 v) AJIS 1 1 (100) 11,4 v PJS 26 17 (65) 3,8 v (1,2 10,4 v) JO 10 7 (70) 3,5 v (2,0 6,8 v) IBD = tulehduksellinen suolistosairaus, CU = haavainen paksusuolen tulehdus, CD = Crohnin tauti, IBDU = luokittelematon tulehduksellinen suolistosairaus, JIA = lastenreuma, JAS = lasten selkärankareuma, AJIS = yleisoirein alkava lastenreuma, PJS = seronegatiivinen polyartriitti, JO = harvojen nivelten lastenreuma Aineiston lastenreumapotilailla oli keskimäärin ollut käytössä kaksi eri biologista lääkettä. Näiden käyttökertojen kanssa metotreksaattia käytti 68,3 %:a potilaista ja leflunomidia 30,4 %:a. Yhteensä immunomodulaattoria (metotreksaatti, leflunomidi tai atsatiopriini) käytti 98,7 %:a. IBD-potilaista keskimäärin puolella oli ollut käytössä yksi biologinen lääke ja puolella menossa oli jo toinen. Metotreksaattia biologisen lääkkeen kanssa käytti 17,4 %:a, atsatiopriinia 30,4 %:a ja leflunomidia 4,4 %:a, joten immunomodulaattori oli käytössä 52,2
23 %:lla biologista lääkettä käyttävillä. Taulukossa 2 näkyy, kuinka monesti immunomodulaattori oli käytössä yhdessä biologisen lääkkeen kanssa tautityypeittäin. Taulukko 2. Eri immunomodulaattoreiden käyttö yhdessä biologisten lääkkeiden kanssa tautityypeittäin*, n (%) Sairaus atsatiopriini n=7 (6,9) tot. n=90 (88,2) JIA 54 (68,3) 0 24 (30,4) 78 (98,7) 79 JAS 1 (1,3) 0 2 (2,5) 3 (3,4) 3 AJIS 2 (2,5) 0 0 2 (2,5) 2 PJS 37 (46,8) 0 11 (13,9) 48 (60,8) 48 JO 14 (17,7) 0 11 (13,9) 25 (31,6) 26 IBD 4 (17,4) 7 (30,4) 1 (4,4) 12(52,2) 23 CU 0 3 (13,0) 0 3 (13,0) 7 CD 3 (13,0) 3 (13,0) 1 (4,4)*** 7 (30,4) 14 IBDU 1 (4,4) 1 (4,4) 0 2 (8,7) 2 * taulukossa on sama potilas useamman kerran, jos käytössä oli ollut useampia biologisia lääkkeitä metotreksaatti n=58 (56,9) leflunomidi n=25 (24,5) biologisten lääkkeiden kokonaismäärä ** n=102 (100) ** biologisen lääkkeen kokonaismäärä = tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden kaikki käytössä olleet biologiset lääkkeet *** IBD-potilaalla myös JIA JIA = lastenreuma, JAS = lasten selkärankareuma, AJIS = yleisoirein alkava lastenreuma, PJS = seronegatiivinen polyartriitti, JO = harvojen nivelten lastenreuma, IBD = tulehduksellinen suolistosairaus, CU = haavainen paksusuolen tulehdus, CD = Crohnin tauti, IBDU = luokittelematon tulehduksellinen suolistosairaus 5. Tulokset 5.1. Biologisten lääkkeiden käytön kuvaus 5.1.1. Biologisten lääkkeiden käyttömäärät
24 Biologisista lääkkeistä lastenreumapotilailla yleisin oli etanersepti, jota käytti yli 35 % aineiston lastenreumapotilaista. Tulehduksellisissa suolistosairauksissa eniten käytössä oli infliksimabi, jota käytti 60 % aineiston potilaista. Tarkemmat käyttäjämäärät ja prosentit biologisten lääkkeiden käytöstä löytyvät kuvasta 1. Kuva 1. Biologisten lääkkeiden käyttö lastenreumassa ja tulehduksellisissa suolistosairauksissa (IBD) lapsilla Biologisten lääkkeiden käyttö Biologisen lääkkeen käyttö % 70 60 50 40 30 20 10 0 N=14 N=28 N=20 N=7 N=15 N=7 N=6 N=2 N=3 tosilitsumabi abatasepti etanersepti infliksimabi adalimumabi golimumabi Biologiset lääkkeet IBD JIA IBD = tulehduksellinen suolistosairaus, JIA = lastenreuma 5.1.2. Biologisten lääkkeiden ensisijaisuus Aineiston lastenreumapotilaista 66 %:lla ensimmäisenä biologisena lääkkeenä käytössä oli etanersepti. Toisena biologisena lääkkeenä eniten käytössä oli adalimumabi, jota käytti noin 45 %:a potilaista. Kolmantena biologisena lääkkeenä käytettyjen lääkkeiden osuudet ovat lähes yhtä suuria. Kuvassa 2 näkyy biologisten lääkkeiden ensisijaisuus, käyttäjien lukumäärät sekä prosentit jokaista käyttöön otettua biologista lääkettä kohti.
25 Kuva 2. Biologisten lääkkeiden ensisijaisuus lastenreumapotilailla 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Biologisten lääkkeiden ensisijaisuus lastenreumapotilailla 3 8 26 1 10 8 1 1 2 1. käyttöön otettu 2. käyttöön otettu 2 3 1 2 2 3. käyttöön otettu 1 1 3 4. käyttöön otettu 1 1 5. käyttöön otettu 1 6. käyttöön otettu tosilistsumabi abatasepti etanersepti infliksimabi adalimumabi golimumabi Lasten IBD:ssa oli käytössä kolme eri biologista lääkettä: infliksimabi, adalimumabi ja golimumabi. Infliksimabia ensisijaisena lääkkeenä käytti noin 87 % aineiston potilaista eli kaikki kahta poikkeusta lukuun ottamatta. Kuvassa 3 on biologisten lääkkeiden ensisijaisuus, prosentit ja käyttäjämäärät IBD lapsipotilailla. Kuva 3. Biologisten lääkkeiden ensisijaisuus IBD-lapsipotilailla Biologisten lääkkeiden ensisijaisuus IBD lapsipotilailla 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 1 1 6 1 13 1 1. käyttöön otettu 2. käyttöön otettu 3. käyttöön otettu infliksimabi adalimumabi golimumabi
26 5.1.3. Biologisten lääkkeiden käyttöaika Koko aineiston potilailla infliksimabia käytettiin biologisista lääkkeistä eniten. Kuvassa 4 näkyy biologisten lääkkeiden käyttöaika aineiston potilailla potilaskuukausina. Kuva 4. Biologisten lääkkeiden käyttöaika potilaskuukausina Biologisten lääkkeiden käyttö potilaskuukausina 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Biologisten lääkkeiden käyttöaika kuukausina 174,9 104,03 478,55 862,89 Biologiset lääkkeet 416,83 tosilitsumabi abatasepti etanersepti infliksimabi adalimumabi golimumabi 86,8 5.1.4. Biologisten lääkkeiden aloitusindikaatiot Yleisin biologisen lääkkeen aloitusindikaatio oli aiemman lääkityksen hoitovasteen tehon riittämättömyys. Tällöin kyse oli joko tavanomaisen lääkityksen riittämättömästä hoitovasteesta tai sillä hetkellä käytössä olleen biologisen lääkkeen riittämättömästä hoitovasteesta. Taulukossa 3 näkyvät aloitusindikaatiot tautityypeittäin. Taulukossa 4 esitetään biologisten lääkkeiden aloitusindikaatiot lastenreumassa eri lääkkeillä ja taulukossa 5 IBD:n biologisten lääkkeiden aloitusindikaatiot lääkkeittäin.
27 Taulukko 3. Biologisten lääkkeiden aloitusindikaatiot tautityypeittäin, n (%)* iriitti n=3 (2,9) riittämätön hoitovaste aikaisemmalla DMARD/IM n=47 (46,1) riittämätön hoitovaste aikaisemmalla biologisella lääkityksellä n=41 (40,2) Hoidon aloitus n=5 (4,9) vaihto toiseen biologiseen lääkkeeseen haittavaikutusten tai pistopelon vuoksi n=7 (6,9) Sairaus JIA 3 (3,8) 36 (35,3) 33 (32,4) 1 (1,3) 6 (7,6) JAS 2 (2,5) 1 (1,3) AJIS 1 (1,3) 1 (1,3) PJS 2 (2,5) 25 (31,6) 17 (21,5) 1 (1,3) 3 (3,8) JO 1 (1,3) 8 (10,1) 15 (19,0) 2 (2,5) IBD 11 (45,8) 8 (33,3) 4 (17,4) 1 (4,3) CU 4 (16,7) 3 (12,5) CD 6 (25,0) 5 (20,8) 3 (13,0) 1 (4,2) IBDU 1 (4,2) 1 (4,2) *Taulukossa JIA:n ja IBD:n prosentit on laskettu erikseen. Ylimmässä sarakkeessa summat ja prosentit vastaavat koko aineistoa. DMARD = Disease Modyfying AntiRheumatic Drugs, eli metotreksaatti, sulfasalatsiini, leflunomidi ja hydroksiklorokiini IM=immunomodulaattori eli metotreksaatti ja atsatiopriini JIA = lastenreuma, JAS = lasten selkärankareuma, AJIS = yleisoirein alkava lastenreuma, PJS = seronegatiivinen polyartriitti, JO = harvojen nivelten lastenreuma, IBD = tulehduksellinen suolistosairaus, CU = haavainen paksusuolen tulehdus, CD = Crohnin tauti, IBDU = luokittelematon tulehduksellinen suolistosairaus
28 Taulukko 4. Biologisten lääkkeiden aloitusindikaatiot lastenreumassa eri biologisilla lääkkeillä, n (%) tosilitsumabi n=7 (8,9) abatasepti n=6 (7,6) etanersepti n=28 (35,4) infliksimabi n=20 (25,3) adalimumabi n=15 (19,0) golimumabi n=3 (3,8) aloitusindikaatio iriitti 1 (5,0) 2 (13,3) riittämätön hoitovaste perinteisellä lääkityksellä (DMARD) 1 (14,3) 1 (16,7) 26 (92,9) 7 (35,0) 2 (13,3) 1 (33,3) riittämätön hoitovaste aikaisemmalla biologisella lääkkeellä 6 (85,7) 4 (66,7) 1 (3,6) 9 (45,0) 10 (66,7) 1 (33,3) hoidon aloitus 1 (6,7) vaihto toiseen biologiseen lääkkeeseen haittavaikutusten tai pistopelon vuoksi 1 (16,7) 1 (3,6) 3 (15,0) 1 (33,3) DMARD = Disease Modyfying AntiRheumatic Drugs, eli metotreksaatti, sulfasalatsiini, leflunomidi ja hydroksiklorokiini Taulukko 5. Biologisten lääkkeiden aloitusindikaatiot IBD:ssä eri biologisilla lääkkeillä, n (%) infliksimabi adalimumabi golimumabi aloitusindikaatio n=14 (60,9) n=7 (30,4) n=2 (8,7) riittämätön hoitovaste perinteisellä lääkityksellä* 10 (71,4) 1 (14,3) 1 (50,0) riittämätön hoitovaste aikaisemmalla biologisella lääkkeellä 1 (7,2) 4 (57,1) 1 (50,0) IBD:n toteaminen 3 (21,4) 1 (14,3) vaihto toiseen biologiseen lääkkeeseen haittavaikutusten vuoksi 1 (14,3) * Perinteiseen lääkitykseen kuuluvat 5-ASA, metotreksaatti ja atsatiopriini 5.2. Pitoisuus ja vasta-aineet 5.2.1. Biologisten lääkkeiden pitoisuus- ja vasta-ainemittaukset Vasta-ainemittauksia tehtiin aineiston potilailla vuosina 2012 2016 yhteensä 110 kertaa. Vuonna 2016 mittauksia tehtiin vähemmän kuin edellisenä vuonna, koska aineisto kerättiin
29 kesäkuun alussa ja elokuun lopussa, joten aineistoon otettiin huomioon vain siihen mennessä mitatut ja vastatut vasta-aineet sekä pitoisuudet. Kuvassa 5 näkyy vasta-aineiden ja pitoisuuksien mittauskerrat vuosittain. Kuvaajaan on myös laitettu IBD- ja lastenreumapotilaiden mittauskäyrät erikseen. Kuva 5. Biologisten lääkkeiden vasta-aine- ja pitoisuusmittauksien lukumäärä vuosittain mittauskerrat 50 40 30 20 10 Vasta-ainemittaus kerrat vuosittain 0 2012 2013 2014 2015 2016 tam-elo mittausvuosi TOT. IBD JIA TOT = kokonaismäärä, IBD = tulehduksellinen suolistosairaus, JIA = lastenreuma 5.2.2. Biologisten lääkkeiden lopetusindikaatiot Biologinen lääkitys lopetettiin 64 (62,7 %) kertaa. Tavallisimmat biologisten lääkkeiden lopetusindikaatiot olivat huono hoitovaste (n = 34) ja remissio (n = 11). Vasta-aineita kehittyi kahdeksalle ja haittavaikutuksia myös kahdeksalle. Biologisien lääkkeiden lopetusindikaatiot lääkkeittäin on listattu taulukossa 6.
30 Taulukko 6. Biologisten lääkkeiden lopetusindikaatiot, n (%) Biologiset lääkkeet vastaaineet n=8 (12,5) tehoton* JIA n=29 (45,3) tehoton* IBD n=5 (7,8) uuden sairauden toteaminen n=1 (1,6) remissio n=11 (17,2) allerginen reaktio n=1 (1,6) kolektomia n=1 (1,6) haittavaikutukset ja pistopelko n=8 (12,5) tosilitumabi 1 (50) 1 (50) abatasepti 5 (83) 1 (17) etanersepti (76,5) 13 1 (5,5) 3 (18) infliksimabi 5 (18) 7 (27) 2 (8) 7 (27) 1 (4) 1 (4) 3 (12) adalimumabi 3 (27) 3 (27) 2 (18) 2 (18) 1 (9) golimumabi 1 (50) 1 (50) * Tehoton = lääkitys ei tehonnut ollenkaan tai menetti tehonsa käytössä JIA = lastenreuma, IBD = tulehduksellinen suolistosairaus 5.2.3. Tutkimusindikaatiot Lastenreumapotilailla biologisten lääkkeiden pitoisuutta ja vasta-aineiden tasoa mitattiin 72 kertaa. Eniten mitattiin etanerseptin pitoisuutta, joka kattoi lähes 40 %:a lastenreumapotilasaineiston pitoisuus- ja vasta-ainemittauksista. Toiseksi eniten mitattiin infliksimabin pitoisuutta, joka kattoi yli 30 % reumapotilasaineiston mittauksista. IBD-potilailla mitattiin eniten infliksimabin pitoisuutta (70 %). Taulukossa 7 näkyy pitoisuus- ja vasta-ainemittaukset lääkkeittäin ja sairauksien alatyypeittäin. IBD-potilailla ei ollut käytössä etanerseptiä eikä tosilitsumabia.