Protonipumpun estäjät lääkemarkkinoilla yli kaksi vuosikymmentä

Markku Nissinen KATSAUS Joko haittavaikutuksista tiedetään riittävästi? Protonipumpun estäjät lääkemarkkinoilla yli kaksi vuosikymmentä Protonipumpun estäjät ovat merkittävä lääkeryhmä hoidettaessa mahahapon eritykseen liittyviä oireita ja sairauksia, mutta niiden pitkäaikaiskäyttöön on esitetty liittyvän haittavaikutuksia. Mahahappo on tärkeä elimistön puolustusmuuri mikrobeja vastaan. Protoni pumpun estäjien pitkäaikaiskäyttöön näyttäisi liittyvän mm. gastroenteriitin ja avohoitopneumonian lisääntynyt riski, mutta tutkimusnäyttö tästä ei ole yksiselitteistä. Helikobakteeritestiä ja bakteerin häätöä suositetaan näiden lääkkeiden pitkäkestoista käyttöä tarvitseville, jotta vältytään helikobakteerigastriitin haitoilta mahan rungon epiteelissä. Klopidogreelin antitromboottisen tehon heikkeneminen yhteiskäytössä protonipumpun estäjien kanssa on todennäköisesti tutkimusharha. Protonipumpun estäjien ja luunmurtumariskin oletettu yhteys on käytännön merkitykseltään kyseenalainen, eikä se muodosta estettä näiden lääkkeiden asianmukaiset perusteet täyttävälle käytölle. Protonipumpun estäjiä voidaan edelleen pitää turvallisina. Huomio tulee kiinnittää käyttöaiheiden asianmukaisuuteen eikä haittavaikutuksiin. PPI-valmisteita pidetään hyvin siedettyinä niin lyhyt- kuin pitkäaikaisessakin käytössä. Kelan tilastojen mukaan Suomessa markkinoilla olevia PPI-lääkkeitä määrättiin vuonna 2009 57 miljoonan euron edestä. Vuosikustannukset olivat suunnilleen samat kuin beeta salpaajien ja lipidilääkkeiden käytössä. Suolahapon fysiologisia tehtäviä ovat infektiosuojana toimiminen, ruoansulatuksen aktivoiminen ja elimistölle tärkeiden ravinnon komponenttien vapautumisen ja imeytymisen edistäminen. PPI-lääkkeiden keskeisiksi haittavaikutusmekanismeiksi onkin esitetty mahalaukun hapottomuutta, siitä aiheutuvaa hypergastrinemiaa (kuva), bakteerien ylikasvua ja ravintoaineiden heikentynyttä imeytymistä. PPI-lääkkeiden metabolia maksan sytokromi P450 entsyymijärjestelmän kautta mahdollistaa haitallisen vuorovaikutussuhteen jo lyhytaikaisessa yhteiskäytössä muiden samaa entsyymijärjestelmää metaboliassaan käyttävien lääkkeiden kanssa. Mahalaukun haponeritys on yhteydessä eräiden lääkkeiden imeytymiseen. Esimerkiksi struumapotilaiden tyroksiinintarve Centannin ym. (2006) tutkimuksessa kasvoi keskimäärin 37 % omepratsolihoidon aloittamisen myötä. Protonipumpun estäjien (PPI) tulo lääkemarkkinoille 1980-luvun lopulla antoi mahdollisuuden hoitaa aiempaa tehokkaammin mahalaukun suolahaponeritykseen liittyviä oireita ja sairauksia, esimerkiksi refluksitautia, maha- ja pohjukaissuolihaavaa ja tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaisen käytön aiheuttamaa haavariskiä. Lisäksi PPI-lääkkeillä on keskeinen osa helikobakteeri-infektion hoidossa. Vaikutukset mahalaukun rauhasepiteeliin Sen lisäksi, että gastriini vaikuttaa enterokromaffiinisolujen kaltaisiin soluihin (ECL-so- 8 Katso myös Urpo Niemisen pääkirjoitus Protonipumpun estäjien pitkäaikaiskäyttö lisääntyy sivulla 752. 785 Duodecim 2011;127:78592

KATSAUS Somatostatiini ECL-solu (Histamiini) Parietaalisolu Mahalaukun seinämän hermopunoksen hermosolu (Asetyylikoliini) Suolahappo G-solu (Gastriini) Histamiini D-solu (Somatostatiini) Kuva. Mahalaukun hapontuotannon säätelyjärjestelmä pääpiirteittäin (Schubert ja Peura 2008). Mahalaukun rungon rauhasepiteelin parietaalisolujen solukalvolla sijaitsevat ATP-energialla toimivat protonipumput huolehtivat vetyionien erittämisestä parietaalisolun sekretorisiin canaliculuksiin (tähdet) ja mahanesteeseen. Protonipumput ovat suolahapon tuotannon säätelyjärjestelmän viimeinen porras ja niiden estäjien (PPI) vaikutuskohta. Tähän perustuu PPI-lääkkeiden parempi teho H 2 -reseptorin salpaajiin nähden. Parietaalisolujen haponeritystä lisäävät humoraalisesti mahalaukun antrumin G-solujen tuottama gastriini, neuronaalisesti mahalaukun seinämän hermopunosten tuottamat välittäjäaineet (asetyylikoliini ja neuropeptidit) ja parakriinisesti mahan rungon enterokromaffiinisolujen kaltaisten (ECL) solujen tuottama histamiini kukin oman parietaalisolussa sijaitsevan reseptorinsa välityksellä. Asetyylikoliini kiihdyttää haponeritystä myös lisäämällä ECL-solujen histamiinituotantoa ja vähentämällä D-solujen somatostatiinituotantoa. Merkittävä osa gastriinin vaikutuksesta parietaalisoluun välittyy ECL-solujen histamiinierityksen kautta. Haponerityksen negatiivinen palautejärjestelmä toimii siten, että mahalaukun sisällön hapan ph lisää pääasiassa antrumin alueella sijaitsevien D-solujen somatostatiinieritystä. Somatostatiinin tehtävä on hillitä haponeritystä vähentämällä parakriinisesti G-solujen ja ECL-solujen toimintaa. Mahalaukun ph:n ollessa neutraali, esimerkiksi PPIlääkityksen aikana, D-solujen somatostatiinituotanto on vähäistä ja G-solujen jatkuva rajoittamaton gastriinituotanto johtaa hypergastrinemiaan. = lisäävä vaikutus, = hillitsevä vaikutus 786 luihin) ja parietaalisoluihin (kuva), se edistää mahalaukun epiteelin kasvua vaikuttamalla epiteelin kantasolujen jakautumiseen ja erilaistumiseen epiteeli-, parietaali- ja ECL-soluiksi. Rottien pitkäaikaiseen hypergastrinemiaan on todettu liittyvän ECL-solujen hyperplasiaa, dysplasiaa ja karsinoidikasvaimia. Ihmisellä hypergastrinemian yhteydessä esiintyvät ECL-soluista peräisin olevat karsinoidikasvaimet liittyvät atrofiseen korpusgastriittiin ja ZollingerEllisonin syndroomaan etenkin MEN1-oireyhtymän yhteydessä mutta eivät PPI-lääkkeiden käyttöön. Gastriinireseptoreita on myös muissa kudoksissa kuin mahalaukussa. Käsitystä PPI-lääkkeiden käytön turvallisuudesta ruoansulatuskanavan ja muiden kudosten neoplasiariskin suhteen tukevat näiden lääkkeiden pitkäaikaiskäytöstä tehdyt kliiniset tutkimukset, joissa on todettu vain ECL-solujen hyperplasiaa (Schubert ja Peura 2008). M. Nissinen

Yli kahden kuukauden mittaisen PPI-lääkityksen lopettamisen jälkeen terveen mahalaukun haponeritys on ECL-solujen hyperplasian ja hypertrofian vuoksi normaalia runsaampaa parin kuukauden ajan. Tämä saattaa altistaa mahahaposta johtuvan oireiston uusimiseen ja väliaikaiseen PPI-lääkeriippuvuuteen. Pitkäkestoinen lääkitys kannattaa lopettaa portaittain, ja tässä yhteydessä voidaan harkita käytettäväksi jonkin aikaa histamiini 2 - reseptorin salpaajaa. Väitetään, että yli vuoden mittainen PPI-lääkitys altistaa mahalaukun rungon ja funduksen enimmäkseen harmittomille fundusrauhaspolyypeille ja vastaavasti lääkityksen lopettaminen vähentää polyyppien määrää ( Jalving ym. 2006). Klinkenberg-Knolin ym. (2000) kohtalaisen isossa potilasaineistossa pitkäkestoisen PPI-lääkityksen ei kuitenkaan todettu altistavan mahalaukun neoplastisille muutoksille keskimäärin kuuden ja puolen vuoden seurannan aikana. Fundusrauhas polyyppien poistoon tai niiden endoskooppiseen seurantaan ei ole aihetta edes PPI-lääkityksen yhteydessä, elleivät polyypit liity familiaaliseen adenomatoottiseen polypoosiin. Pitkäkestoisen omepratsolihoidon on todettu altistavan helikobakteeri-infektiota sairastavat mahalaukun rungon atrofiselle gastriitille (Kuipers ym. 2004). Koska kyseiseen histopatologiseen löydökseen liittyy lisääntynyt mahasyöpäriski, näille potilaille suositetaan helikobakteerin eradikaatiota (Malfertheiner ym. 2007). Ei ole suoraa näyttöä mahasyövän lisääntyneestä esiintymisestä helikobakteeriinfektiota sairastavilla, jotka ovat saaneet pitkä aikaista PPI-lääkehoitoa. Bakteerien ylikasvu voi lisätä syöpäriskiä myös asetaldehydin välityksellä. Etanolin palamistuote asetaldehydi on karsinogeeni. Ruoan sulatuskanavan mikrobit tuottavat juodusta alkoholista runsaasti asetaldehydiä mm. mahanesteeseen. Viikon mittainen PPIlääkitys johtaa terveillä koehenkilöillä mahalaukun bakteerien merkittävään ylikasvuun, jonka seurauksena mahanesteen asetaldehydipitoisuus suurenee alkoholiannoksen jälkeen lume lääkevaiheeseen verrattuna 2,5-kertaiseksi (Väkeväinen ym. 2000). Vaikutukset vitamiineihin ja rautaan C-vitamiini. PPI-lääkehoito näyttää pienentävän C-vitamiinin ja erityisesti sen antioksidanttina toimivan muodon L-askorbiinihapon pitoisuutta mahanesteessä (McColl 2009). Askorbiinihappo ehkäisee mahalaukussa typpihapokkeen karsinogeenisten johdosten muodostumista. Joidenkin tutkimusten mukaan ravintoperäisen C-vitamiinin lisääntynyt hajoaminen PPI-lääkehoidon aikana hapottomassa mahalaukussa johtaisi vitamiinin biologisen hyötyosuuden pienenemiseen ja siten pienentyneeseen pitoisuuteen seerumissa. Näiden tutkimustulosten kliininen merkitys PPI:n käyttäjille on toistaiseksi epäselvä. Korostuneesti mainitut löydökset tulevat esiin helikobakteeri-infektion aikana. Tämä seikka tukee käsitystä, että pitkäkestoista PPI-lääkitystä harkittaessa tulee mahdollista helikobakteeri-infektiota etsiä testein ja hoitaa todetut tapaukset. B 12 -vitamiini. Mahalaukun suolahappo edis tää B 12 -vitamiinin vapautumista ravinnon proteiineista. Omepratsolin hitaan metabolian (CYP2C19-polymorfismi), vuosien mittaisen suuriannoksisen PPI-hoidon ja helikobakteeri-infektioon liittyvän mahalaukun rungon epiteeliatrofian erityisesti PPI-lääkityksen yhteydessä on esitetty altistavan alentuneelle B 12 -vitamiinin pitoisuudelle seerumissa (McColl 2009). Tutkittaessa pitkäkestoisen PPI-lääkityksen vaikutuksia seerumin B 12 - vitamiinipitoisuuteen arvo alitti vain harvalla potilaalla hoidon aikana viitealueen alarajan (McColl 2009). Näin ollen yleistä suositusta B 12 -vitamiinin seurannasta pitkäkestoisen PPIhoidon aikana ei voida antaa. Kliinikon kannattaa kuitenkin pitää kyseinen asia mielessä (Pohl ym. 2008). Rauta ja magnesium. Mahahappo on tarpeellinen ravinnon hemimuotoisen raudan vapautumisessa proteiineista ja ei-hemimuotoisen raudan muuntumisessa imeytyvään muotoon. Vakuuttavaa tutkimusnäyttöä ei kuitenkaan ole siitä, että pitkäaikainenkaan PPI-hoito johtaisi raudanpuutteeseen. Hemokromatoosipotilailla hoito vähensi Hutchin- 787 Protonipumpun estäjät lääkemarkkinoilla yli kaksi vuosikymmentä

KATSAUS 788 sonin ym. (2007) tutkimuksessa testiaterian ei-hemimuotoisen raudan imeytymistä ohutsuolessa noin puoleen normaalista ja vähensi merkitsevästi näiden potilaiden vuotuista vene sektiotarvetta. Elimistön magnesiumtasapainoon vaikuttavat magnesiumin imeytyminen suolistosta ja erittyminen munuaisten kautta. ph-arvon suureneminen ohutsuolessa saattaa heikentää magnesiuminkuljettajakanavien toimintaa joillakin henkilöillä (Lodato ym. 2010). Pitkäkestoisen PPI-lääkityksen yhteydessä esiintyvää hypomagnesemiaa ja sen korjaantumista lääkityksen lopettamisen jälkeen on kuvattu yksittäisissä potilastapauksissa. Tämä hyvin harvinainen haittavaikutus vaatii vielä lisätutkimuksia, mutta PPI-lääkitys kannattaa muistaa yhtenä hypomagnesemian etiologisena tekijänä. Lääkeinteraktiot: klopidogreeli Lääkeinteraktioriski ei muodosta keskeistä käytännön ongelmaa, koska PPI-lääkkeiden puoliintumisaika plasmassa on lyhyt ja vaikutukset sytokromi P450 entsyymijärjestelmään suhteellisen vähäiset (Schubert ja Peura 2008). Klopidogreeli on aihiolääke, jonka tehokas antitromboottinen vaikutus edellyttää aktivaatiota maksan CYP450-entsyymijärjestelmän ja erityisesti sen CYP2C19-alaryhmän kautta. Klopidogreelia käytetään usein yhdessä muiden antitromboottisten ja hyytymisjärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden kanssa, jolloin mahansuojalääkitys tulee harkittavaksi. Myös PPI-lääkkeet metaboloituvat CYP2C19-isoformin kautta, ja niiden on epäilty heikentävän tätä kautta klopidogreelin aktivaatiota. Akuutin koronaarisyndrooman takia sairaalahoidossa olleilla uusiutumisriski näytti olevan suurempi klopidogreelin ja PPI-lääkkeen (tässä tutkimuksessa pääasiassa omepratsolin) yhdistelmää saaneiden ryhmässä verrattuna pelkällä klopidogreelilla hoidettuihin keskimäärin puolentoista vuoden seurannan aikana (OR 1,86) (Ho ym. 2009). Nämä tulokset eivät toistuneet laajassa tutkimuksessa, jossa selvitettiin PPI-lääkkeiden ja klopidogreelin yhteiskäyttöä invasiivisen sepelvaltimotoimenpiteen läpikäyneillä koronaarisyndroomapotilailla (O Donoghue ym. 2009). Yli vuoden seuranta-aikana ei havaittu mitään eroa kardiovaskulaaritapahtumien määrässä PPI-lääkettä käyttävien ja ilman sitä hoidettujen välillä (ei edes eri PPI-lääkkeiden tai H 2 -reseptorin salpaajien käyttö erikseen analysoituna). On esitetty, että omepratsolia uudemmilla PPI-lääkkeillä pantopratsolilla ja esomepratsolilla olisi vähemmän vaikutusta klopidogreelin antitromboottiseen tehoon niiden erilaisen CYP2C19-välitteisen metabolian vuoksi. Yli 65-vuotiailla klopidogreelilääkitystä käyttävillä sydäninfarktipotilailla tehdyn tapaus-verrokkitutkimuksen mukaan vahvasti sytokromi P450 entsyymijärjestelmän kautta metaboloituvien PPI-lääkkeiden käyttöön liittyi lisääntynyt uuden sydäninfarktin riski 90 päivän seuranta-aikana (OR 1,40) ( Juurlink ym. 2009). Pantopratsolilla ja H 2 -reseptorin salpaajilla vastaavaa riskiä ei todettu. Cuisset ym. (2009) vartasivat satunnaistetussa seurantatutkimuksessaan koronaariangioplastialla ja stenttauksella hoidettujen koronaarisyndroomapotilaiden aineistossa omepratsolia ja pantopratsolia yhteiskäytössä klopidogreelin (150 mg/vrk) ja asetyylisalisyylihapon kanssa. Klopidogreelin vaikutus verihiutaleisiin kuukauden kuluttua sepelvaltimotoimenpiteestä oli pantopratsoliryhmässä parempi ja klopidogreeliin reagoimattomien potilaiden määrä oli pienempi. Taiwanilaistutkijat eivät onnistuneet toistamaan Juurlinkin ryhmän tuloksia H 2 -reseptorin salpaajien tässä suhteessa vähäisemmästä haittariskistä omepratsoliin nähden. Takautuvassa kohorttitutkimuksessa, joka tehtiin akuutin koronaarisyndrooman takia sairaalahoidossa olleilla taiwanilaispotilailla (Wu ym. 2010), H 2 -reseptorin salpaajien ja PPI-lääkkeiden yhteiskäyttöön klopidogreelin kanssa näytti liittyvän saman verran lisääntynyt koronaarisyndrooman uusiutumisen riski ja kokonaiskuolleisuus verrattuna ilman PPI-lääkitystä hoidettuihin klopidogreelin käyttäjiin. Bhatt ym. (2010) julkaisivat äskettäin tuloksensa satunnaistetusta kontrolloidusta seurantatutkimuksesta, jonka aineistoon kuului M. Nissinen

3 761 klopidogreelia ja asetyylisalisyylihappoa käyttävää sepelvaltimotautipotilasta. Omepratsoliryhmässä (20 mg/vrk) ei esiintynyt enempää kardiovaskulaaritapahtumia keskimäärin runsaan kolmen kuukauden seurannan aikana. Monien PPI-lääkkeiden ja klopidogreelin haitallista yhteyttä osoittavien tutkimusten luotettavuus voidaan kyseenalaistaa, ja tuloksia tulee tulkita huomioiden niihin mahdollisesti liittyvät harhat ja sekoittavat tekijät. PPIlääkitystä käyttävät sepelvaltimotautipotilaat ovat usein iäkkäämpiä, monisairaita ja huonokuntoisempia ja siten heillä on tutkimuksissa käytettyihin verrokkiryhmiin nähden lisääntynyt sepelvaltimotautikohtauksen riski ( Johnson 2010). Vakuuttava näyttö uudempien PPI-lääkkeiden paremmuudesta omepratsoliin nähden tässä yhteydessä on myös puutteellinen. PPI-lääkkeitä voidaan edelleenkin käyttää yhdessä klopidogreelin ja asetyylisalisyylihapon kanssa ruoansulatuskanavan vuotokomplikaatioiden ehkäisyssä (Bhatt ym. 2010). Klopidogreelihoidossa olevista potilaista tulisi löytää ne olemattoman vuotoriskin omaavat, joilla PPI-lääkitys voitaisiin jättää rutiinimaisesti aloittamatta. Onko luuston terveys vaarassa PPI:n pitkäaikaiskäyttäjällä? PPI-lääkkeiden on esitetty pitkäaikaiskäytössä voivan altistaa osteopenialle, osteoporoosille ja luunmurtumille. Välittävänä mekanismina olisi mahan hapottomuuteen liittyvä ravinnon kalsiumin heikentynyt imeytyminen suolistossa (Insogna 2009, Yang ja Metz 2010). Mahahappo on tarpeen ravinnon (ja supplementaationa annettujen) kalsiumsuolojen liukenemisessa ja ionisoituneen kalsiumin (Ca2 ) vapautumisessa. Tämän on arvioitu olevan oleellista pääasiassa ohutsuolessa tapahtuvalle kalsiumin aktiiviselle ja passiiviselle imeytymiselle (Pohl ym. 2008). Hypokalsemia johtaa luuston kannalta epäedulliseen sekundaariseen hyperparatyreoidismiin, jolle jo pelkästään hypergastrinemian on esitetty altistavan. Tutkimukset PPI-lääkkeiden pitkäaikaiskäytön vaikutuksista kalsiumin imeytymiseen suolistossa valitettavasti puuttuvat. Lyhytkestoisia kontrolloituja interventiotutkimuksia on tehty kalsiumin imeytymisen ja luuston aineenvaihdunnan osalta pienillä hoitoryhmillä, dialyysipotilailla ja lapsilla, mutta tulokset ovat olleet ristiriitaiset ja tutkimusmenetelmiä voidaan kriittisessä tarkastelussa kyseenalaistaa (Insogna 2009). Luunmurtumariski. Tanskalaistutkijat kävivät takautuvasti läpi kaikki kotimaansa luunmurtumapotilaat vuodelta 2000 (Vestergaard ym. 2006). Murtumaa edeltäneen vuoden aikana käytettyyn PPI-lääkitykseen näytti liittyvän lisääntynyt lonkka- ja nikamamurtuman riski verrokkeihin nähden (OR 1,18). Mainittujen lääkkeiden yhteys luunmurtumariskiin hävisi, jos käytöstä oli kulunut yli vuosi ennen murtumaa. Brittiläisessä yli 50-vuotiaiden avoterveyden huollon potilaiden aineistossa tehty tapaus-verrokkitutkimus osoitti pitkäaikaiseen PPI-lääkitykseen liittyvän lisääntyneen lonkkamurtumariskin (OR 1,44) (Yang ym. 2006). Miessukupuoli, suuret päivittäiset PPIlääkeannokset ja lääkityksen pitkä kesto lisäsivät murtumariskiä. Kanadalaisessa yli 50-vuotiaiden osteoporoottisen luunmurtuman saaneiden potilaiden ryhmässä todettiin yhteys PPI-lääkkeisiin vasta, kun näitä oli käytetty vähintään seitsemän vuotta tai kauemmin (OR 1,92) (Targownik ym. 2008). Vastaavasti yhteys pelkästään lonkkamurtumien ja PPI-lääkkeiden välillä löytyi, kun lääkkeitä oli käytetty viisi vuotta tai kauem min. Yhdysvaltalaisen tapaus-verrokkitutkimuksen mukaan H 2 -reseptorin salpaajien ja PPIlääkkeiden yli kahden vuoden mittaiseen käyttöön liittyi lisääntynyt lonkkamurtumariski sellaisilla henkilöillä, joilla oli yksi tai useampi luunmurtumalle altistava riskitekijä (OR 1,3) (Corley ym. 2010). Lisääntynyt riski liittyi PPI-lääkkeiden suuriin päiväannoksiin. Lonkkamurtumariski liittyi myös PPI-lääkityksen ajoittumiseen: mitä kauemmin pitkäkestoisen lääkityksen lopettamisesta oli kulunut, sitä pienempi oli riski. Menopaussin ohittaneilla (5079-vuo tiailla) naisilla tehty seurantatutkimus osoitti, että 789 Protonipumpun estäjät lääkemarkkinoilla yli kaksi vuosikymmentä

KATSAUS 790 YDINASIAT 88Protonipumpun estäjillä (PPI) on uusimmankin tutkimusnäytön valossa turvallinen haittavaikutusprofiili. 88Klopidogreelin antitromboottista tehoa heikentävä PPI-lääkkeiden vaikutus on todennäköisesti tutkimusharha. 88Tutkimusnäyttö PPI-lääkkeiden yhteydestä luunmurtumiin on heikko, ja gastroenteriittiriski on näiden lääkkeiden käytön yhteydessä vähäinen. 88Helikobakteeritesti kannattaa tehdä pitkäaikaista PPI-lääkitystä tarvitseville ja infektio hoitaa. 8 8 Pitkäaikaishoidossa tulee lääkekustannusten ja mahdollisten haittavaikutusten minimoimiseksi tarkistaa määrävälein käytön aiheet, lääkeannos ja hoidon kesto. omepratsolin ja lansopratsolin käyttöön liittyi lisääntynyt luunmurtumariski ranteissa, kyynärvarsissa ja nikamissa (OR 1,261,47) mutta ei lonkissa (Gray ym. 2010). PPI-lääkkeiden käyttö ei johtanut näillä potilailla selkeisiin muutoksiin luuston mineraalitiheydessä. PPIlääkityksen ja osteoporoosin yhteyttä on selvitetty mineraalitiheysmittauksin (Targownik ym. 2010). Lonkan tai lannerangan osteoporoosia sairastavien ja verrokkiryhmän välillä ei löytynyt eroa PPI-lääkkeiden käytössä. Lonkan tai lannerangan mineraalitiheydessä ei todettu eroa PPI-lääkkeiden käyttäjien ja muiden välillä keskimäärin runsaan kahden vuoden välein tehdyissä mittauksissa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että PPI-lääkkeiden ja luunmurtumariskin välinen mahdollinen yhteys ei olisikaan osteoporoosivälitteinen. Tutkimuksissa esiin tullut PPI-lääkityksen ja luunmurtumariskin yhteys on ollut enimmäkseen suhteellisen heikko (OR keskimäärin alle 2), jolloin tulosten merkitys käytännössä on kyseenalainen. Mahdollisesti edellä kuvatuissa tapaus-verrokkitutkimuksissa kaikkia sekoittavia ja luunmurtumariskille altistavia tekijöitä ryhmien välillä ei ole kyetty riittävässä määrin huomioimaan. PPI-lääkitystä voidaan toivottujen hoitotulosten saavuttamiseksi edelleen käyttää pitkäaikaisesti mahdollisista luustoon kohdistuvista vaikutuksista huolimatta. Tämä edellyttää, että käyttöaiheet ovat asianmukaiset eikä lääkitystä käytetä tarpeettoman suurilla annoksilla eikä tarpeettoman pitkään (Thomson ym. 2010). Liittyykö PPI-lääkkeiden käyttöön lisääntynyt infektioriski? Ruoansulatuskanava. Normaalisti toimivassa mahalaukussa ei yleensä ole bakteereita lukuun ottamatta haponkestävää helikobakteeria. Tehtäessä heliko bak teeri diagnostiikkaa mahan kudosnäytteistä, ulosteesta tai uloshengitysilmasta samanaikaisen PPI-lääkityksen kanssa saatetaan saada helikobakteerin suhteen vääriä negatiivisia tuloksia. Mahalaukun suolahappo on yksi elimistön keskeisimmistä epäspesifisistä puolustusjärjestelmistä mikrobeja vastaan. Hapottomaan mahaan on liitetty neutraalin ph-arvon lisäksi myös muita puolustusjärjestelmää heikentäviä piirteitä, kuten mahalaukun hidastunut tyhjeneminen, muutokset ruoansulatuskanavan bakteerifloorassa, bakteerien ylikasvu ja mahalaukun epiteeliä suojaavan limakerroksen viskositeetin väheneminen. Lääkkeiden haittavaikutuksia koskevissa tutkimuksissa yksi PPI-lääkkeiden yleisimmistä haittavaikutuksista on ollut ripuli. Sen esiintyvyys on vaihdellut isoimmissa tutkimuksissa välillä 3,714 %. Valtaosassa näistä tutkimuksista ripulin syy on jäänyt selvittämättä. Osalla potilaista ripulioireen syynä on mahdollisesti ollut ruoansulatuskanavan infektio. Panto pratsolihoitoon liittyvässä avoterveydenhoidon pitkäaikaisseurantatutkimuksessa ripulioireen takia kyseisen lääkityksen lopetti 0,9 % 11 541 potilaan aineistossa (Wilton ym. 2003). Tässä tutkimuksessa 33 potilaalla arvioitiin olleen pantopratsolihoitoon jollain tavalla yhteydessä oleva, oireiden perusteella infektion aiheuttamaksi tulkittu gastroenteriitti. PPI-lääkkeiden ja Clostridium difficile infektion yhteyttä on tutkittu viime vuosina eri- M. Nissinen

tyisesti sairaalapotilaiden mutta myös muissa aineistoissa ristiriitaisin tuloksin. Yhteensä 126 999 potilaan aineistosta tehdyn, tapausverrokki- ja kohorttitutkimuksista koostuvan meta-analyysin mukaan PPI-lääkityksellä ja Clostridium difficile infektiolla oli yhteys (OR 2,05) (Leonard ym. 2007). Lisääntynyt riski todettiin myös salmonella-, kampylobakteeri- ja muiden suolistoinfektioiden suhteen yhteensä 10 430 potilaan aineistoissa (OR 3,33). Linsky ym. (2010) osoittivat takautuvassa kohorttitutkimuksessaan Clostridium difficile infektion hoidon yhteydessä käytetyn PPIlääkityksen lisänneen uusiutuvan infektion riskiä 42 % primaari-infektiota seuranneiden 90 päivän aikana. Mahalaukun hapottomuudella on suhteellisen heikon tutkimusnäytön pohjalta arvioitu olevan yhteys listeriainfektioon ja parasiittiinfektioista giardiaasiin ja strongyloidiaasiin. Suora tutkimusnäyttö PPI-lääkkeistä näiden taudinaiheuttajien osalta puuttuu. Mahan hapottomuuteen liittyvää Candida albicans sienen ylikasvua on raportoitu esiintyneen ruokatorvessa, mahalaukussa ja ohutsuolessa (Martinsen ym. 2005). PPI-lääkityksen ja suolisto-infektioiden yhteys korostaa PPI-lääkityksestä odotettavissa olevien hyötyjen ja mahdollisten haittojen punnitsemista erityisesti silloin, kun kyseessä on lisääntyneen infektioriskin maassa matkustanut, iäkäs ja huono-kuntoinen tai sairaalassa antibioottihoidossa oleva potilas. Suomessa PPI-lääkkeisiin liittyvä absoluuttinen gastroenteriittiriski on pieni, vaikka suhteellinen riski kasvaisikin 23-kertaiseksi. Infektioriski ruoansulatuskanavan ulkopuolella. PPI-lääkkeiden käyttö on liitetty avohoito pneumoniaan ristiriitaisella tutkimusnäytöllä. Tuoreen tapaus-verrokkitutkimuksiin pohjautuvan meta-analyysin mukaan avohoito pneumonian riski on kaksinkertainen verrokkeihin nähden ja näyttää liittyvän nimenomaan vain lyhytaikaiseen, alle 30 päivän kuluessa ennen sairastumista käytettyyn PPIlääkitykseen ( Johnstone ym. 2010). Tosin meta-analyysin tulosten kriittisessä tarkastelussa erilaisten harhojen ja sekoittavien tekijöiden merkitys voi olla suuri. PPI-lääkkeiden mahdollisesti keuhkokuumeelle altistavaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta mahan hapottomuus, siihen liittyvä bakteerien ylikasvu ja mahan bakteerien aspiraatio voivat olla selittäviä tekijöitä. Heikon tutkimusnäytön pohjalta on esitetty, että PPI-lääkkeillä olisi epäedullista vaikutusta neutrofiilien, luonnollisten tappajasolujen ja sytotoksisten T- solujen aktiivisuuteen ja että ne heikentäisivät siten immuunipuolustusjärjestelmän toimintaa (Zedtwitz-Liebenstein ym. 2002, Nealis ja Howden 2008). Tutkimusnäyttöä PPI-lääkkeiden ja avohoitopneumonian riskin todellisen yhteyden selvittämiseksi tarvitaan vielä. Lopuksi PPI-lääkkeet tarjoavat erinomaisen avun mahalaukun haponeritykseen liittyvien elämänlaatua huonontavien oireiden ja jopa henkeä uhkaavien sairauksien mm. maha- ja pohjukaissuolihaavan hoidossa. Ne kohentavat haponeritykseen liittyvistä oireista kärsivien elämänlaatua. PPI-lääkityksestä saatu hyöty ylittää yleensä niiden etenkin pitkäaikaiskäyttöön mahdollisesti liittyvät riskit. Mitään erityistä haittavaikutusten seurantaa pitkäaikaiskäytössä ei suositeta. Tarvitaan vielä paljon tutkimustyötä pitkäaikaiskäytön todellisesta riskistä luunmurtumien ja infektioiden osalta, ennen kuin pystytään rakentamaan selkeät näyttöön perustuvat ohjeet käytöstä eri potilasryhmissä. Tähän asti kertyneen tiedon mahdollisista haitoista ei pitäisi tarpeettomasti rajoittaa kliinikoiden halukkuutta määrätä näitä valmisteita pitkäaikaiskäyttöön, kunhan indikaatiot ja annokset ovat asianmukaiset. MARKKU NISSINEN, dosentti, osastonylilääkäri HYKS, medisiininen tulosyksikkö, gastroenterologian klinikka, Peijaksen sairaala PL 900, 00029 HUS Sidonnaisuudet Osallistunut ulkomaisiin kongressimatkoihin lääkeyritysten tuella (Abbott, Bayer, MSD, Tillotts Pharma). Osallistunut koulutustilaisuuksien suunnitteluun ja pitämiseen (Tillotts Pharma). 791 Protonipumpun estäjät lääkemarkkinoilla yli kaksi vuosikymmentä

KATSAUS KIRJALLISUUTTA Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, ym. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:190917. Centanni M, Gargano L, Canettieri G, ym. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J Med 2006;354:178795. Corley DA, Kubo A, Zhao W, Quesenberry C. Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients. Gastroenterology 2010;139:93 101. Cuisset T, Frere C, Quilici J, ym. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose. J Am Coll Cardiol 2009;54:114953. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, ym. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women. Arch Intern Med 2010;170:76571. Ho PM, Maddox TM, Wang L, ym. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301:93744. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, ym. Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut 2007;56: 12915. Insogna KL. The effect of proton pump-inhibiting drugs on mineral metabolism. Am J Gastroenterol 2009;104:S2 4. Jalving M, Koornstra JJ, Gotz JM, ym. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhi bitor therapy. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24:13418. Johnson DA. Safety of proton pump inhibitors: current evidence for osteoporosis and interaction with antiplatelet agents. Curr Gastroenterol Rep 2010; 12:16774. Johnstone J, Nerenberg K, Loeb M. Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:116577. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, ym. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180:7138. Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, ym. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology 2000;118:661 9. Kuipers EJ, Nelis GF, Klinkenberg-Knol EC, ym. Cure of Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with long term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease: results of a randomised controlled trial. Gut 2004;53:1220. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;102:2047 56. Linsky A, Gupta K, Lawler EV, ym. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Arch Intern Med 2010;170:7728. Lodato F, Azzaroli F, Turco L, ym. Adverse effects of proton pump inhibitors. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24:193201. Malfertheiner P, Megraud F, O Morain C, ym. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:77281. Martinsen TC, Bergh K, Waldum HL. Gastric juice: a barrier against infectious diseases. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005;96:94102. McColl KEL. Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron. Am J Gastro enterol 2009;104:S59. Nealis TB, Howden CW. Is there a dark side to long-term proton pump inhibitor therapy? Am J Therap 2008;15:53642. O Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, ym. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374:98997. Pohl D, Fox M, Fried M, ym. Do we need gastric acid? Digestion 2008;77:184 97. Schubert ML, Peura DA. Control of gastric acid secretion in health and disease. Gastroenterology 2008;134:184260. Targownik LE, Lix LM, Leung S, Leslie WM. Proton-pump inhibitor use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral density loss. Gastroenterology 2010;138:896904. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, ym. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008;179:31926. Thomson ABR, Sauve MD, Kassam N, Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol 2010;16:232330. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine H2 receptor antagonists and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006;79:7683. Wilton LV, Key C, Shakir SAW. The pharmacovigilance of pantoprazole. The results of postmarketing surveillance on 11541 patients in England. Drug Safety 2003;26:12132. Wu CY, Chan FK, Wu MS, ym. Histamine-2-receptor antagonist as an alternative to proton pump inhibitor in patients receiving clopidogrel. Gastroenterology 2010;139:116571. Väkeväinen S, Tillonen J, Salaspuro M, ym. Hypochlorhydria induced by a proton pump inhibitor leads to intragastric microbial production of acetaldehyde from ethanol. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:15118. Yang YX, Lewis JD, Epstein S, ym. Longterm proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296:2947 53. Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:111527. Zedtwitz-Liebenstein K, Wenisch C, Partruata S, ym. Omeprazole treatment diminishes intra- and extracellular neutrophil reactive oxygen production and bactericidal activity. Crit Care Med 2002;30:111822. Summary What has the long clinical experience of PPIs taught us about their putative side effects? In addition to drug interactions (e.g. with clopidogrel), PPI therapy has been suggested to have particularly in long term undesirable effects on gastric epithelium, infection risk, bone strength, and vitamin and mineral levels in serum. Analyses of the literature indicate that existing data in this regard are based on studies that are susceptible to bias and confounding. Significant interaction between PPI therapy and clopidogrel is controversial. PPIs can be regarded as safe, and should not be denied to patients who are likely to benefit from them. 792 M. Nissinen