LIITE I EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET

LIITE I EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET MULTIHANCEN TIETEELLISEN ARVIOINNIN YLEISTIIVISTELMÄ (ks. liite II) Myyntiluvan haltija jätti tunnustamismenettelyssä muutsehdtuksen, jka kski käyttöaiheen laajennusta siten, että se kattaisi tällä hetkellä hyväksytyn käyttöaiheen, maksan kuvantamisen, lisäksi myös keskushermstn kuvantamisen. Viitejäsenvaltina lleen Yhdistyneiden kuningaskuntien lppuraprtin kierrettyä keskinäisen tunnustamismenettelyn muutsprsessissa, humattavin erimielisyyden ja hulen aihe li metdlginen. Tärkeimmät III vaiheen tutkimukset li suunniteltu sittamaan, ettei MultiHance llut heikmpi kuin markkinilla leva vertailuvalmiste Omniscan, ja Ranska li esittänyt epäilyjä siitä, tulik MultiHancen tehkkuus riittävästi sitetuksi näissä tutkimuksissa. Lähetteessä ilmaistiin seuraavat hulenaiheet:. Luttamusvälin valinta a priri siten, että sen yläraja li 20 % hitryhmissä saatujen tulsten ersta, ei le kliinisesti ikeutettu; tämä n ristiriidassa tämänhetkisten ICH E9 - hjeiden kanssa. Ylläleva maksimaalinen dtettu er ja tksen kn laskenta perustuivat muiden gadliniumkelaattien, Prhancen ja Magnevistin, ilmitettua vaikutusta (80 %) kskevaan julkaistuun tietn eivätkä niinkään vertailuvalmisteeseen, Omniscaniin; tämä n ristiriidassa tämänhetkisten ICH E9 -hjeiden kanssa. 2. Jätetyissä tutkimuksissa havaittu Omniscanin vaikutus li humattavasti alle dtetun vaikutuksen (keskiarv 50 % vs. 80 %), minkä jhdsta pääteltiin, ettei Omniscan llut ikea vertailuvalmiste. Siksi lähetteessä tdettiin yleisesti, ettei tärkeimmissä III vaiheen tutkimuksissa vitu päätellä, ettei MultiHance llut heikmpi kuin Omniscan, lähinnä vertailuvalmisteen humattavan ulkisen validiteettingelman ja metdlgisen yksipulisuuden vuksi. Svitteluprsessin kulku ja tieteellisen arviinnin tiedt n esitetty heisessa muutksen svitteluarviintiraprtissa tämän lausunnn liitteessä 3. Tärkeimmät käsitellyt asiat ja tehdyt jhtpäätökset n kuitenkin esitetty tiivistelmänä seuraavassa. Tarkasteltuaan svitteluprsessin alussa yritykselle esitetyt 0 kysymystä CPMP li tyytyväinen kysymyksiin 3, 6, 7 ja 8 annettuihin vastauksiin. Vastaukset kysymyksiin 9 ja 0 livat epätäydelliset, mutta ne eivät estä muutksen hyväksymistä. Vastausaineistn epäilyksenalaiset khdat kskivat lähinnä kysymyksiä, 2, 4 & 5, ja kysymys 2 katsttiin avainkysymykseksi. Suullisen selvityksen ja lausunnn antamisen aikaan CPMP:n hulenaiheet livat supistuneet kahteen pääkhtaan seuraavasti: On sitettava, että MultiHance ei le heikmpi Omniscaniin verrattuna vaaditussa käyttöaiheessa. Yrityksen tulee timittaa perustelu, että ylempää luttamusrajaa kskevassa pahimmassa tapauksessa MultiHancesta n edelleen riittävässä määrin kliinistä hyötyä, jtta se n kliinisesti arvkas. Myyntiluvan haltijiden tulee kmmentida sitä, miksi Magnevistia tai PrHancea ei valittu vaikuttavaksi vertailuvalmisteeksi, kun Magnevistista tai PrHancesta li käytetyn metdlgian asianmukaisuuden suhteen leellisempaa tieta (sekä lääkkeen että kliininen skkutus, diagnstisen tiedn lisääntyminen ensisijaisena päätemuuttujana). 2

Suullisissa selvityksissä yritys esitti aluksi esimerkkikuvia MultiHancen kliinisistä vaikutuksista keskushermstn magneettikuvauksessa. Yritys käsitteli sitten heikmmuuden puuttumisasiaa, krstaen MultiHancella saavutettua kuvan paranemista vaikuttavaan vertailuvalmisteeseen Omniscaniin nähden, ja kknaistulsten samanlaisuutta näiden kahden aineen välillä. Yritys esitti eri analyysejä, jita li tehty (kuten aiemmin tässä raprtissa n käsitelty), mutta ei yrittänyt perustella 97,23 % luttamusvälin ylärajan asianmukaista arva. Yritys esitti kuitenkin, että pahimmassa tapauksessa 20-58 %:lla MultiHancea saaneista ja 23-58 %:lla Omniscania saaneista diagnstisen tiedn tas paranisi. Kska nin 30 % ennen tehstetta tetuista kuvista arviitiin 'erinmaisiksi', yritys katsi, että nämä luvut livat 'kannattava saavutus'. Yritys katsi myös, että Omniscan li asianmukainen vertailuvalmiste, kska sen tehkkuusasteen n sitettu levan samanlainen kuin Magnevistin ja PrHancen, jista vaiheen III tutkimusten dtettu tehkkuus saatiin. Seuraavaksi yritys käsitteli tulkitsijiden välistä jhdnmukaisuutta vaiheen III pivtaalitutkimuksissa keskittyen jhdnmukaisuuteen sairauden tteamisessa eikä niinkään diagnstisen tiedn tasn (ensisijainen päätemuuttuja). Yritykseltä kysyttiin, miksi tulkitsijiden välistä jhdnmukaisuutta ei käsitelty ensisijaisen päätemuuttujan khdalta, jka li paljn alhaisempi. Yritys ttesi, että taudin tteaminen li kliinisesti leellisempi muuttuja. Kysyttäessä yritys esitti tietja, jtka kskivat MultiHancen vaikuttavan kmpleksin pysyvyyttä sekä tietja ilmeisestä prteiiniinsitutumisen puuttumisesta. Gadliniumiin perustuvien yhdisteiden tehkkuus ja turvallisuus n sitettu keskushermstn magneettikuvauksessa, ja useita yhdisteitä n nyt markkinilla Eurpan uninin alueella. Ilman tehstetta tettuihin kuviin verrattuna näiden valmisteiden n sitettu parantavan kuvien laatua, parantavan diagnstisen tiedn tasa ja helpttavan diagnstisten päätösten teka. Omniscan n yksi tällainen aine, jlla n tällä hetkellä myyntilupa kaikissa EU:n jäsenvaltiissa tässä käyttöaiheessa annstuksina, jita käytettiin MultiHancea kskevissa pivtaalisissa vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa. Keskustelun jälkeen CPMP hyväksyi sen, ettei MultiHance llut heikmpi Omniscaniin nähden, kska li khtuullisen tdennäköistä, että pahimmassa tapauksessa MultiHancella lisi riittävä suus Omniscanin vaikutuksesta, jtta se lisi kliinisesti relevantti. CPMP ttesi, että heikmmuuden puuttumisen delta-arva ei le asianmukaisesti määritelty kliinisen merkityksen salta, mutta tällä hetkellä ei le käytettävissä tieta tällaisen arvin hjeistukseen, ja että arvi lisi tehtävä kliinisin perustein. Suullisten selvitysten jälkeen MultiHancen vaikuttavan kmpleksin pysyvyyden katsttiin levan hyväksyttävä. Samin kmpleksin prteiiniinsitutumisastetta kskevien hulenaiheiden katsttiin hälvenneen. Siten CPMP katsi, että MultiHancen tehkkuus keskushermstn magneettikuvauksessa li hyväksyttävä ja että yritys li käsitellyt täysin muut turvallisuutta kskevat hulenaiheet. VALMISTEYHTEENVETOA KOSKEVAN MUUTOKSEN PERUSTEET Ottaen humin, että - Omniscanin käyttö aktiivisena vertailuvalmisteena pivtaalisissa vaiheen III tutkimuksissa keskushermstn kuvantamisessa li asianmukaista. 3

- Pahimmassa tapauksessa n tdennäköistä, että MultiHancella n riittävä suus Omniscanin vaikutuksesta, jtta se lisi kliinisesti leellinen keskushermstn kuvantamisessa. - MultiHancen vaikuttavan kmpleksin pysyvyys li hyväksyttävä keskushermstn magneettikuvauksessa käytettäväksi. - Näyttöä merkitsevästä situtumisesta plasman prteiineihin ei llut. Siksi CPMP susitteli valmisteyhteenvedn muuttamista ja muutksen myöntämistä myyntilupaan, jta liitteen III MultiHancen valmisteyhteenvet kskee (ks. liite II). 4

LIITE II LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, HAKIJOISTA/MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA 5

LIITE II Jäsenvalti Myyntiluvan haltija Tutenimi Vahvuus Lääkemut Antreitti Pakkaus Sisältö Pakkauskk Itävalta Bracc S.p.A. Via Egidi Flli, 50 2034 Milan MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml Belgia Bracc-Byk Gulden Max-Strmeyer Str. 57 78467 Knstanz Saksa MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml Tanska Bracc S.p.A. Via Egidi Flli, 50 2034 Milan MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml Sumi Bracc S.p.A. Via Egidi Flli, 50 2034 Milan MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml Ranska Bracc-Byk Gulden Max-Strmeyer Str. 57 78467 Knstanz Saksa MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml 5

Jäsenvalti Myyntiluvan haltija Tutenimi Vahvuus Lääkemut Antreitti Pakkaus Sisältö Pakkauskk Saksa Bracc-Byk Gulden Max-Strmeyer Str. 57 78467 Knstanz Saksa MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml Kreikka Bracc S.p.A. Via Egidi Flli, 50 2034 Milan MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml Irlanti Bracc S.p.A. Via Egidi Flli, 50 2034 Milan MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml Bracc S.p.A. Via Egidi Flli, 50 2034 Milan MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml Luxemburg Bracc-Byk Gulden Max-Strmeyer Str. 57 D-78467 Knstanz Saksa MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml 6

Jäsenvalti Myyntiluvan haltija Tutenimi Vahvuus Lääkemut Antreitti: Pakkaus Sisältö Pakkauskk Sweden Bracc S.p.A. Via Egidi Flli, 50 2034 Milan MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml The Netherlands Bracc-Byk Gulden Max-Strmeyer Str. 57 78467 Knstanz Saksa MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml United Kingdm Bracc S.p.A. Via Egidi Flli, 50 2034 Milan MultiHance 334 mg/ml injektineste, lius laskimn Injektipull 0 ml 7

LIITE III VIITEJÄSENVALTION MUUTETTU VALMISTEYHTEENVETO

VALMISTEYHTEENVETO. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI MultiHance 334 mg/ml, Injektineste, lius. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT ml injektinestettä sisältää 334 mg gadbeenihappa (0,5 M) dimeglumiinisulana (gadbenaattidimeglumiini 529 mg = gadbeenihapp 334 mg + meglumiini 95 mg). Osmlaalisuus,970 sml/kg (37 C). Visksiteetti 5,3 mpa.s (37 C). Apuaineet, ks. 6.. 3. LÄÄKEMUOTO Injektineste, lius. 4. KLIINISET TIEDOT 4. Käyttöaiheet MultiHance n paramagneettinen kntrastiaine, jta käytetään diagnstiseen maksan ja keskushermstn magneettiresnanssitmgrafiaan (MRI-kuvantamiseen). MultiHancea käytetään fkaalisien maksaleesiiden tteamiseen tdetussa tai epäillyssä primaarissa maksasyövässä (esim. hepatsellulaarinen karsinma) tai metastituneissa sairauksissa. MultiHancea käytetään myös aivjen ja selkärangan MRI-kuvantamiseen parantamaan leesiiden havaitsemista sekä antamaan diagnstista lisäinfrmaatita verrattuna tehstamattmiin MRIkuvantamismenetelmiin. 4.2 Annstus ja anttapa Maksa: Susiteltu anns aikuisille n 0,05 mml/kg, jka vastaa 0, ml/kg 0,5 M injektinestettä. Keskushermst: Susiteltu anns aikuisille n 0, mml/kg, jka vastaa 0,2 ml/kg 0,5 M injektinestettä. Valmiste tulee antaa laimentamattmana laskimnsisäisesti jk blus- tai hitaana injektina (0 ml/min). MRI-tutkimus vidaan suritaa välittömästi blusinjektin jälkeen (dynaaminen MRI). Keskushermstn kuvantamisessa n sitettu, että kuvaamisaikaväli n mahdllista 60 minuuttiin asti injektista.maksan viivästetty kuvantaminen vidaan surittaa 40-20 minuutin kuluessa injektista (hidastettu MRI) riippuen yksilöllisestä kuvantamistarpeesta. 2

MultiHance vedetään ruiskuun juuri ennen injektita eikä sitä saa laimentaa. Ylijäämä tulee hävittää eikä sitä tule käyttää muihin MRI-tutkimuksiin. Ekstavasaalisen injektin välttämiseksi tulee varmistaa injektineulan tai -laskimkanyylin ikea sijainti laskimssa. MultiHance-injektita tulee seurata keittsula-huuhtelu. MultiHancen turvallisuutta ja tehkkuutta ei le varmistettu alle 8-vutiailla, jten MultiHancen käyttöä tälle ryhmälle ei susitella. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys MultiHancen ainesille. MultiHancea ei tule antaa ptilaille, jilla tunnettu yliherkkyys tai ptilaille, jtka vat saaneet aiemmin haittavaikutuksia muista gadliiniumkelaateista. MultiHancea ei le tutkittu ptilailla, jilla n munuaisten vajaatimintaa (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min), jten MultiHancen käyttöä tälle ryhmälle ei susitella. MultiHancen turvallisuutta ja tehkkuutta ei le varmistettu raskaana levilla naisilla, jten MultiHancen käyttöä raskauden aikana ei susitella (ks. 4.6. Raskaus ja imetys). 4.4 Varitukset ja käyttöön liittyvät vartimet MultiHancen turvallisuutta ja tehkkuutta ei le varmistettu alle 8-vutiailla, jten MultiHancen käyttöä tälle ryhmälle ei susitella. Ptilaita, jilla n tunnettu yliherkkyys, tulee pitää seurannassa. Yleiset hyväksytyt turvallisuushjeet MRI-kuvantamisessa, erityisesti ferrmagneettisten esineiden aiheuttamat vasta-aiheet, kuten tahdistimet ja aneurysmapuristimet, vat vimassa käytettäessä MultiHancea. Varvaisuutta n nudatettava ptilailla, jilla n sydän- ja verisunisairaus. Diagnstisten tehsteaineiden, kuten MultiHance käyttö, tulee rajittaa sairaalihin tai klinikille, jissa n henkilökuntaa teh-sastlla ja elvytyslaitteist aina saatavilla. Pieni määrä bentsyylialkhlia (<0,2 %) saattaa vapautua gadbenaattidimeglumiinista säilytyksen aikana, jten MultiHancea ei tule antaa ptilaille, jtka vat yliherkkiä bentsyylialkhlille. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkkeiden kanssa ei le suritettu MultiHancen kliinisen tutekehityksen aikana. Yhteisvaikutuksia ei kuitenkaan le ilmaantunut kliinisten tutkimusten aikana. 4.6 Raskaus ja imetys MultiHancen käyttöä raskauden aikana ei susitella, sillä kliiniset tiedt puuttuvat (tiedt kskien lisääntymistksisuustutkimuksia vat khdassa 5.3. Prekliiniset tiedt turvallisuudesta). Vaikka ei tiedetä, missä määrin gadbenaattidimeglumiini erittyy äidinmaitn ihmisellä, tiedetään eläinkkeiden perusteella, että pieniä määriä, alle 0,5 % annetusta annksesta, kulkeutuu emlta pikaselle.tämän havainnn kliinistä merkitystä ei tunneta, jten 3

imettäminen tulee keskeyttää ennen MultiHancen anta ja eikä sitä susitella 24 tuntiin MultiHancen annstelusta. 4.7 Vaikutus ajkykyyn ja kneiden käyttökykyyn Ei tunneta. 4

4.8 Haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia n tdettu MultiHancen kliinisen kehityksen aikana: yli %: hypertensi 0,5- %: arkuutta tai kipua injektikhdassa, takykardia, päänsärky, pahinvinti, ksentaminen alle 0,5 %: kutina, ripuli, suunkuivuminen, vasdilataati, ihttuma, huimaus, vapina, vatsakivut, hyptensi, arytmiat, makumuutkset, paikallinen turvtus. Suurin sa näistä haittavaikutuksista li lieviä, himeneviä ja npeasti häviäviä ilman pysyviä vaikutuksia. Viitteitä krrelaatista iän, sukupulen tai annksen välillä ei tdettu. MultiHancen tutekehityksen aikana tdettiin yksi khtalaisen vaikea anafylaktinen reakti (hengenahdistus ja kurkunpään spasmi). Yksittäisiä tapauksia lihaskipua, kuristelua sekä virtsan ja ulsteen pidätyskyvyttömyyttä n tdettu. Labratri arvjen muutksia, kuten albuminuriaa, leuksytsia, gluksuriaa, raudan kknaismäärän vähentymistä ja seerumin transaminaasien, alkaalisen fsfataasin, kreatiniinin ja raudan nusua n kuvattu alle %:lla MultiHancea saaneista ptilaista. Nämä löydökset n tavattu ptilailta, jilla li viitteitä maksan vajaatiminnasta. 4.9 Yliannstus Yliannstustapauksia ei le raprtitu ja siksi yliannstuksen merkit ja ireet eivät le tiedssa. Yliannstustapauksessa ptilasta tulee tarkkailla ja antaa ireenmukaista hita. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5. Farmakdynamiikka Farmakterapeuttinen ryhmä: MRI-kuvantamisaineet, ATC-kdi: V08CA. Maksan kuvantamisessa MultiHancella vidaan nähdä leesiita, jtka eivät tule näkyviin tehstamattmalla MRI-kuvantamisella sekä tdetussa että epäillyssä maksasyövässä, tai metastituneessa sairaudessa. Kntrastin lisäyksen avulla esiintulleiden leesiiden lunnetta ei le selvitetty patlgis-anatmisin menetelmin. Lisäksi ptilaan hit ei aina muuttunut, vaikka tehstetulla kntrastilla muutksia saatiinkin näkyviin tutkimuksissa, jissa menetelmän vaikutusta hitn arviitiin. Gadlinium-kelaatti, gadbenaattidimeglumiini, lyhentää kudksen vesiprtnien pituussuuntaista (T) ja vähemmän pikittaista (T2) relaksaatiaikaa. Gadbenaattidimeglumiinini relaksiivisuus vesiliuksissa n r = 4,39 ja r 2 = 5,56 mm - s - 20 MHz:ssä. Gadbenaattidimeglumiinin relaksiivisuudet suurenevat vimakkaasti siirryttäessä vesiliuksista liuksiin, jtka sisältävät seerumin prteiineja: vastaavat arvt plasmassa vat r = 9,7 ja r 2 = 2,5. 5

Maksassa MultiHance tuttaa T -kuvauksissa vimakkaan ja pysyvän signaalin intensiivisyyden lisäyksen nrmaalissa parenkyymissä. Signaalin intensiivisyyden lisäys jatkuu vimakkaana ainakin kahden tunnin ajan 0,05 tai 0, mml/kg annksen jälkeen. Kntrasti fkaalisten maksaleesiiden ja nrmaalin parenkyymin välillä tulee esille melkein välittömästi blusinjektin jälkeen (2-3 minuutin kuluttua) dynaamisessa T-paintetussa kuvantamisessa. Kntrastilla n taipumus heiketä myöhempinä ajankhtina epäspesifien leesin tehstumisen vuksi. Kuitenkin MultiHancen jatkuvan huuhtutumisen leesiista ja nrmaalissa parenkyymissä pysyvän signaalin vimistumisen katstaan jhtavan leesiiden havaitsemisen tehstumiseen ja leesikhdan havaitsemiskynnyksen alenemiseen 40-20 minuutin kuluttua MultiHancen annsta. Tiedt keskeisistä faasi II ja III tutkimuksista maksasyöpäptilailla sittavat, että verrattuna muihin kuvantamismenetelmiin (esim. intraperatiivinen ultraääni, tietknetmgrafinen angiprtgrafia, CTAP, tai jdatun öljyn intra-arteriaalisen annn jälkeinen tietknetmgrafia) MRI-kuvien keskimääräinen herkkyys li 95 % ja spesifisyys 80 %. MultiHancella tehstetuissa kuvissa ptilailla, jilla vahvasti epäiltiin maksasyspää tai maksametastaaseja. Keskushermstn kuvantamisessa MultiHance lisää kntrastia kudksissa, jista puuttuu veriaiveste, ekstra-aksiaalisilla tuumreilla sekä paikissa, jissa veri-aiveste n vauriitunut. Tämän ireyhtymän kliinisten kkeiden faasissa III ff-site tutkimuslaitteet vat havainneet diagnstisen infrmaatin tasn parantuneen 32-69%:ssa kuvista MultiHancea käytettäessä sekä 35-69%:ssa kuvista aktiivista vertailuainetta käytettäessä. 5.2 Farmakkinetiikka Farmakkinetiikkaa ihmisillä kuvaa hyvin kaksitila-malli. Jakaantumisen puliintumisaika n 0,085-0,7 tuntia ja eliminaatin vastaavasti,7-,68 tuntia. Havaittu kknaisjakaantumistilavuus 0,70-0,248 litraa/kg sittaa, että valmiste n jakaantunut sekä plasmaan että ekstrasellulaaritilaan. Gadbenaatti-ini pistuu npeasti plasmasta ja eliminituu pääasiassa virtsaan ja vähäisessä määrin sappeen. Kknaispuhdistuma n 0,098-0,3 litraa/kg ja munuaispuhdistuma 0,082-0,04 litraa/kg sittaen, että valmiste eliminituu enimmäkseen glmerulusfiltraatissa. Pitisuus plasmassa ja AUC-arv sittavat tilastllisesti merkitsevää lineaarista riippuvuutta annettuun annkseen. Gadbenaatti-inia erittyy muuttumattmana virtsaan määrä, jka vasta 78-94 %: a injisidusta annksesta 24 tunnin aikana. 2-4 %:a annksesta pistuu ulsteen mukana. Gadbenaatti-ini ei läpäise intaktia veri-aivestettä eikä tämän vuksi kumulidu terveisiin aivihin cikä leesiihin, jilla n nrmaali veri-aiveste. Kuitenkin veriaivesteen vauri tai epänrmaali verisunitus sallii gadbenaatti-inin kulkeutumisen leesin. 5.3 Prekliiniset tiedt turvallisuudesta Tksisuus Tistetuilla suurilla annksilla rtille ja kirille tdettiin sekä hematlgisia että veren kemiallisia muutksia (pääasiassa kirilla), jtka sittautuivat reversiibeleiksi hidn keskeyttämisen jälkeen. Kummallakin eläinlajilla tdettiin munuaisten tubuluksissa epiteelislujen rakkulaisuutta, jta esiintyi vielä 4 viikn tipumisajanjaksnkin jälkeen jillakin suurinta annsta saaneista rtista. Lähes kaikilla kirilla esiintyi lymfaattista maksan infiltraatita. Maksimiannsta saaneista kuudesta kirasta kahdella urkselle kehittyi maksanekrsi. 6

Eläinkkeissa ilmeni heikk paikallinen tleranssi MultiHancelle. Erityisesti tahattmassa laskimn ulkpulelle tapahtuneessa injektissa vitiin tdeta vakavia paikallisia reaktiita, kuten nekrsia ja rupeutumista. Tahattman intra-arteriaalisen annn paikallista tleranssia ei tutkittu, jten n erittäin tärkeää, että injektineula tai -laskimkanyyli asetetaan ikein (kats 4.2. Annstus ja anttapa). Mutageenisuus Gadbenaattidimeglumiinilla ei le esiintynyt mutageenisia vaikutuksia in viv eikä in vitr testeissä. Karsingeenisuus Karsingeenisuustutkimuksia ei le suritettu, sillä MultiHance n tarkitettu kertaannsteluun eikä sillä le mutageenisia minaisuuksia. Vaikutus hedelmällisyyteen Muutksia lisääntymiskyvyssä tai pikasissa ei esiintynyt rtilla päivittäisen laskimnsisäisen annn jälkeen ennen tiineyttä ja sen aikana. Tiineys ja imetys Eläinkkeissa ei esiintynyt ei-tivttuja vaikutuksia rtan alkin tai sikiön kehittymiseen päivittäisen laskimnsisäisen gadbenaattiannn jälkeen. Myöskään rtan jälkeläisten fyysisessä kehittymisessä ja käyttäytymisessä ei havaittu pikkeavuuksia. Kuitenkin, annettaessa kaniineille ainetta tistuvasti päivittäin raprtitiin yksittäisillä tapauksilla luustn rakenteen muutksia ja kahdella sisäelinten epämudstumia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6. Apuaineet Injektinesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteenspimattmuudet MultiHanceen ei tule sekittaa muita lääkkeitä. 6.3 Kestaika 3 vutta. 6.4 Säilytys Säilytetään huneenlämmössä (5-25 C), ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskk (pakkauskt) Väritön kirkas injektineste, 0 ml, ja värittömissä tyypin I lasipullissa, jissa n elastmeerinen kumitulppa, alumiinisuljin sekä plyprpyleeni sujus. 6.6 Käyttö- ja käsittely hjeet 7

MultiHance vedetään ruiskuun juuri ennen injektita eikä sitä saa laimentaa. Tarkista ennen käyttöä, etteivät lasipull tai suljin le viittuneet. Ylijäämä tulee hävittää. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 352 8

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUSIMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7.2.98 0. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Tukkuu 2000 9