Aivojen kuvantaminen Kuuloärsykesidonnaiset jännitevasteet aivojen kehityksen ja sen häiriöiden tutkimuksessa Marie Cheour Tapahtumasidonnaisilla jännitevasteilla tarkoitetaan EEG:ssä ilmeneviä, ärsykkeeseen ajallisesti kytkeytyviä jännitemuutoksia. Lapsen kasvaessa näissä vasteissa tapahtuu muutoksia, jotka heijastelevat todennäköisesti myelinisaation ja synaptisten yhteyksien kehitystä. Monia ns. myöhäisiä jännitevasteita on käytetty paitsi terveiden lasten myös erilaisten kliinisten ryhmien tutkimiseen. Eniten tutkittuja tapahtumasidonnaisia jännitevasteita on niin sanottu poikkeavuusnegatiivisuusvaste. Se syntyy vasteena muutoksiin äänessä. Poikkeavuusnegatiivisuus on tutkittavan lapsen tarkkaavaisuudesta riippumaton ja kypsyy yllättävän varhain. Niinpä vaste saadaan rekisteröityä esimerkiksi nukkuvalta vauvalta tai sikiöiältään noin 30-viikkoiselta keskoselta. Tulevaisuudessa sen avulla voidaan todennäköisesti löytää lievät kuulovammat jo vauvaiässä tai selvittää, mikä on ihanteellinen ikä aloittaa vieraan kielen opettaminen lapselle. Tapahtumasidonnaisilla jännitevasteilla (eventrelated potentials, ERPs) tarkoitetaan aivosähkökäyrässä ilmeneviä muutamien tai muutamien kymmenien mikrovolttien suuruisia peräkkäisiä positiivisia tai negatiivisia jännitemuutoksia, jotka liittyvät esimerkiksi kuulo- tai näköärsykkeiden käsittelyyn. Koska nämä vasteet ovat kooltaan pieniä, ne hukkuvat helposti amplitudiltaan paljon suuremman tausta-eeg:n alle. Tapahtumasidonnaiset jännitevasteet voidaan kuitenkin saada esille esittämällä sama ärsyke useita satoja tai tuhansia kertoja ja laskemalla keskiarvo kutakin ärsykettä seuraavista, esimerkiksi sekunnin kestoisista EEG-jaksoista. Näin poistetaan ärsykkeen suhteen satunnaisesti jakautunut tausta-eeg ja jäljelle jäävät vain ärsykkeeseen ajallisesti lukkiutuneet jännitemuutokset. ERP:t voidaan jakaa ryhmiin monin eri perustein. Eräs tapa on jaotella ne aivorunkovasteisiin sekä keskimyöhäisiin ja myöhäisiin jännitevasteisiin. Toinen tapa on jakaa ERP:t eksogeenisiin (eli obligatorisiin) ja endogeenisiin komponentteihin. Eksogeeniset komponentit määräytyvät pääosin ulkoisten tekijöiden perusteella siten, että niihin vaikuttaa esimerkiksi ärsykkeen voimakkuus tai yllättävyys. Endogeenisiin komponentteihin vaikuttavat puolestaan ihmisen sisäiset tekijät, kuten aikomukset. Tässä artikkelissa käsitellään lähinnä myöhäisiä eksogeenisia komponentteja, jotka liittyvät ääniärsykkeiden prosessointiin (Näätänen 1992). Tapahtumasidonnaisten jännitevasteiden muuttuminen kehityksen myötä Eksogeenisten ERP-vasteiden iänmukaisella kehityksellä on monia yhteisiä piirteitä. Vasteiden muoto mm. tulee monimutkaisemmaksi ja niissä ilmenee uusia komponentteja. ERP:t tulevat usein varhemmiksi ja niiden koko muuttuu. Useimpien myöhäisten jännitevasteiden koossa esiintyy käännetyn U:n muotoinen kehityskulku. Niinpä vauvaikäiseltä rekisteröidään taval- Duodecim 2000; 116: 443 7 443
Tapahtumasidonnaisilla jännitevasteilla (event-related potentials, ERPs) tarkoitetaan aivosähkökäyrässä ilmeneviä muutamien tai muutamien kymmenien mikrovolttien suuruisia peräkkäisiä positiivisia tai negatiivisia jännitemuutoksia. lisesti suhteellisen pieniamplitudisia vasteita, joiden koko kuitenkin pian kasvaa. Lapsen varttuessa vasteiden koko alkaa taas pienentyä. Lasten ERP-latenssit puolestaan alkavat tavallisesti muistuttaa aikuisten latensseja jo kauan ennen kuin vasteiden koko saavuttaa aikuisten arvot. Tulkittaessa kehityksellisiä muutoksia ERP-vasteiden latensseissa on kuitenkin otettava huomioon, että esimerkiksi ärsyketyyppi ja lapsen vireystila vaikuttavat latensseihin. Vaikka lasten jännitevasteissa kehityksen aikana tapahtuvia muutoksia on tutkittu paljon, ei niiden taustalla olevia neurobiologisia ja toiminnallisia prosesseja kuitenkaan tunneta tarpeeksi. Emme esimerkiksi tiedä riittävän tarkasti, miten nämä muutokset heijastelevat lapsen kognitiivisia kykyjä. Kuitenkin oletetaan, että kyseiset muutokset kertovat lähinnä myelinisaation kehityksestä ja uusien synaptisten yhteyksien muodostumisesta. Näin ollen ERP-vasteiden avulla on mahdollista tutkia myös aivojen kehitystä (Thomas ja Crow 1994). Lasten tutkituimmat ERP:t Myöhäisten jännitevasteiden avulla voidaan tutkia aivokuoren tasolla tapahtuvia toimintoja, kuten puheen prosessointia. Esitettäessä samanlaisena toistuvaa ääniärsykettä voidaan aikuisilla rekisteröidä mm. P1-, N1- ja P2-aallot, jotka on nimetty sen mukaan, mikä on vasteiden huippulatenssi (esim. N1 voidaan rekisteröidä noin 100 ms äänen esittämisen jälkeen) ja ovatko ne positiivisia (P) vai negatiivisia (N). Kouluikäisillä yleisimmin raportoidut ERP-vasteet ovat P85 120, N200 240 ja P360. Ne eivät vastaa aikuisten vasteita latenssiltaan eivätkä polariteetiltaan. Aikuisilla havaittavaa N1 P2-komponenttia ei useimmiten todeta lapsilla ennen yhdeksän vuoden ikää tai jopa puberteettia. Esitettäessä samanlaisten ärsykkeiden joukossa silloin tällöin poikkeava ääni havaitaan lapsilla usein vasteet P3a, P3b, Nc tai poikkeavuusnegatiivisuus (mismatch negativity, MMN). P3a heijastelee todennäköisesti tarkkaavaisuuden ajoittaista, tahatonta suuntautumista kohti huomiota herättävää ärsykettä. Se voidaan rekisteröidä vasteena sekä näkö- että kuuloärsykkeiden muutoksiin. P3b-vaste on voimakkaampi ja sen aiheuttavat epäsäännölliset, ihmisen tärkeänä pitämät ärsykkeet. P3b:n on epäilty heijastelevan päätöksentekoon ja muistiin liittyviä prosesseja. Se saadaan helpoimmin näkyviin koetilanteissa, joissa lasta on pyydetty tarkkailemaan aktiivisesti ärsykkeitä esimerkiksi laskemalla poikkeavat ärsykkeet. Vasteita P3a ja P3b on tutkittu paljon sekä terveillä kouluikäisillä lapsilla että erilaisissa kliinisissä ryhmissä. Näissä tutkimuksissa on todettu, että P3b:n amplitudi on pienentynyt esimerkiksi hyperaktiivisilla (Loiselle ym. 1980) ja autistisilla lapsilla (Courchesne ym. 1985). Valitettavasti P3b ei kuitenkaan ole selvästi rekisteröitävissä alle kuusivuotiailta. Pieniltä lapsilta joissain tutkimuksissa rekisteröidyt positiivisuudet eivät siten todennäköisesti vastaa aikuisten P3-aaltoa vaan heijastelevat lähinnä obligatorisia vasteita. Vauvaikäisillä aikuisten P3b-vastetta edustaa myöhempi positiivisuus Pc, jonka huippulatenssi on noin 1 300 ms ärsykkeen esittämisen jälkeen. Tämän vasteen saa aikaan uusi, helposti erilaiseksi tunnistettava ärsyke. P3a-vaste voidaan siis rekisteröidä jo vauvaikäisiltä, toisin kuin P3b. On mm. osoitettu, että aiempi kokemus ääniärsykkeestä suurentaa P3a:n amplitudia vauvoilla (Thomas ja Lykins 1995). P3a:n ja P3b:n lisäksi vauvaikäisiltä rekisteröidään usein myös ns. Nc-aalto vasteena äänitai näköärsykkeiden muutoksiin (Courchesne ym. 1981). Mitä uudempi, yllättävämpi ja tärkeämpi muutos on, sitä suurempi Nc havaitaan. Mielenkiintoista on, että aikuisilla Nc-vaste saadaan esille melko harvoin. Tämä voi selittyä sillä, että Nc:n saattavat aikuisilla peittää muut vasteet, kuten P3. Toinen mahdollinen selitys on, että kehityksen aikana se, mitä pidämme tärkeänä tai uutena, saattaa muuttua. Nc-vastetta on tutkittu paljon erilaisissa kliinisissä ryh- 444 M. Cheour
missä. Sen on todettu puuttuvan miltei kokonaan autistisilla lapsilla (Courchesne ym. 1985) ja olevan latenssiltaan viivästynyt Down-lapsilla (Lincoln ym. 1985). Toisaalta on todettu, että dyslektisten tai dysfaattisten lasten Nc on samanlainen kuin terveiden. Nc- ja P3b-komponenttien käytön lapsitutkimuksissa tekee ongelmalliseksi se, että ne ovat molemmat riippuvaisia tarkkaavaisuudesta. Tästä syystä erilaisten kliinisten ryhmien ja pienten lasten tutkiminen on erittäin vaikeaa. Ihanteellista olisi luonnollisesti mahdollisuus tutkia lapsia ilman, että näiden tulisi keskittyä kuuntelemaan ärsykkeitä. Lisäksi olisi tärkeää, että tutkimusvälineenä käytettäisiin nopeasti kypsyvää vastetta, jotta vertailut aikuisten ja lasten välillä olisivat mahdollisia. Nämä toiveet näyttää täyttävän parhaiten MMN. Myös tämä aalto syntyy vasteena äänten muutoksiin. Usein esitetyn ärsykkeen fysikaalisista pirteistä muodostuu muistijälki, johon poikkeavan ärsykkeen piirteitä verrataan. Mikäli uusi ärsyke eroaa jollain tapaa aiemmin esitetyistä, syntyy tämän vertailuprosessin tuloksena MMN. Tämä vaste koostuu ainakin kahdesta komponentista, joista toisen lähde voidaan paikantaa kuuloaivokuoreen ja toisen lähelle otsalohkon aluetta. Äänten erottelun ohella MMN:n avulla voidaan tutkia myös ns. kaikumuistin toimintaa. Tämä muisti kykenee tallettamaan suuren määrän tietoa, mutta vain lyhyeksi aikaa. MMN:n avulla voidaan tutkia kaikumuistin kestoa vaihtelemalla äänten esitysväliä, sillä mikäli usein toistetun ärsykkeen muistijälki on jo ehtinyt hiipua, ei erilainen ärsyke enää kykene aikaansaamaan MMN-vastetta. MMN poikkeaa aiemmin esitellyistä Nc- ja P3b-aalloista siinä, ettei se riipu tutkittavan henkilön tarkkaavaisuudesta. Niinpä MMN on rekisteröity nukkuvalta vauvalta ja koomasta heräämässä olevalta aikuiselta. Lisäksi se kypsyy poikkeavan nopeasti, sillä vaste on kyetty rekisteröimään keskosvauvalta noin 30 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen (Näätänen 1992). MMN:n arvo kliinisenä välineenä on osoitettu lukuisissa aikuistutkimuksissa. Nämä tutkimukset osoittavat, että kyseisen vasteen avulla voidaan tutkia esimerkiksi muistitoimintojen häiriintymistä Alzheimer- ja Parkinson-potilailla (Pekkonen ym. 1994, 1995). Lisäksi on osoitettu, että MMN-vaste on vaimentunut alkoholisteilla (Realmuto ym. 1993), skitsofreniapotilailla (Javitt ym. 1993) ja afaatikoilla (Aaltonen ym. 1993). Lapsipotilaiden kliiniset MMN-tutkimukset ovat vasta aluillaan. On kuitenkin osoitettu, että MMN-vaste äänen taajuusmuutoksiin on heikentynyt dysfaattisilla lapsilla (Korpilahti ja Lang 1994) samoin kuin vaste puheen äänteiden muutoksiin hyperaktiivisilla lapsilla (Kemner ym. 1996). Uusia potilasryhmiä, joita on tutkittu MMN:n avulla, ovat suulakihalkiosta ja CATCH-22-syndroomasta (cardiac abnormality, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate, hypoparathyreosis) kärsivät lapset. Mainitun oireyhtymän aiheuttaa mikrodeleleetio kromosomissa 22. Syndrooman nimi ei kuitenkaan sisällä viittausta tämän potilasryhmän tyypillisimpään ongelmaan eli oppimisvaikeuksiin. Olemme omissa tutkimuksissamme (ks. esim. Cheour ym. 1997, Ceponiene ym. 1999) osoittaneet, että eräs syy näiden lasten oppimisvaikeuksiin Esitettäessä samanlaisten ärsykkeiden joukossa silloin tällöin poikkeava ääni havaitaan lapsilla usein vasteet P3a, P3b, Nc tai poikkeavuusnegatiivisuus (mismatch negativity, MMN). näyttää olevan kaikumuistin poikkeavan lyhyt kesto samanikäisiin terveisiin verrokkeihin nähden. Tutkimuksissamme todettiin selvä MMN-vaste äänen taajuusmuutoksiin, kun äänten esitysväli oli lyhyt (350 ms), mutta kun esitysväliä pidennettiin, ei vastetta enää havaittu CATCH-22-oireyhtymää ja suulakihalkiota potevilla lapsilla. CATCH-22-lapsilla on neuropsykologisten testien perusteella todettu esiintyvän enemmän oppimisvaikeuksia kuin pelkkää suulakihalkiota potevilla. Tämä ilmeni tutkimuksissamme siten, että MMN:n amplitudi pieneni nopeammin äänten esitysväliä pidennettäessä CATCH-22:ta potevilla kuin suulakihalkiolapsilla. Mielenkiintoista on, että kouluikäisten lisäksi tulos on saatu myös jo alle kahden viikon ikäisillä suulaki- Kuuloärsykesidonnaiset jännitevasteet aivojen kehityksen ja sen häiriöiden tutkimuksessa 445
Kuva 1. Esimerkki kouluikäisten lasten poikkeavuusnegatiivisuus- eli MMN-vasteista: yhdentoista CATCH-22-syndroomaa potevan lapsen ja samanikäisten terveiden verrokkien vasteet äänen taajuuden muutoksiin. Tulosten perusteella voidaan epäillä, että CATCH-22-ryhmässä kaikumuisti on tavallista lyhytkestoisempi, sillä MMN-vaste on näillä lapsilla merkitsevä vain, kun äänten esitysväli oli lyhyt. Kuva on mukailtu Cheourin ym. (1997) artikkelista. Erotuskäyrä kuvaa terveen lapsen ja CATCH-lapsen eroja. halkiota potevilla. Näyttää siltä, että MMN-vasteen heikkous saattaa ennustaa myöhempiä oppimisvaikeuksia (kuva 1). Samansuuntaisia tuloksia on saatu myös Jyväskylän yliopistossa. Siellä professori Lyytisen johtamassa tutkimusryhmässä on mm. Paavo Leppänen tutkinut vauvaikäisiä, joiden vanhemmista ainakin toisella on diagnosoitu dysfasia. Leppänen työtovereineen tutki kuuden kuukauden ikäisten terveiden ja em. riskilasten vasteita äänen kestossa tapahtuviin muutoksiin. Jo näin varhain MMN oli selvästi pienempi riskiryhmässä kuin terveillä lapsilla (Leppänen ym. 1996, julkaisematon havainto). Kyseinen pitkittäistutkimus on vielä kesken. On mielenkiintoista nähdä, ennustavatko vauvaiässä tehtyjen MMN-tutkimusten tulokset lapsen mahdollisia myöhempiä oppimisvaikeuksia. Tulevaisuuden haasteet lasten ERP-tutkimuksissa Ennen kuin mitään ERP-vastetta voidaan toden teolla hyödyntää kliinisenä välineenä, on koe- 446 M. Cheour
parametreja ja koeolosuhteita kehitettävä edelleen. Tärkeintä lienee tutkia riittävä määrä terveitä lapsia, jotta saadaan luotettavasti selville normaalin hajonnan rajat. On mm. selvitettävä, miten voidaan vähentää yksilöiden välisiä eroja tutkimustuloksissa. Lisäksi tulisi sopia yhtenäiset kriteerit sille, millaista ERP-rekisteröinnin tulosta voidaan pitää poikkevana. Monien seikkojen esimerkiksi vireystilan vaikutukset ERP-kokeiden tuloksiin tulisi selvittää nykyistä perusteellisemmin. Mitä MMN:n avulla voidaan tutkia? MMN-tutkimuksien avulla voidaan uskoakseni vastata tulevaisuudessa moniin kysymyksiin. MMN:n käyttö diagnostisena välineenä tulee varmasti lisääntymään tutkittaessa potilaita, joilla on keskittymisvaikeuksia tai joiden on mahdotonta noudattaa tutkimuksissa annettavia ohjeita esimerkiksi nuoren ikänsä vuoksi. MMN saattaa helpottaa esimerkiksi lievien kuulovammojen diagnosointia jopa vauvaiässä. Sen avulla kyetään varmasti varhentamaan monien muidenkin ongelmien kuten dysfasian diagnosointia. MMN soveltuu erinomaisesti myös kuntoutumisen seurantaan. Sen avulla on esimerkiksi mahdollista todeta, oppiiko lapsi terapian avulla erottelemaan tiettyjä äänteitä toisistaan. Kliinisten tutkimusten lisäksi MMN soveltuu myös terveiden lapsien oppimisen ja muistin tutkimiseen. Aiemmissa tutkimuksissa olemme jo osoittaneet, miten kieliympäristö vaikuttaa hämmästyttävän varhain siihen, miten vauvaikäinen havaitsee oman tai vieraan kielen äänteiden vaihtelua (Cheour ym., 1998). MMN:n avulla kyetään uskoakseni tulevaisuudessa myös saamaan selville, mikä on ihanteellinen ikä aloittaa vieraan kielen opettaminen lapselle, jotta hän oppisi puhumaan vierasta kieltä mahdollisimman hyvin. Kirjallisuutta Cheour M, Ceponiene R, Lehtokoski A, ym. Development of languagespecific phoneme representations in the infant brain. Nat Neurosci 1998;1:351 3. Cheour M, Haapanen M-L, Hukki J, ym. The first neurophysiological evidence for cognitive brain dysfunctions in children with CATCH. Neuro Report 1997;8:1785 7. Ceponiene R, Hukki J, Haapanen M-L, ym. Cortical auditory dysfunction in children with oral clefts: relation with cleft type. J Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1999;110:1921 6. Courchesne E, Ganz L, Norcia A. Event-related potentials to human faces in infants. Child Development 1981;52:804 11. Courchesne E, Lincoln AJ, Kilman BA, Galambos R. Event-related brain potential correlates of the processing of novel visual and auditory information in autism. J Autism Dev Disord 1985;15: 55 76. Javitt DC, Doneshka P, Zyberman I, Ritter W, Vaughan HG, Jr. Impairement of early cortical processing in shitzophrenia: an eventrelated potential study. Biol Psychiatr 1993;33:513 9. Kemner C, Verbaten MN, Koelega HS, ym. Event-related brain potentials in children with attention-deficit and hyperactivity disorders: effects of stimulus deviancy and task relevancy in the visual and auditory modality. Biol Psychiatr 1996;40:522 34. Korpilahti P, Lang HA. Auditory ERP components and mismatch negativity in dysphasic children. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994;91:256 64. Loiselle D, Stamm JS, Maitinsky S, Whipple SC. Evoked potentials and behavioural signs of attentive dysfunctions in hyperactive boyd. Psychophysiology 1980;17:193 201. Lincoln, AJ, Courchesne E, Kilman BA, Galambos R. Neurophysiological correlates of information processing in children with Down s syndrome. Am J Mental deficits 1985;89:403 14. Näätänen R. Attention and brain functions. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum, 1992. Pekkonen E, Jousmäki V, Könönen M, Reinikainen K, Partanen J. Auditory sensory memory impairement in Alzheimer s disease: An event-related potential study. Neuro Report 1994;5:2537 40. Pekkonen E, Jousmäki V, Reinikainen K, Partanen J. Automatic stimulus discrimination is impaired in Parkinson s disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995;95:47 52. Realmuto G, Begleiter H, Odencrantz J, Porjesz B. Event-related potential evidence of dysfunction in automatic processing in abstinent alcoholics. Biol Psychiatry 1993;33:594 601. Thomas DG, Crow CD. Development of evoked electrical brain activity in infancy. Kirjassa: Dawson G, Fisher KW, toim. Human behavior and the developing brain. New York: The Guilford Press 1994, s. 207 31. Thomas DG, Lykins MS. Event-related potentials measures of 24-hour retention in 5-month-old infants. Dev Psychol 1995;31: 946 57. MARIE CHEOUR, PsyT Turun yliopisto Kognitiivisen neurotieteen laitos Lemminkäisenkatu 14 A 20014 Turun yliopisto Kuuloärsykesidonnaiset jännitevasteet aivojen kehityksen ja sen häiriöiden tutkimuksessa 447