Petri Salvén TEEMA: KANTASOLU Aikuisen elimistö sisältää eri kudosten erilaistumattomia kantasoluja, jotka tarvittaessa jakautuvat ja tuottavat uusia erilaistuneita soluja esimerkiksi kuolevien solujen tilalle. Syöpäkasvainten on havaittu sisältävän harvinaisempia syöpäsolupopulaatioita, joilla on muita syöpäsoluja suurempi kyky tuottaa jälkeläisiä. Näillä syöpäkantasoluilla on havaittu myös samoja pintarakennemolekyylejä ja säätelymekanismeja kuin normaaleilla kantasoluilla. Syövän kasvaessa tarvitaan myös monien elimistön normaalien, terveiden solujen kasvua. Hiljattaiset havainnot ovat kuvanneet aikuisen verisuonen seinämän endoteelikantasolun, joka tuottaa kasvavan verisuonen seinämäsolut ja on siksi kriittinen solutyyppi syövän kasvulle välttämättömässä verisuonten uudiskasvussa. Kantasolujen keskeiset toiminnalliset ominaisuudet, jälkeläisten tuottaminen ja itseuudistuminen, ovat kohteita, joiden säätelystä yritetään jatkossa löytää molekyylitason mekanismeja, joihin vaikuttamalla sekä syöpäsolujen että kasvaimen terveen apukudoksen kasvua voitaisiin hillitä. Aikuisen elimistö sisältää eri kudosten erilaistumattomia kantasoluja, jotka tarvittaessa jakautuvat ja tuottavat uusia erilaistuneita soluja esimerkiksi kuolevien solujen tilalle. Tätä erilaistuneiden solujen uudistuotantoa tapahtuu elimistössä sekä kudosten normaaliin uusiutumiseen (esimerkiksi ihon pintasolukko) että vahingoittuneiden kudosten korjaamiseen ja myös tautitiloihin. Kudosten kantasolujen keskeisiin toiminnallisiin ominaisuuksiin kuuluvat kyky tuottaa suuria määriä erilaistuneita tytärsoluja ja kyky itseuudistumisen avulla pysyä samalla itse erilaistumattomassa tilassa. Aikuisen kantasoluja on pystytty varsin hyvin eristämään ja karakterisoimaan monissa kudoksissa, kuten suolen epiteeli ja iho. Luuytimessä sijaitsevat verisolujen hematopoieettiset kantasolut ovat olleet perusteellisen tutkimuksen kohteena yli puoli vuosisataa, ja monia niiden ominaisuuksia ja toimintaa sääteleviä tekijöitä tunnetaan jo varsin hyvin. Ajatus siitä, että kasvaimet saisivat alkunsa harvinaisista soluista, joilla on kantasolumaisia piirteitä, esitettiin ensimmäisen kerran jo 1800-luvulla (1). Kun tutkimustekniikat kehittyivät, huomattiin, että kasvaimen sisältämät syöpäsolut erosivat toisistaan kyvyssään jakautua, kun soluja tutkittiin esimerkiksi yksittäisen solun solujakautumiskykyä mittaavissa pesäkkeenmuodostusviljelmissä (2). Tällaiset tulokset viittasivat siihen, että syöpäkasvain sisältäisi harvinaisempia syöpäsolupopulaatioita, joilla olisi muita syöpäsoluja suurempi kyky tuottaa jälkeläisiä ja uudistua itse. Syövän kasvaessa tarvitaan myös monien elimistön normaalien, terveiden solujen kasvua (3). Suureneva kasvain kuluttaa yhä enemmän energiaa ja joutuu kasvattamaan isännällään käyttöönsä uudisverisuonia, jotta syöpäsolujen ravinnonsaanti saadaan turvattua. Luuytimen hematopoieettisten kantasolujen tuottamien verisolujen kuten valkosolujen valmistamilla kasvutekijöillä on jo pitkään tiedetty olevan tärkeä rooli syövän sekä siihen liittyvän verisuoniston uudiskasvun (angiogeneesi) säätelyssä. Kasvaimen tarvitsemien uusien verisuonien seinämäsolujen eli endo teeli solujen alkuperä on sen sijaan ollut pitkään epäselvä (4). Hiljattaiset oman tutkimusryhmäni tekemät havainnot ovat kuitenkin kuvanneet aiemmin tuntemattoman aikuisen verisuonen seinämän endoteelikantasolun (vascular endothelial stem cell, VESC), joka tuottaa kasvavan verisuonen seinämäsolut ja on siksi kriittinen solutyyppi ja hoitojen kohde syövän kasvuun liittyvässä angiogeneesissä (5). 1983 Duodecim 2014;130:1983 9
KANTASOLU 1984 Syövän kasvu ja syöpäkantasolut Syöpäsolujen täytyy aivan kuten kantasolujen kyetä jatkuvaan solujakautumiseen ja siten myös itseuudistumiseen. Sen sijaan elimistön erilaistunet ja terveet solut eivät jakaudu loputtomasti. Jotta solulle kehittyy pysyvästi pahanlaatuinen fenotyyppi, tämä vaatii useiden toisiaan seuraavien, varsin epätodennäköisten geneettisten vaurioiden sarjan. Normaalin erilaistuneen solun tuottamiseksi vaaditaan usein vain muutama solunjakautuminen, joten riittävien geenivaurioiden kertyminen on varsin epätodennäköistä. Vastakohtana erilaistuneille soluille on kantasolu, joka yksilön elämän aikana kokee suuren määrän solujakautumisia, jotka samalla altistavat sen geneettisille mutaatioille. Kantasolulla on myös jo valmiina itseuudistumisen kyky ja kyky tuottaa suuria määriä tytärsoluja. Kantasolu on näin ollen todennäköinen ehdokas siksi soluksi, joka syövän syntyessä geneettisten vaurioiden seurauksena muuttuu pahanlaatuiseksi. Monissa kasvaimissa onkin havaittu, että geenit ja signaalitiet jotka säätelevät normaalien kantasolujen toimintaa säätelevät myös kasvainten soluja. Yksi parhaiten tunnetuista esimerkeistä on WNT-β-kateniinisignaalitie. Tämä säätelyjärjestelmä on keskeinen suolen epiteelin kantasolujen solujakautumiselle, ja sen on myös havaittu usein mutatoituneen paksusuolisyövässä ja muissakin syöpätyypeissä (6). On kuitenkin huomattava, että syöpäkanta solu ei välttämättä ole sama kuin syövän aiheuttanut ensimmäinen pahanlaatuiseksi muuttunut solu. Esimerkiksi kroonisessa myelooisessa leukemiassa taudinkehityksen blastikriisivaiheessa osa leukemiasoluista on kehittänyt itseuudistumisen kyvyn, jota niillä alun perin syövän alkuvaiheissa ei ollut (7). Samantyyppisiä, yksinkertaisen suoraa syövän soluhierarkian kehitystä rikkovia havaintoja on tehty myös akuuteissa leukemioissa. Näin ollen jopa kasvaimessa, joka saa alkunsa täysin homogeenisena pahanlaatuisten solujen kloonipopulaationa voi myöhemmin kehittyä heterogeenisia, toisistaan eroavia syöpä kantasolu populaatioita. Nämä voivat muistuttaa alkuperäistä, ensimmäisenä pahanlaatuiseksi muuttunutta solua. On ollut kiistelyn kohteena, muodostavatko loputtomiin jakautumiskykyiset solut vain pienen vähemmistön kasvaimen syöpäsoluista. Mikäli useimmilla kasvaimen syöpäsoluista olisi kantasolujen kaltaisia ominaisuuksia ja loputon jakautumiskyky, ei tutkimuksen tai hoidon kannalta olisi mitään tarvetta keskittyä pieneen syöpäsolujen alaryhmään. Koko ajatus syövän kantasoluista onkin sekä biologisesti että myös syövän hoitojen kannalta merkityksellinen vain jos voidaan varmuudella osoittaa, että syöpäkasvaimet todellakin sisältävät pienen vähemmistön syöpäkantasoluja, joilla kuitenkin on rat kaiseva merkitys syövän kasvun ylläpitäjinä. Todisteita syövän kantasoluista Ensimmäiset kokeelliset todisteet syöpäkantasolujen olemassaolosta löydettiin kun akuuttia myelooista leukemiaa tutkittaessa huomattiin, että hyvin pieni vain noin 0,01 1 %:n osuus syöpäsoluista kykeni aiheuttamaan leukemian, kun solut istutettiin hiireen (8). Edelleenkin vakuuttavin kokeellinen näyttö syöpäkantasolujen olemassaolosta on tuotettu solunsiirtokokeilla, joissa verisyövistä tai kiinteistä kasvaimista eristettyjä soluja on istutettu koe-eläimiin. Näiden kokeiden tulosten tulkintaan liittyy kuitenkin aina mahdollisia teknisiä epävarmuuksia, joita ovat muun muassa koeasetelmaan liittyvä hyljintäreaktio tai solusiirteen anatomishistologiseen istutuspaikkaan liittyvät kudosriippuvaiset tekijät. Onkin esitetty, että koko syöpäkantasolukonseptin perustavanlaatuinen lähtökohta havainto siitä että syövän kantasolut ovat pieni solupopulaatio ja suurin osa syöpäsolusta ei kykene kasvattamaan uutta tuumoria on kokeellinen virhe (artefakta), joka johtuu hyljintäreaktioista, kun ihmisen syöpäsoluja on siirretty hiiriin (9). Kuitenkin yhä useampi tutkimus on havainnut sekä verisyövistä että kiinteistä kasvaimista eristettyjä syöpäkantasoluja (7). Kiinteistä kasvaimista eristetyt syöpäkantasolut ovat usein huomattavasti yleisempiä kuin verisyö- P. Salvén
Itseuudistuminen Kantasolut Itseuudistuminen Geneettisiä vaurioita aiheuttavat tekijät Progeniittorisolut Syöpäkantasolu Syövän kasvu Kudoksen erilaistuneet solut KUVA 1. Lukuisat tekijät voivat yksilön ja solun elämän aikana aiheuttaa perintötekijöihin muutoksia, jotka johtavat syövän syntyyn. Geneettiset vauriot kudosten kantasoluissa tai progeniittorisoluissa voivat tehdä näistä soluista syövän kantasoluja. Syövän kantasolut voivat olla peräisin myös kudoksen erilaistuneista soluista, jotka mutaatioiden seurauksena muuttuvat primitiivisimmiksi, itseuudistumiskykyisiksi syövän kantasoluiksi. vissä on havaittu. Esimerkiksi paksusuolisyövässä syöpäkantasoluiksi uskottujen solujen on arvioitu muodostavan 1,8 24,5 % kasvaimen kaikista syöpäsoluista (10). On arveltu, että syöpäkantasolujen osuus kiinteän kasvaimen soluista kuvastaisi syövän kehitysastetta ja aggressiivisuutta, minkä vuoksi syöpäkantasoluja olisi usein runsaasti siinä vaiheessa, kun potilas päätyy kirurgiseen hoitoon ja kasvaimesta saadaan näyte tutkijoille. haimasyövistä eristetyissä syöpäsoluissa havaittiin CD133-pintarakenteen ilmentyvän juuri niissä syöpäsoluissa, joihin kyky kasvattaa uusi tuumori oli keskittynyt. Ei ehkä ole järin yllättävää, että syöpäkantasoluja on usein onnistuttu eristämään kasvaimista käyttämällä niiden tunnistamiseen pintarakennemolekyylejä, joiden on tiedetty olevan tunnusomaista normaaleille terveille kudoskantasoluille samassa kudoksessa tai elimessä (11). Syövän kantasolujen ilmiasu Syövän kantasolujen tutkimus on kyennyt liittämään niihin eräitä tunnusomaisia pintarakennemolekyylejä, kuten CD44 ja CD133 (6, 11). Ensimmäinen tutkimus, jossa kiinteästä kasvaimesta kyettiin tunnistamaan ja eristämään syöpäkantasoluja, havaitsi rintasyövässä CD44 + CD24/heikko fenotyypin solupopulaation, johon uuden kasvaimen muodostamiseen kykenevät syöpäsolut olivat rikastuneet (12). Käyttämällä solusiirtomalleja aivokasvaimista, paksunsuolisyövistä ja Syövän kantasolut syövän hoidon kannalta Syövän kantasoluilla voi olla huomattavaa kliinistä merkitystä. Syövän kasvua ylläpitävänä ahkerasti jakautuvana solukkona syövän kantasolut olisivat juuri se kohde, johon syöpähoitojen pitää kohdistua ja joiden hävittäminen on edellytyksenä sille, ettei syöpä uusiudu. Toisaalta on viitteitä siitä, että syövän kantasolut olisivat muuta syöpäsolukkoa vastustuskykyisempiä sädehoidolle, solunsalpaajille ja myös kohdennetuille hoidoille. 1985
KANTASOLU 1986 CD117 Itseuudistuminen Endoteelin kantasolu Progeniittorisolut Erilaistuneet verisuonen endoteelisolut KUVA 2. Verisuonten uudiskasvua tapahtuu aikuisilla esimerkiksi kudosvaurioiden paranemisen yhteydessä sekä syövän kasvaessa. Verisuonen seinämän endoteelin solut sisältävät itseuudistumiskykyisiä endo teelin kantasoluja, jotka tytärsoluinaan tuottavat kaikki muut kasvavan verisuonen endoteelisolut. Loppuun erilaistuneiden endoteelisolujen kyky jakautua ja tuottaa jälkeläisiä on sen sijaan olematon. Itseuudistumiskykyiset endoteelikantasolut ovat hyvin harvinaisia, niitä on vain noin promille kaikista aikuisen verisuonen endoteelin soluista. Kaikki verisuonen endoteelikantasolut ilmentävät pinnallaan CD117-reseptoria (c-kit), kun taas kypsissä, erilaistuneissa endoteelisoluissa CD117-reseptorin ilmeneminen on usein vähäisempää. Esimerkiksi glioblastoomassa ja rintasyövässä on kokeellisissa malleissa todettu sädehoidon rikastavan suuresti kasvaimen syöpäkantasolujen määrää. Sädetetyt syöpäkantasolut myös kestivät säteilyä huomattavasti kasvaimen muita syöpäsoluja paremmin (6). Sädehoidolla ei myöskään ollut suurempaa vaikutusta gliooman syöpäkantasolujen kykyyn kasvattaa uutta kasvainta hoidon jälkeen (13). On todisteita siitä, että osa syöpäkantasoluista voi siirtyä tilaan, jossa ne jakautuvat vain hyvin harvoin. Enemmistön ihmisen leukemian kantasoluista, jotka oli siirretty hiireen, todettiin myöhemmin olevan jakautumattomassa tilassa solusyklin G0-vaiheessa ja vastustuskykyisiä solunsalpaajahoidolle (11). Tämänkaltaiset havainnot viittaavat siihen, että syöpäkantasolut muodostaisivat uinuvina tunnetut syöpäsolut (14). Luuytimen hematopoieettiset kantasolut syövän kasvussa Luuytimen hematopoieettiset kantasolut tuottavat kaikki elimistön verisolut. Monilla eri verisolutyypeillä tiedetään olevan tärkeä merkitys syöpään liittyvässä verisuonten uudis kasvussa. (15). Luuydinperäiset proangiogeeniset solupopulaatiot kasvaimissa ovat heterogeenisiä ja koostuvat usein myelooisista soluista kuten monosyyteistä, makrofageista ja granulosyyteistä. Näiden solujen katsotaan edistävät kasvaimen uudisverisuonituksen kasvua sekä erittämällä moninaisia parakriinisesti toimivia kasvutekijöitä että muokkaamalla soluväliainetta esimerkiksi tuottamillaan entsyymeillä (15). Esimerkiksi hematopoieettisten kantasolujen tuottamilla neutrofiileillä on ratkaiseva rooli verisuonten uudiskasvun käynnistymisessä kasvaimen kehityksen alkuvaiheessa (16). Luuydinperäiset sidekudoksen kantasolut Mesenkymaalisiksi kantasoluiksi on kutsuttu luuytimestä peräisin olevia sidekudoksen solujen kantasoluja, jotka eivät ole hematopoieettisia soluja tai niiden esiasteita (17). Näiden toistaiseksi varsin huonosti kuvattujen solujen on eräissä tutkimuksissa havaittu tuottavan monia angiogeenisia kasvutekijöitä ja edistävän parakriinisella mekanismilla angiogeneesin käynnistymistä (3, 18). Verisuonten seinämän perisyyttien kantasolut Verisuonet ovat rakenteeltaan endoteelisolujen muodostamia putkia. Niitä peittävät usein ulkopuolelta perisyyteiksi kutsutut tukisolut, joilla uskotaan olevan tärkeä tehtävä kasva vien verisuonten stabiloimisessa ja toimintojen säätelyssä. Perisyyttien toimintamekanismit ja alkuperä ovat edelleen hyvin huonosti ymmärrettyjä. Ainakin osan perisyyteistä tai niiden kaltaisista verisuonen seinämän ulkopuolisista soluista syöpäkasvaimissa on havaittu olevan peräisin luuytimen hematopoieettisista P. Salvén
kantasoluista (19, 20). Perisyyttien uskotaan vaikuttavan endoteelisoluihin sekä parakriinisin mekanismein että solujen välisellä suoralla viestinnällä (21). Verisuonten seinämän endoteelin kantasolut YDINASIAT Syöpäkasvaimet sisältävät harvinaisempia syöpäsolupopulaatioita, joilla on muita syöpäsoluja suurempi kyky tuottaa jälkeläisiä ja jotka ylläpitävät syövän kasvua. Syövän kantasolut olisivat juuri se kohde, johon syöpähoitojen pitää kohdistua. Syövän kasvaessa tarvitaan monien elimistön normaalien, terveiden kudosten kasvua, josta vastaavat niiden kudoskantasolut. Vasta kuvattu aikuisen verisuonen seinämän endoteelikantasolu tuottaa kasvavan verisuonen seinämäsolut ja on siksi kriittinen solutyyppi ja hoitojen kohde syövän kasvulle välttämättömässä verisuonten uudiskasvussa. 8 8 Normaalien solujen toisin kuin syöpäsolujen genomi on stabiili ja mutaatioiden kehittyminen harvinaista, joten ei ole oletettavaa, että niihin kohdistuviin hoitoihin kehittyisi vastustuskykyä. Alkionkehityksen aikana kasvavan suoniston verisuoniputken muodostavat seinämäsolut eli endoteelisolut, jotka kehittyvät angioblasteiksi nimitetyistä soluista, joilla on yhteinen alkuperä verisolujen hematopoieettisten kantasolujen kanssa (22). Sen sijaan aikuisen eläimen elimistössä tapahtuvassa verisuonten uudiskasvussa syntyvien uusien endoteelisolujen alkuperä on pitkään ollut huonosti tunnettu ja kiistojenkin kohteena (3). Viime vuosikymmenellä monet tutkijat uskoivat, että myös aikuisilla kasvavan verisuonen endoteelin solut olisivat peräisin luuytimessä piileskelevistä hematopoieettisista endoteelin kantasoluista, jotka tarvittaessa lähettäisivät verenkierron kautta uusia endoteelisolujen esiasteita verisuonten kasvupaikkoihin. Tällaiset luuydin peräiset hematopoieettiset verisuonikantasolut olisivat teoriassa olleet hyvin käyttökelpoisia esimerkiksi solusiirroissa ja tarjonneet myös luontaisen maalin pahanlaatuisten kasvainten kehitykselle välttämättömään verisuonten uudiskasvuun kohdennettaville hoidoille. Monissa hyvin perusteellisissa myöhemmissä tutkimuksissa kuitenkin osoitettiin, että tämä hypoteesi ei pidä paikkansa: aikuisen luuytimessä ei ole verisuonten endoteelikantasoluja, ja verisuonten kasvaessa synty vien uusien endoteelisolujen täytyy olla peräisin paikallisen kudoksen ei-hematopoieettisista soluista (23, 24). Kuitenkaan tällaisia kudoksen endoteelikantasoluja ei ollut löydetty. Irvin Weissmanin ryhmän vuonna 2011 julkaisemat tulokset osoittivat, että sen toistaiseksi tuntemattoman kantasolutyypin, joka tuottaa kasvavan suonen endoteelisolut, täytyy olla kudoksen paikallinen, ei verenkierron mukana tuleva solu ja että tämä solu ei myöskään ole hematopoieettista alkuperää (24). Ihmisen aortan endoteelisoluja viljellessä oli jo aiemmin havaittu, että kaikki soluviljelmän endoteelisolut eivät jakautuneet yhtä ahkerasti (25). Samoin verenkierrosta oli muutamissa tutkimuksissa eristetty soluja, jotka pintarakenteiltaan muistuttivat endoteeli soluja ja joilla oli soluviljelmissä kyky jakautua ja tuottaa tytärsoluja (26). Nämä tulokset viittasivat siihen, että elimistön kaikkien endoteelisolujen kyky jakautua ja tuottaa jälkeläisiä ei ehkä olisi sama ja että voisi olla olemassa harvinainen, toistaiseksi vielä tuntematon endoteelisolujen kantasolu. Oman tutkimusryhmäni kanssa lähdimmekin viime vuosikymmenellä etsimään tällaista endoteelikantasolua eristämällä hiiren keuhkojen verisuonten endoteelisoluja ja analysoimalla niiden jakautumiskykyä. Löysimme verisuonen seinämästä erittäin pienen endoteelisolujen alaryhmän, joka kykenee tuottamaan hyvin suuria määriä tytärsoluja sekä kasvatusolosuhteissa että in vivo, kun taas kaikki muut verisuonen endoteelisolut osoittaituivat jakautumiskyvyltään hyvin huonoiksi 1987
KANTASOLU (5). Näitä löytämiämme aikuisen verisuonen endoteelikantasoluja (VESC) luonnehti c-kit (CD117) kasvutekijäreseptorin ilmentyminen, aivan kuten monia muitakin aikuisen kantasolutyyppejä. VESC-endoteelikantasolut ovat hyvin pieni alapopulaatio ja muodostavat vain noin 0,14 % kaikista suonen seinämän endoteeli soluista. Solusiirtokokeissa pystyimme osoittamaan, että yksi terveestä hiirestä tuoreeltaan eristetty ilmiasultaan lin CD31+CD105+Sca1+CD117+-VESC-solu kykeni istutuksen jälkeen kasvattamaan uuden isäntähiiren ihon alle suuren määrän toimivia verisuonia, jotka kytkeytyivät osaksi isännän verenkiertoa. Sarjasiirtoja tekemällä osoitimme myös että VESC-solut kykenevät itseuudistumiseen, aivan kuten oikealta kantasolulta pitää odottaakin. Syöpäbiologian kannalta hyvin mielenkiintoinen oli havaintomme, että hiirillä, joilla c-kit-geenin toimintahäiriön seurauksena valkuaisainetuotteen määrä on normaalia pienempi, on myös VESC-solujen toimintahäiriö. Näiden mutanttihiirien VESCsolut eivät kykene pesäkkeenmuodostusviljelmissä tuottamaan tytärsoluja kuten normaalin hiiren VESC-solut. Huomattavaa oli, että c kit-puutteisten hiirien syöpäkasvaimet myös kasvoivat hyvin hitaasti. Kasvainten verisuonten endoteelin soluissa oli vain vähän solujakautumisia, ja kasvainten verisuonitiheys jäi määrältään alhaiseksi (5). Ainakin hiirellä pieni c-kit-positiivisten endoteelikantasolujen ryhmä on vastuussa kaikkien uusien endoteelisolujen tuottamisesta verisuonten uudiskasvun aikana esimerkiksi syövässä. Saman fenotyypin endoteelisoluja pystytään havaitsemaan myös ihmispotilaiden syöpänäytteissä (5). Endoteelikantasolut tarjoavatkin uuden lupaavan täsmäkohteen lääkkeille, joiden avulla pyrittäisiin estämään syöpäkasvaimen verisuonitusta. Vain lääkkeet, joiden vaikutus kohdistuu näihin uuden endoteelin valmistamisesta vastaaviin soluihin, voivat ylipäänsä hillitä endoteelisolujen solujakautumista (27). Onkin oletettavaa, että jo tällä hetkellä käytössä olevien angiogeneesiä hillitsevien lääkkeiden teho kohdistuu juuri endoteelikantasoluihin. Lopuksi Tarve kehittää parempia syöpähoitoja ja siksi ymmärtää paremmin sekä pahanlaatuisten syöpäsolujen että niiden kasvulle välttämättömien hyvänlaatuisten apusolujen kasvun säätelyä on tuonut tutkijoiden huomion kohteeksi kasvaimen sekä pahan- että hyvänlaatuisten solujen kantasolumaiset piirteet. Pahanlaatuisten syöpäsolujen kohdalla tämän uuden tiedon toivotaan auttavan hoitojen kohdentamisessa juuri niihin soluihin, jotka ylläpitävät tuumorin kasvua ja ovat ehkä vastustuskykyisimpiä nykyisille hoidoille. Syövän kasvulle välttämättömän hyvänlaatuisen apusolukon kuten kasvainverisuonten taas ymmärretään olevan periaatteessa hyvin tehokas kohde hoidoille: normaalien solujen toisin kuin syöpäsolujen genomi on stabiili ja mutaatioiden kehittyminen harvinaista. Näin ollen ei ole oletettavaa, että hoidoille kehittyisi vastustuskykyä. Kantasolun keskeiset toiminnalliset ominaisuudet jälkeläisten tuottaminen ja itse uudistuminen ovat kohteita, joiden säätelystä yritetään jatkossa löytää molekyylitason mekanismeja, joihin hoidollisesti vaikuttamalla sekä syövän että kasvaimen terveen apukudoksen kasvua voitaisiin hillitä. PETRI SALVÉN, LT, molekyyli- ja syöpäbiologian dosentti Yksityislääkäri, Helsinki Pohjoisranta 16, 00170 Helsinki SIDONNAISUUDET Kirjoittajalla ei ole sidonnaisuuksia 19 P. Salvén
KIRJALLISUUTTA 1. Cohnheim J. Über Entzündung und Eiterung. Pathol Anat Physiol Klin Med 1867;40:1 79. 2. Park CH, Bergsagel DE, McCulloch EA. Mouse myeloma tumor stem cells: a primary cell culture assay. J Natl Cancer Inst 1971;46:411 22. 3. Fang S, Salven P. Stem cells in tumor angiogenesis. J Mol Cell Cardiol 2011;50: 290 5. 4. Salven P, Purhonen S, Rossi D, Ylä- Herttuala S, Alitalo K, Weissman IL. Reply to Kerbel et al.: EPCs are again claimed to be essential in yet other models despite the irreproducibility of the original experiments introducing them. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:E55. 5. Fang S, Wei J, Pentinmikko N, Leinonen H, Salven P. Generation of functional blood vessels from a single c-kit+ adult vascular endothelial stem cell. PLoS Biol 2012;10:e1001407. 6. Beck B, Blanpain C. Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer 2013; 13:727 38. 7. Nguyen LV, Vanner R, Dirks P, Eaves CJ. Cancer stem cells: an evolving concept. Nat Rev Cancer 2012;12:133 43. 8. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 1997;3:730 7. 9. Kelly PN, Dakic A, Adams JM, Nutt SL, Strasser A. Tumor growth need not be driven by rare cancer stem cells. Science 2007;317:337. 10. O Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature 2007;445:106 10. 11. Visvader JE, Lindeman GJ. Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions. Nat Rev Cancer 2008;8:755 68. 12. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100: 3983 8. 13. Bao S, Wu Q, McLendon RE, ym. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature 2006;444:756 60. 14. Strien L, Joensuu K, Heikkilä P. Kasvainsolujen uinuminen. Duodecim 2013; 129:2245 52. 15. Murdoch C, Muthana M, Coffelt SB, Lewis CE. The role of myeloid cells in the promotion of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer 2008;8:618 31. 16. Nozawa H, Chiu C, Hanahan D. Infiltrating neutrophils mediate the initial angiogenic switch in a mouse model of multistage carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:12493 8. 17. Stagg J. Mesenchymal stem cells in cancer. Stem Cell Rev 2008;4:119 24. 18. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144:646 74. 19. Rajantie I, Ilmonen M, Alminaite A, Ozerdem U, Alitalo K, Salven P. Adult bone marrow-derived cells recruited during angiogenesis comprise precursors for periendothelial vascular mural cells. Blood 2004;104:2084 6. 20. Song S, Ewald AJ, Stallcup W, Werb Z, Bergers G. PDGFRbeta+ perivascular progenitor cells in tumours regulate pericyte differentiation and vascular survival. Nat Cell Biol 2005;7:870 9. 21. Gerhardt H, Betsholtz C. Endothelialpericyte interactions in angiogenesis. Cell Tissue Res 2003;314:15 23. 22. Goligorsky MS, Salven P. Concise review: endothelial stem and progenitor cells and their habitats. Stem Cells Transl Med 2013;2:499 504. 23. Purhonen S, Palm J, Rossi D, ym. Bone marrow-derived circulating endo thelial precursors do not contribute to vascular endothelium and are not needed for tumor growth. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:6620 5. 24. Rinkevich Y, Lindau P, Ueno H, Longaker MT, Weissman IL. Germ-layer and lineage-restricted stem/progenitors regenerate the mouse digit tip. Nature 2011; 476:409 13. 25. Ingram DA, Mead LE, Moore DB, Woodard W, Fenoglio A, Yoder MC. Vessel wall-derived endothelial cells rapidly proliferate because they contain a complete hierarchy of endothelial progenitor cells. Blood 2005;105:2783 6. 26. Lin Y, Weisdorf DJ, Solovey A, Hebbel RP. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest 2000;105:71 7. 27. Sedwick C. On the hunt for vascular endothelial stem cells. PLoS Biol 2012;10: e1001408. Summary Stem cells in cancer The adult body contains undifferentiated stem cells of various tissues which, when necessary, will divide and produce new differentiated cells to replace dying cells, for example. Malignant tumors contain also less common populations of cancerous cells having a higher capacity than other cancerous cells to produce progeny. Cell structure molecules and regulatory mechanisms similar to those observed on normal stem cells have been detected on these cancer stem cells. Production and self-regeneration of stem cell progeny are subjects, the regulation of which is hoped to reveal mechanisms providing a target for intervention to enable the control of the growth of cancer cells and healthy auxiliary tissue of the tumor. 1989