Kantasolut ja solujen erilaistuminen. Asymmetria. Eri kudosten kantasoluja

Transkriptio

1 Jokainen tytärsolu voi jäädä kantasoluksi tai erilaistua Kantasolut ja solujen erilaistuminen Eri kudosten kantasoluja Figure 23-5 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Asymmetria Tytärsolut ovat aluksi samanlaisia, mutta erilaistuvat ympäristön vaikutuksesta, ympäristön epäsymmetria Jakautuminenkin voi olla epäsymmetristä The neuroblasts of the Drosophila central nervous system, discussed in Chapter 22, are an example of cells that show this type of divisional asymmetry. Figure 23-6 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

2 Figure How Wnt and Notch signaling pathways combine to control the production of differentiated cells from stem cells in the intestine. (A) Wnt signaling maintains proliferation in the crypt, where the stem cells reside and their progeny become committed to diverse fates. (B) Wnt signaling in the crypt drives expression of the components of the Notch signaling pathway in that region; Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Endoteelisolut muodostavat verisuonet säätelevät vaihtoa verisuonten ja ympäröivien kudosten välillä endoteelisoluista peräisin olevat signaalit organisoivat verisuonten ympärillä olevaa sidekudoksen kasvua ja kehitystä Angiogenesis Verisuonten muodostuminen, uusien verisuonten synty kapillaarien epiteelisoluista Sammakon poikasen kasvua ja verisuonten kehittymistä seurattu Tarvitaan tietty signaali: transmembraani proteiini ephrin-b2 (valtimot) Laskimoilla Eph-B4 Ko. proteiinit välittävät signaalin kohdassa, johon verisuoni syntyy

3 Angiogenesis Figure Angiogenesis. (A) A new blood capillary forms by the sprouting of an endothelial cell from the wall of an existing small vessel. An endothelial tip cell, with many filopodia, leads the advance of each capillary sprout. The endothelial stalk cells trailing behind the tip cell become hollowed out to form a lumen. Endoteelisolut viljelmissä muodostavat sis. vakuoleja, jotka liittävät soluja toisiinsa Kyseiset solut asettuvat viljelmässä kollageenin pinnalle Uudet verisuonet kasvavat endoteelisoluista, jotka muodostavat onttoja kapillaareja eritetyssä kasvualustassa Kapillaari syntyy maljaan 20 vrk:ssa Alkaa kapillaariputken muodostuminen Kapillaarin haaroittuminen, jonka tyvikalvon komponentit (mm. lamiini) käynnistävät ja ohjaavat Figure 23-33a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) (C) A similar specimen, but with a red dye injected into the bloodstream, revealing the capillary lumen opening up behind the tip cell. (B and C, from H. Gerhardt et al., J. Cell Biol. 161: , With permission from The Rockefeller University Press.) (B) Blood capillaries sprouting in the retina of an embryonic mouse. Figure 23-33b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure 23-33c Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

4 Hapentarve ohjaa kapillaarien kasvua Lack of oxygen triggers the secretion of VEGF, which stimulates angiogenesis. Hypoxia Inducible Factor (HIF-1) stimuloi vaskulaarista endoteelin kasvua (VEGF) proliferaatio VEGF = vascular endothelial growth factor Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure White blood cells. (A) a neutrophil, (B) a basophil, (C) an eosinophil, and (D) a monocyte. Figure Scanning electron micrograph of mammalian blood cells caught in a blood clot. The larger, more spherical cells with a rough surface are white blood cells; the smoother, flattened cells are red blood cells. (Courtesy of Ray Moss.) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure 23-37a-d Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

5 (E) A light micrograph of a blood smear stained with the Romanowsky stain, which colors the white blood cells strongly. (A D, from B.A. Nichols et al., J. Cell Biol. 50: , With ermission from The Rockefeller University Press; E, courtesy of David Mason.) Figure 23-37e Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Table 23-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Tulehdusreaktio Tulehduspaikan ympärillä olevat solut (yl. sidekudossoluja) tuottavat signaalimolekyylejä Signaalimolekyylit vaikuttavat endoteelisoluihin Solujen kiinnittyminen toisiinsa löystyy Endoteelisolut erittävät selektiiniä, havaitsevat leukosyyttien pinnalla olevan hiilihydraattiosan Tulehduspaikasta erittyy kemokineesejä -> kemoatraktantteja, jotka vetävät leukosyytit kapillaarien ulkopuolelle. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

6 Megakaryoottisolu syntyy luuytimen muiden solujen joukkoon Luuydinsolujen siirto vastaavanlainen käsittely leukemiapotilaille multipotentit kantasolut nostavat kaikkien verisolutyyppien tuottoa Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) A Multipotent Stem Cell Gives Rise to All Classes of Blood Cells Hemopoietic stem cell progeny? Marking individual stem cells genetically Identified after released into the bloodstream A specially engineered retrovirus (a retroviral vector carrying a marker gene) serves the purpose particularly well. Hemopoiesis NK = natural killer cell, tappaa virusten infektoimia soluja kantasolu jakautuu ja tuottaa uusia kantasoluja Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

7 Figure A tentative scheme of hemopoiesis. The multipotent stem cell. The progenitors become progressively more specialized the branching of the cell-lineage diagram in the region enclosed in the gray box. Aikuisilla nisäkkäillä verisolut kehittyvät luuytimessä paitsi T-lymfosyytit kateenkorvassa Macrofagit ja osteoklastit erilaistuvat monosyyteistä Eräät dendrittisolut erilaistuvat monosyyteistä Kantasolut tarvitsevat signaaleja erilaistumista varten kantasolut riippuvaisia luuytimen strooman solujen signaalista Kontakti tyvikalvoon tarvitaan epidermikseen kehittymiseen Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Punasolun kehittyminen erytroblastista. Tuman poistaminen Eräitä tekijöitä (colony-stimulating factors (CSFs), jotka vaikuttavat verisolujen kehittymiseen GM = granulocyte/macrophage progenitor cell Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Table 23-2 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

8 Multipotentit kantasolut monenlaisia soluja eri tehtäviin esim. - hapenkuljetus - antibodit syntyvät alun perin luuytimen kantasoluista - hemopoieettiset (verta muodostavat) kantasolut - myös osteoklastit Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) GENESIS, MODULATION, AND REGENERATION OF SKELETAL MUSCLE Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure 23-47a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

9 Figure 23-47b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure 23-47c Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Myoblast fusion in culture. The culture is stained with a fluorescent antibody (green) against skeletal muscle myosin, which marks differentiated muscle cells, and with a DNA-specific dye (blue) to show cell nuclei. Figure 23-47e Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

10 Figure Regulation of muscle size by myostatin. (A) A normal mouse compared with a mutant mouse deficient in myostatin. (B) Leg of a normal and (C) of a myostatin-deficient mouse, with skin removed to show the massive enlargement of the musculature in the mutant. (From S.J. Lee and A.C. McPherron, Curr. Opin. Genet. Devel. 9: , With permission from Elsevier.) Figure The family of connectivetissue cells. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure The fibroblast. (B) These drawings of a living fibroblastlike cell in the transparent tail of a tadpole show the changes in its shape and position on successive days. Figure 23-53b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Deposition of bone matrix by osteoblasts. Osteoblasts lining the surface of bone secrete the organic matrix of bone (osteoid) and are converted into osteocytes as they become embedded in this matrix. The matrix calcifies soon after it has been deposited. The osteoblasts themselves are thought to derive from osteogenic stem cells that are closely related to fibroblasts. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

11 Rasvasolun kehittyminen osittain reversiibeli leptiini erittyy adiposyyteistä inhiboi ravinnonottoa Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Effects of leptin deficiency. A normal mouse (right) compared with a mouse that has a mutation in the Obese gene, which codes for leptin (left). The leptin-deficient mutant fails to limit its eating and becomes grotesquely fat (three times the weight of a normal mouse). (Courtesy of Jeffrey M. Friedman.) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure The continuing production of neurons in an adult mouse brain. Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

12 Stem-cell engineering Kantasolujen uusiutumiskyky Aikuisen kudoksissa uudistumisesta vastuussa ovat useat kantasolutyypit. Joissakin kudoksissa uudistuminen ei ole mahdollista, koska kantasolut puuttuvat. Kantasoluja voidaan manipuloida keinotekoisesti solujen uudistuminen Pahasti palaneen ihon epidermissolukko saadaan kasvamaan. Vain tietyiltä aikuisen aivoalueilta voidaan ottaa siirrännäinen, joka tuottaa uusia neuroneja ja gliasoluja tuhoutuneiden tilalle. embryonaalisista kantasoluista voidaan tuottaa soluviljelyssä monenlaisia soluja lisäämällä elatusliuokseen erilaistumiseen vaikuttavia yhdisteitä Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Kantasolujen uusiutumiskyky Embryonaaliset kantasolut (ES) erilaistuvat miksi soluiksi tahansa Myös aikuisen luuydinsolut saadaan sopivassa ympäristössä erilaistumaan useammiksi solutyypeiksi kuin normaalissa ympäristössä sairauksien hoidot Syöpä ja mikroevolutionaarinen prosessi Ks. oppikirja

13 Alberts Johnson Lewis Raff Roberts Walter Molecular Biology of the Cell Fifth Edition Pahanlaatuinen etäispesäkkeitä muodostava kasvain Malignant tumors typically give rise to metastases Fusion image a wholebody scan Chapter 20 Cancer Copyright Garland Science 2008 Figure 20-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Syöpätapauksia USA:ssa 2004 Sanastoa benign malignant metastases Figure 20-2 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

14 Benign vs. malignant tumors Syöpäsolut lisääntyminen syövän kantasolut uhma normaalille solunjakautumiselle tunkeutuvat ja asettuvat solujen joukkoon Figure 20-3 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Tyypillinen tuumorin kasvu, rintasyöpä Syövän monoklonaalinen alkuperä x-kromosomista Figure 20-4 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure 20-6 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

15 Syöpätapaukset iän funktiona Altistuminen karsinogeeneille Figure 20-7 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure 20-8 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Luokittelu carcinoma = epiteelisoluista peräisin sarcoma = sidekudos- tai lihassoluista leukemia = hematopoieettiset solut Hermosolut Hiiri yleisin organismimalli syöpätutkimuksissa Hiirellä useimmin esiintyvät syövät sarcoma tai leukemia Ihmisen syövistä yli 80 % carcinoma, epiteelisolukon syöpää, liittyy nopeaan solujen turnoveriin Monet hoidot tepsivät hiirillä, mutta ei sitten ihmisellä Miksi?

16 Johtunee telomeerien erilaisesta käyttäytymisestä hiirillä ja ihmisellä. Telomeerien lyheneminen Replikatiivinen solujen senescensis Geneettinen epästabiilisuus Liittyy muutoksiin telomeerien rakenteessa Toistuvat DNA-sekvenssit ja telomeeriin liittyvät kunkin kromosomin pään peittävät proteiinit Tarvitsevat telomeraasi-entsyymiä Telomeraasin katalyyttiset alayksiköt kytkeytyneet pois päältä tai eivät ole täysin aktiivisina Tuloksena näiden solujen telomeerit lyhenevät hieman jokaisen solunjaon yhteydessä. Lyheneminen tapahtuu kromosomin päässä, missä vaarallinen signaali syntyy ja vaikuttaa solusykliin. Normaalisti tapahtuu DNA:n korjaaminen Vanhenevassa solussa proliferaatio pysähtyy Mutta Replikatiivisessa senescensissä kehittyykin syöväksi Hiirillä telomeerit paljon pidempiä kuin ihmisellä Hiirillä myös telomeraasiaktiivisuus korkea somaattisisissa soluissa Siten telomeerit eivät lyhene ikääntyessä Tutkimuksissa käytetty Knockout (KO) hiiriä, joilla telomeraasi-aktiivisuus telomeerit lyhenevät iän myötä Haitat näkyvät vasta great-great-grandchildren alkuperäisestä mutantista, joilla telomeerit hävivävät tai eivät ainakaan toimi Mutanttien jälkeläisillä monia epänormaalisuutta (abnormal), myös syöpää Johtaako siis telomeerien lyheneminen tumorien esiintymisen lisääntymiseen myös ihmisellä? Syöpä syntyy somaattisista muutoksista Perinnöllinen geneettinen muutos? muutoksia DNA-sekvenssissä Epigeneettisiä muutoksia muutokset geeniekspressiossa ilman, että muutoksia DNA-sekvenssissä

17 Tumorin kehittyminen Esim. paksunsuolen syövässä tapahtuu eri geenien mutaatioiden jatkuvaa akkumoloitumista Paksunsuolen syövässä n. 15 % on puutetta yhdestä tai useammasta tuhoutunutta DNA:ta korjaavasta proteiinista 85 % jäljelle jääneissä kromosomeissa esiintyy epästabilisuutta Useimmat ihmisen syöpäsoluista ovat geneettisesti epästabiileja toistuvia mutaatioita nopea solumäärän kasvu, proliferaatio muodostuu klooni malignanteista syöpäsoluista kasvaimen nopea kasvu Solujen synty kantasoluista Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

18 Geneettisten ja epigeneettisten muutosten vertailua tumoreissa Rintasyövässä abnormaalisuutta kromosomien rakenteessa ja lukumäärässä Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Kontakti alustaan tärkeä Solujen jakautumisen lisäys ja apoptosiksen väheneminen johtaa tumorigenesikseen Kontaktin kadottaminen tyvikalvoon tai soluihin poistaa inhibition proliferaatio Syöpäsolut näistä rajoitteista huolimatta jatkavat kasvua toistensa päälle Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

19 Syöpä voi kehittyä syövän kantasoluista Metastaasiprosessin vaiheet Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Tumorin mikroympäristö vaikuttaa tumorigenesikseen Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure 20-20a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

20 Eräitä tunnettuja karsinogeeneja Figure 20-20b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Tumoripromoottorin vaikutus Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Table 20-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

21 Iän vaikutus syöpäkuolemiin USA:ssa Lapsettomuus ja rintasyöpäriski Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) APOPTOSIS Apoptosis ja syöpä Chapter 18 kreikkaa apo = pois jostakin ptosis = tuhoutua Sanotaan myös ohjelmoiduksi solukuolemaksi. Liittyy mm. syövän torjuntaan mutta myös kudosten normaaliin kehitykseen.

22 Apoptosis Apoptosis Kehitysbiologit tutkivat Miten solujakautuminen tapahtuu? Miten solut vaeltavat oikeaan paikkaan? Miten solut erilaistuvat? Miten yksittäiset elimet syntyvät (organogeneesi)? Miten rakenteet ja proteiinit syntyvät? Miten solut reagoivat ekstrasellulaarisiin stimuluksiin, jotka puolestaan johtavat tiettyjen geenien ekspressoitumiseen tai edistävät tiettyjen solujen hengissä pysymistä? Apoptosis tapahtumassa solut poistetaan "ohjelmoidusti" normaalista kehityslinjasta. Se ei ole sama kuin nekroosi. Se ei ole solujen tapaturmaista kuolemista. Apoptosis on järjestäytynyt prosessi. Tapahtuu nopeasti eikä jätä jälkeensä solujäänteitä. Apoptosis Apoptosis liittyy eri kehitysvaiheisiin Parhaiden tunnettu apoptosis-tapahtuma on selkärankaisten sormien/varpaiden kehittyminen. Varhaisessa kehitysvaiheessa sormien välissä on ohut kalvomainen solukerros, joka muistuttaa vesilintujen räpylää. Sormien välinen kalvo häviää esim. kanalta ja ihmiseltä apoptosiksen seurauksena. Immuunijärjestelmältä suojaaminen (autoimmunisaatio), omien solujen tuhoaminen. Tutkittu parhaiten Caenorhabditis elegans (C. elegans) nivelmadolla (Nematoda) Tuman DNA kondensoituu ja fagosytoidaan pois ilmeisesti toksisten solujätteiden leviäminen estyy.

23 Apoptosis on geneettisesti ohjattu Apoptosis ja syöpä C. elegansilla solukuolemaa ohjaava geeni on bcl-2 Geeni ilmeisesti kehittynyt 600 milj. vuotta sitten. Geenimuunneltu C. elegans tuottaa nisäkkään Bcl-2 proteiinia, joka yllättävästi vähentääkin ohjelmoituja solukuolemia (apoptosista). Monet solusykliin liittyvät geenit aktivoivat myös apoptosista. Proteiinia p53 kertyy soluihin, joiden DNA on tuhottu. p53 pysäyttää solusyklin G1-vaiheeseen, ennen S- vaihetta, jossa DNA-synteesiä. Proteiini p53 myös stimuloi solukuolemaa, estäen vaurioitunutta DNA:ta sisältävien solujen edelleen jakautumista. Kyseessä on siis eräänlainen ensiaputapahtuma syövän kehittymistä vastaan. Jos tapahtuu p53 geenin mutaatio, lähtee kontrolloimaton solukasvu liikkeelle. Ihmisen syöpätapauksissa on yli 50 %:ssa kyse p53 geenin mutaatiosta. Syöpä Ionikanavat ja syöpä Oren Bogin (2004) Modulator 18, Teoria esitetty 2000-luvulla. Useita julkaisuja vuodesta K +, Na +, Ca 2+, Cl - ja ligandinsitoja kanavat osallistuvat syövän syntyyn ja apoptosikseen Miten osallistuvat syövän syntyyn? Ei ole laajaa yhteisymmärrystä. David Pellman, Science 291, 30 March 2001

24 Ionikanavat ja syöpä 2 Ionikanavat ja syöpä 3 Ionikanavat auttanevat syöpäkudoksen kasvua säätelemällä proliferaatioon osallistuvien solusykliä aiheuttaen häiriöitä solujen kalvopotentiaaliin estävät apoptosista lisäävät adaptoitumista solun ympäristössä tapahtuviin muutoksiin muuttavat Ca:n intrasellulaarista tasapainoa johtavat solujen kutistumiseen Ionikanavat ja syöpä 4 Ionikanavat ja syöpä 5 Eräät kanavat osallistuvat syöpäsolujen proliferaatioon ja apoptosikseen Esim. K v 11.1 (HERG) Esim. K 2P 9.1(TASK3) Tiettyjen kanavien upregulaatiota tai Kanavat puuttuvat totaalisesti (esim. Na + kanavat) Uudet tiedot ionikanavien merkitys syöpäkudosten kehittymiseen johtanee uuteen diagnostiikkaan ja tiettyjen lääkeaineiden terapeuttiseen käyttöön.

25 Natriumkanavat Kaliumkanavat Kaliumkanavat 2 Kalium- ja kalsiumkanavat

26 Kalsiumkanavat Kloridikanavat ym. Selkärankaisten immuunipuolustusjärjestelmät Isäntäsolun infektoituminen Mekaaninen puolustautuminen: ihon epiteeli Immunologia Kemiallinen puolustautuminen: alhainen ph mahassa, antibakteeriset ents:t

27 Adaptiivinen immuunivaste alkaa imukeräsessä Ihmisen immuunipuolustusjärjestelmä Natural killer cells Cytokiinien lähde Interferoni- (IFN- ) Tappavat virusten infektoimia soluja ja syöpäsoluja Adaptiivinen immuunivaste bakteeripatogeenille 1. Tulehdusta välittävät tekijät indusoituvat 2. Bakteerin antigeenit imukeräseen 3. Dendriittisolut imukeräseen 4. Aktivoivat T-lymfosyyttien prolifer. ja avustavat B-lymfosyytit 5. Muutamat B-lymf vaeltavat luuytimeen eril. plasmasoluiksi 6. T-solut auttavat B-soluja antibodyn tuotannossa 7. Infektio eliminoituu 8. Kehittyy suoja vastaavalle infektiolle