Veli-Pekka Ranta 8.8.2017 LM12a Bolusinjektion 2- ja 3-tilamallien tarkempi käsittely 1 Bolusinjektion 2-tilamalli Matemaattinen malli Nopea injektio laskimoon joko Q x CP tai k12 x A1 Keskustila Kudostila C P = A1 V1 C2 = A2 V2 Eliminaatio joko CL x CP tai k10 x A1 joko Q x C2 tai k21 x A2 Kuva 1.1. Farmakokineettinen 2-tilamalli bolusinjektiolle. Symbolit: C P = Lääkeaineen kokonaispitoisuus plasmassa; A1 = Lääkeaineen määrä keskustilassa (alussa sama kuin lääkeannos); V1 = Keskustilan näennäinen jakautumistilavuus; C2 = Kuvitteellinen pitoisuus kudostilassa; A2 = Lääkeaineen määrä kudostilassa; V2 = Kudostilan näennäinen jakautumistilavuus; CL = Puhdistuma; Q = Tilojen välisen siirtymisen puhdistuma; k 10 = Nopeusvakio keskustilasta lähtevälle eliminaatiolle (CL/V1); k 12 = Nopeusvakio siirtymiselle keskustilasta kudostilaan (Q/V1); k 21 = Nopeusvakio siirtymiselle kudostilasta keskustilaan (Q/V2). Kunkin aineensiirtonuolen vieressä olevat vaihtoehtoiset differentiaaliyhtälöt kertovat, miten kyseinen siirtymisnopeus määritellään. Esimerkki 2-tilamallista: Oksikodoni Oksikodonin farmakokinetiikka 80-vuotiaassa potilaassa Lähde: mukaillen Kokki ym.: Absorption of different oral dosage forms of oxycodone in the elderly: a cross-over clinical trial in patients undergoing cystoscopy. Eur J Clin Pharmacol 68(10): 1357-1363, 2012. Oksikodoniannos vapaana emäksenä (D) = 4 mg = 4000 μg (oksikodonihydrokloridina 4,5 mg ja oksikodonihydrokloriditrihydraattina 5,1 mg) Oksikodonin ensisijaiset farmakokineettiset parametrit: Keskustilan näennäinen jakautumistilavuus (V1) = 84,4 l Kudostilan näennäinen jakautumistilavuus (V2) = 102,0 l Näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (V ss = V1 + V2) = 186,4 l Puhdistuma (CL) = 28,9 l/h Tilojen välisen siirtymisen puhdistuma (Q) = 107 l/h Oksikodonin tyypillinen pitoisuuskuvaaja 80-vuotiaassa potilaassa esitetään kuvassa 12.4.3. Puolilogaritmiasteikko paljastaa kuvaajasta kaksi vaihetta. Juuri tämän perusteella oksikodonin tilamallianalyysissä tarvitaan kaksi tilaa. Kuva 1.2. Oksikodonin bolusinjektion 2-tilamalli: tyypillinen pitoisuuskuvaaja 80-vuotiaassa potilaassa lineaarisella asteikolla ja puolilogaritmiasteikolla (annos 4 mg eli 4000 μg vapaana emäksenä). Jälkimmäinen paljastaa 2-tilamallin ja siinä katkoviiva erottaa eri vaiheet. Varsinaisen eliminaation puoliintumisaika on 4,9 tuntia. Pisteviiva kuvaa, miten eliminaatiovaihe jatkuu nollahetkeen saakka. Pitoisuuskäyrää kuvaava yhtälö saadaan lisäämällä 0-hetkeen jatketun eliminaatiovaiheen päälle jatkeen yläpuolella oleva, jakautumista kuvaava lisättävä kolmio (ks. kohta bieksponenttiyhtälö). Lähde Kokki ym. 2012. 1
Lääkeaineen pitoisuus nollahetkellä C 0 = D V1 4000 μg = = 47, 4 μg/l (1. 1) (T18) 84, 4 l C 0 = D = V1 = Lääkeaineen pitoisuus plasmassa nollahetkellä (arvio) (μg/l) Lääkeannos (μg) Keskustilan näennäinen jakautumistilavuus (l) Bieksponenttiyhtälö Tilamallin differentiaaliyhtälöistä (kuva 1.1) voidaan ratkaista pitoisuuskäyrää kuvaava yhtälö. Kun lääkeaine on annettu suoraan laskimoon, tässä yhtälössä tarvitaan yhtä monta eksponenttitermiä kuin puolilogaritmiasteikolla esitetyssä pitoisuuskäyrässä on vaiheita ja tilamallissa on tiloja. Oksikodonin pitoisuuskäyrää kuvaa siten bieksponenttiyhtälö (bi = kaksois-). Tässä tapauksessa 0-hetkeen jatkettua eliminaatiovaihetta kuvataan aluksi omalla eksponenttiyhtälöllä. Tämän jälkeen sen päälle lisätään jakautumisvaiheessa mitattujen ja eliminaatiovaiheen jatkeen välissä olevat pitoisuudet ( lisättävä kolmio kuvassa 12.4.3), joita kuvataan toisella eksponenttiyhtälöllä. Lopullisessa bieksponenttiyhtälössä ensimmäinen yhtälö kuvaa jakautumista ja jälkimmäinen eliminaatiota: C t = A e α t + B e β t = 29, 3 e 2,52 t + 18, 1 e 0,143 t (1. 2) C t = Lääkeaineen pitoisuus plasmassa tarkasteluhetkellä t (µg/l) A = Jakautumista kuvaavan eksponenttiyhtälön leikkauspiste 0-hetkellä pitoisuutena (µg/l) (tässä esimerkissä 47,4 µg/l 18,1 µg/l = 29,3 µg/l) α = Jakautumisen nopeusvakio (h -1 ) B = Eliminaatiota kuvaavan eksponenttiyhtälön leikkauspiste 0-hetkellä pitoisuutena (µg/l) β = Eliminaation nopeusvakio (h -1 ) e = Luonnollisen logaritmin kantaluku (2,718 ) t = Tarkasteltava ajanhetki t bolusinjektiosta laskettuna (h) Jakautumisen nopeusvakion (α) merkitystä tässä yhtälössä voidaan kuvata seuraavasti. Mitä suurempi jakautumisen nopeusvakio, sitä nopeammin pitoisuus laskee jakautumisvaiheessa ja sitä kapeampi on lisättävä kolmio kuvassa 1.2. Bieksponentiaaliyhtälön parametreja A, α, B ja β kutsutaan makrovakioiksi (macro constants), sillä ne kuvaavat näkyvää lopputulosta eli pitoisuuskäyrän muotoa. Matemaattisen 2-tilamallin nopeusvakioita k 10, k 12 ja k 21 ja keskustilan näennäistä jakautumistilavuutta V1 (kuva 1.1) kutsutaan mikrovakioiksi (micro constants), sillä ne kuvaavat sitä näkymätöntä kuvitteellista tilamallia, joka tuottaa havaitun pitoisuuskäyrän. Mikrovakiot voidaan laskea makrovakioista seuraavasti: (Matemaattisen teorian esittävät mainiosti Mayersohn ja Gibaldi 1970 ja 1971; näitä käytetään valinnaisella MAF1- opintojaksolla Itä-Suomen yliopistossa) A β + B α k 21 = A + B α β k 10 = k 21 (1. 3) (1. 4) k 12 = α + β (k 21 + k 10 ) (1. 5) Käytännössä tilamallianalyysissä käytetään farmakineettiseen laskentaan tarkoitettua erikoisohjelmaa. On tärkeää ymmärtää, että eliminaation nopeusvakio β (makrovakio) ja nopeusvakio keskustilasta lähtevälle eliminaatiolle k 10 (mikrovakio) kuvaavat eri asioita. Näistä β kuvaa eliminaatiota koko jakautumistilavuudesta (ks. alla: näennäinen jakautumistilavuus terminaalivaiheessa) ja k 10 eliminaatiota pelkästä keskustilasta. Yksitilamalli on paljon yksinkertaisempi ja samaa eliminaation nopeusvakiota (k el) käytetään sekä eksponenttiyhtälössä että tilamallissa. 2
Muut bieksponenttiyhtälön parametreista saatavat lisäparametrit Jakautumisen puoliintumisaika (t ½(dist)) t 1/2(dist) = ln 2 α = 0,693 2,52 h 1 = 0, 28 h = 17 min (1. 6) Tätä ei nähdä suoraan pitoisuuskuvaajasta, sillä jakautumisen aikana tapahtuu myös eliminaatiota. Eliminaation puoliintumisaika (t ½) t 1/2 = ln 2 = 0,693 β 0,143 h 1 = 4, 85 h (1. 7) Tämä nähdään myös pitoisuuskuvaajan eliminaatiovaiheesta (kuva 1.2). Oksikodonin pitoisuus on 4 tunnin kohdalla noin 10 µg/l ja viisi tuntia myöhemmin eli 9 tunnin kohdalla noin 5 µg/l. Lääkeaineen näennäinen jakautumistilavuus terminaalivaiheessa (V z) V z = CL β = 28, 9 l/h = 202 l 0, 143 1/h (1. 8) Tämä on hieman suurempi kuin näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (V ss = V1 + V2 = 186 litraa). Selityksenä on se, että terminaalivaiheessa eli eliminaatiovaiheessa lääkeaineen on siirryttävä kudoksista takaisin plasmaan ja edelleen eliminoiviin elimiin (mallin mukaan kudostilasta keskustilaan). Tämä vie kuitenkin aikaa, minkä vuoksi terminaalivaiheessa kudospitoisuudet ovat plasmapitoisuuteen nähden suurempia kuin vakaassa tilassa, jossa pitoisuudet ovat asettuneet täydellisen tasapainon mukaisesti. Toisin sanoen terminaalivaiheessa kudospitoisuudet laahaavat perässä plasmapitoisuuteen nähden. Tämä tarkoittaa sitä, että suurempi osuus lääkeaineesta on kudoksissa, minkä seurauksena näennäinen jakautumistilavuus on suurempi kuin vakaassa tilassa. Monilla lääkeaineilla V ss ja V z ovat käytännöllisesti katsoen yhtä suuret, kuten yllä oksikodonilla. Jos lääkeaine sitoutuu hyvin voimakkaasti kudoksiin ja irtoaa sieltä hitaasti, voi sen V z olla moninkertainen V ss-arvoon verrattuna. Yksi ääritapaus on munuaisiin kertyvä gentamisiini-antibiootti. Gentamisiinin annos määrätään erittäin huolellisesti ja yksittäisen potilaan lääkehoidossa hyödynnetään pitoisuusmäärityksiä, jotta gentamisiinin pitoisuus ei kasvaisi liian suureksi ja se ei vaurioittaisi munuaisia ja toista herkkää elintä, sisäkorvaa. Matemaattinen teoria 2-tilamallille Mayersohn M and Gibaldi M: Mathematical methods in pharmacokinetics. I. Use of Laplace transform for solving differential rate equations. Am J Pharm Educ 34: 608-614, 1970 Mayersohn M and Gibaldi M: Mathematical methods in pharmacokinetics. II. Solution of the two compartment open model. Am J Pharm Educ 35: 19-28, 1971 3-tilamalli alkaa seuraavalta sivulta 3
2 Bolusinjektion 3-tilamalli Matemaattinen malli Useat laskimoon annetut lääkeaineet noudattavat 3-tilamallia. Tässä mallissa lääkeaine jakautuu keskustilasta kahteen erilaiseen kudostilaan: nopeammin pinnalliseen kudostilaan ja hitaammin syvään kudostilaan. Nopea injektio laskimoon joko Q2 x CP tai k12 x A1 joko Q3 x CP tai k13 x A1 Pinnallinen kudostila C2 = A2 V2 Keskustila C P = A1 V1 Syvä kudostila C3 = A3 V3 joko Q2 x C2 tai k21 x A2 joko Q3 x C3 tai k31 x A3 Eliminaatio joko CL x CP tai k10 x A1 Kuva 2.1. Farmakokineettinen 3-tilamalli bolusinjektiolle. Symbolit: C P = Lääkeaineen kokonaispitoisuus plasmassa; A1 = Lääkeaineen määrä keskustilassa (alussa sama kuin lääkeannos); V1 = Keskustilan näennäinen jakautumistilavuus; C2 = Kuvitteellinen pitoisuus pinnallisessa kudostilassa; A2 = Lääkeaineen määrä pinnallisessa kudostilassa; V2 = Pinnallisen kudostilan näennäinen jakautumistilavuus; C3 = Kuvitteellinen pitoisuus syvässä kudostilassa A3 = Lääkeaineen määrä syvässä kudostilassa; V3 = Syvän kudostilan näennäinen jakautumistilavuus CL = Puhdistuma; Q2 = Keskustilan ja pinnallisen kudostilan välisen siirtymisen puhdistuma; Q3 = Keskustilan ja syvän kudostilan välisen siirtymisen puhdistuma k 10 = Nopeusvakio keskustilasta lähtevälle eliminaatiolle (CL/V1); k 12 = Nopeusvakio siirtymiselle keskustilasta pinnalliseen kudostilaan (Q2/V1); k 21 = Nopeusvakio siirtymiselle pinnallisesta kudostilasta keskustilaan (Q2/V2); k 13 = Nopeusvakio siirtymiselle keskustilasta syvään kudostilaan (Q3/V1); k 31 = Nopeusvakio siirtymiselle syvästä kudostilasta keskustilaan (Q3/V3). Kunkin aineensiirtonuolen vieressä olevat vaihtoehtoiset differentiaaliyhtälöt kertovat, miten kyseinen siirtymisnopeus määritellään. Esimerkki 3-tilamallista: Fentanyyli leikkauspotilaassa Fentanyylin farmakokinetiikka 70-vuotiaassa leikkauspotilaassa Lähde: Hudson ym.: Pharmacokinetics of fentanyl in patients undergoing abdominal aortic surgery. Anesthesiology 64(3): 334-338, 1986. Fentanyyliannos: 1 µg/kg laskimoon 2 minuutin aikana (alkuperäisartikkelissa 100 µg/kg) Fentanyylin ensisijaiset farmakokineettiset parametrit: Keskustilan näennäinen jakautumistilavuus (V1) = 20,9 l Pinnallisen kudostilan näennäinen jakautumistilavuus (V2) = 50,0 l Syvän kudostilan näennäinen jakautumistilavuus (V3) = 333,7 l Näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (V ss = V1 + V2 + V3) = 404,6 l Puhdistuma (CL) = 0,745 l/min Keskustilan ja pinnal. kudostilan välisen siirtymisen puhdistuma (Q2) = 3,23 l/min Keskustilan ja syvän kudostilan välisen siirtymisen puhdistuma (Q3) = 1,51 l/min Fentanyylin tyypillinen pitoisuuskuvaaja 70-vuotiaassa leikkauspotilaassa esitetään kuvassa 2.2. Puolilogaritmiasteikko paljastaa kuvaajasta kolme vaihetta. Juuri tämän perusteella fentanyylin tilamallianalyysissä tarvitaan kolme tilaa. 4
Kuva 2.2. Fentanyylin bolusinjektion 3-tilamalli ihmisessä: tyypillinen pitoisuuskuvaaja 70-vuotiaalla leikkauspotilaalla (suhteutus annokseen 1 µg/kg) lineaarisella asteikolla ja puolilogaritmiasteikolla. Jälkimmäinen paljastaa kolme vaihetta. Puoliintumisajat: nopea jakautumisvaihe 2 min, hidas jakautumisvaihe 28 min, eliminaatiovaihe 510 min (8,5 h). Lähde Hudson ym. 1986. Esimerkki 3-tilamallista: Fentanyyli rotassa Fentanyyli noudattaa 3-tilamallia myös rotassa: plasmasta mitatut pitoisuudet muodostavat kolme vaihetta puolilogaritmiasteikolla (kuvassa 2.3 vasemmalla). Rotan tuloksista nähdään myös se, että plasmasta mitattujen pitoisuuksien perusteella rakennettu matemaattinen 3-tilamalli kuvaa hyvin mitattuja plasmapitoisuuksia (plasma kuvassa 2.3 oikealla). Sitä vastoin 3-tilamallilla saatavat pinnallisen ja syvän kudostilan fentanyylipitoisuudet ovat kuvitteellisia pitoisuuksia, eivätkä ne vastaa todellisista elimistä mitattuja pitoisuuksia. Tilamallianalyysissä tavoite on kuvata plasmasta mitatun pitoisuuskuvaajan muoto mahdollisimman yksinkertaisella matemaattisella mallilla. Kuva 2.3. Fentanyylin bolusinjektion 3-tilamalli rotassa (suhteutus annokseen 1 µg/kg): mitatut plasma- ja kudospitoisuudet sekä 3-tilamallin avulla saadut laskennalliset plasma- ja kudospitoisuudet puolilogaritmiasteikolla. Tilamallianalyysissä pyritään kuvaamaan tarkasti ainoastaan plasmasta mitatut pitoisuudet, joten mallilla saadut laskennalliset kudospitoisuudet eivät vastaa todellisia kudospitoisuuksia. Lähde: Björkman ym.: Tissue distribution of fentanyl and alfentanil in the rat cannot be described by a blood flow limited model. J Pharmacokinet Biopharm 21(3): 255-279, 1993. 5