Kuvat kertovat Eeva-Marja Rutanen Munasarjojen tehtävänä on tuottaa hedelmöityskelpoisia munasoluja ja steroidihormoneja, jotka valmistavat kohdun limakalvon hedelmöittyneen munasolun vastaanottoon. Ellei hedelmöittymistä tapahdu, aiheuttaa munasarjahormonien vaiheittainen eritys kuukautisvuodon. Menarken ja menopaussin välillä munasarjoista irtoaa 400 500 kypsää munasolua. Edelleen on arvoitus, miksi samanaikaisesti noin 300 000 varhaisessa kehitysvaiheessa olevaa munasolua, jotka ovat munasarjoissa kuukautisten alkamisiässä, kuihtuu apoptoosin (ohjelmoitunut solukuolema) kautta. Poikkeavuudet munasarjojen toiminnassa tulevat esiin hedelmällisyyden heikentymisenä sekä raskaus- ja kuukautishäiriöinä. Lapsettomuuden hoidoissa käytettävillä hormonihoidoilla on mahdollista kasvattaa ja kypsyttää samanaikaisesti useita hedelmöityskelpoisia munasoluja, mutta varhaiseen kehitysvaiheeseen jääneiden munasolujen jatkuvaa apoptoosia ja estrogeeninerityksen loppumista noin 50 vuoden iässä ei toistaiseksi pystytä estämään. Tässä katsauksessa tarkastellaan munasarjan rakennetta ja toimintaa ja niissä tapahtuvia muutoksia sikiökaudesta klimakteriumiin. Munasarjan rakenne ja toiminta muuttuvat jatkuvasti Lisääntymisikäisen naisen munasarja on noin 4 x 2 x 1 cm:n kokoinen, pinnaltaan poimuinen, lähes valkoinen elin. Munasarjat sijaitsevat kohdun ja lantion sivuseinän välissä. Kohtua ja munasarjaa yhdistää ligamentum ovarii proprium, joka lähtee kohdun yläosasta munanjohtimen takaa. Lantion sivuseinän ja munasarjan välillä on infundibulopelvinen ligamentti. Munasarjan verenkierto tapahtuu pääasiassa munasarjavaltimon ja -laskimon kautta. Munasarjavaltimot lähtevät suoraan aortasta munuaisvaltimoiden alapuolelta, ja munasarjalaskimo yhtyy oikealla alaonttolaskimoon ja vasemmalla munuaislaskimoon. Pieni osa munasarjan verenkiertoa tapahtuu kohtuvaltimon ja kohtulaskimon nousevien haarojen kautta. Munasarjan imusuonisto laskee para-aortaalisiin imusolmukkeisiin ja osa menee lantion alueen imusolmukkeisiin. Munasarjan imusuonikierto selittää sen, miksi munasarjan pahanlaatuiset kasvaimet leviävät helposti para-aortaalisiin imusolmukkeisiin. Munasarjassa on sekä rakenteellisesti että toiminnallisesti toisistaan selvästi eroavia alueita (kuva 1). Tärkein on kuoriosa, jossa tapahtuu jatkuvasti muutoksia sikiökaudesta vanhuuteen. Näistä muutoksista johtuvat ikääntymiseen liittyvä hedelmällisyyden heikkeneminen, perimenopaussiin liittyvät kuukautishäiriöt ja oireet sekä lopuksi kuukautisten pois jääminen eli menopaussi. Menopaussin jälkeen munasarja on surkastunut, alle 10 g painava kellertävä elin, jossa ei ole enää munarakkuloita. Kaikki munasolut ovat peräisin sikiökaudelta Munasarja alkaa kehittyä jo raskauden ensimmäisinä viikkoina, kun ruskuaispussin seinämässä syntyvät itusolut vaeltavat alkusuolen seinämään ja lopuksi 4. 6. raskausviikolla su- Duodecim 1999; 115: 2091 101 2091
Alkumunarakkula Varhaismunarakkula Eri kehitysvaiheissa olevia munarakkuloita Porttiosa Verisuonet Arpinen keltarauhanen Ovulaatio Kypsä keltarauhanen Varhainen keltarauhanen Kuva 1. Munasarjan rakenne. Munasarjassa on erotettavissa rakenteellisesti kolme osaa: Porttiosassa on suuria soluja, joilla on kiveksen Leydigin solujen kaltaisia ominaisuuksia. Nämä solut ovat metabolisesti aktiivisia erityisesti vaihdevuosien aikaan. Munasarjan ydinosa on löyhää sidekudosta, jossa on hermoja, verisuonia ja imusuonia. Tiivis kuoriosa sisältää suuren määrän eri kehitysvaiheessa olevia munarakkuloita eli follikkeleita ja keltarauhasia. Munarakkuloiden välikudoksessa on makrofageja, lymfosyyttejä, liuskatumaisia granulosyyttejä, eosinofiileja ja syöttösoluja, joiden suhteellinen määrä vaihtelee kuukautiskierron eri vaiheissa. Munasarjan valkosoluilla on todennäköisesti sytokiinien välittämiä parakriinisia vaikutuksia ympäröivissä somaattisissa soluissa. kuharjanteeseen, joka alkaa erilaistua munasarjaksi. Jo 6. 7. raskausviikolla on kehittyvän munasarjan paikalla noin 10 000 alkumunasolua eli oogoniota, jotka sijaitsevat munasarjan pintaosassa. Oogoniot jakautuvat raskauden aikana useita kertoja, jolloin niiden määrä moninkertaistuu. Viimeisen mitoottisen jakautumisen jälkeen DNA monistuu ja meioottinen jakautuminen alkaa. Tällöin oogonioista tulee oosyyttejä eli primaarisia munasoluja. Meioosi johtaa kromosomien lukumäärän puoliintumiseen, äidiltä ja isältä perityt kromosomit jakautuvat uudelleen, ja geneettinen materiaali vaihtuu joidenkin kromosomien välillä. Useimpien munasolujen kehitys pysähtyy ensimmäiseen meioosiin. Jatkuvan mitoottisen ja meioottisen jakautumisen seurauksena primaaristen munasolujen määrä on suurin noin 20. raskausviikoilla, noin 6 7 miljoonaa. Raskauden toisella puoliskolla niiden määrä alkaa jatkuvan apoptoosin seurauksena vähentyä. Syntymän aikaan tytöllä on enää 1 2 miljoonaa munasolua jäljellä. Jakautuvat munasolut päätyvät ensimmäiseen meioosin profaasiin pian syntymän jälkeen ja pysyvät tässä vaiheessa preovulatoriseen vaiheeseen saakka. Juuri ennen ovulaatiota munasolun tuma jakautuu kahteen kromosomistoltaan samanlaiseen osaan, jotka vielä jakautuvat mutta soluliman osalta hyvin epäsymmetrisesti. Tuloksena on sekundaarinen munasolu, joka etenee toisen meioottisen jakaantumisen metafaasiin ja jää siihen vaiheeseen, kunnes hedelmöitys tapahtuu. Kuukautisten alkamisiässä munasarjoissa on jäljellä noin 300 000 primaarista munasolua. Näistä 400 500 kypsyy ja irtoaa seuraavien 30 40 vuoden aikana. Toisin sanoen mitä iäkkäämpi nainen, sitä vanhempia ovat hänen munasolunsa. Tämä todennäköises- 2092 E.-M. Rutanen
Kuva 2. Nuoren tytön (8 v) munasarjan histologiaa. Munasarjassa on runsaasti alkumunarakkuloita (primordiaalifollikkeleita), joita rajoittaa ympäröivään sidekudokseen nähden yksirivinen munarakkulasolujen muodostama epiteeli. ti on yksi syy siihen, miksi hedelmällisyys vähenee ja keskenmenojen ja kromosomivikojen määrät lisääntyvät naisen ikääntyessä. Menopaussissa lähes kaikki munasolut ovat loppuneet. Miehellä sen sijaan muodostuu uusia sukusoluja koko eliniän (Toppari ja Huhtaniemi 1999). Munarakkuloiden kehittyminen eli follikulogeneesi Munasolut kypsyvät munarakkuloissa eli follikkeleissa, joiden koko ja rakenne muuttuvat kehitysvaiheen mukaan. Sitä mukaan kuin primaarisia munasoluja sikiökaudella syntyy, kerääntyy munasarjan kuorikerroksen stroomasoluista niiden ympärille yksirivinen epiteelimäinen kerros (munarakkula- eli granuloosasolut). Näin muodostuvat alkumunarakkulat (primordiaalifollikkelit). Ensimmäiset niistä ovat todettavissa noin 16. raskausviikolla. Kun meioosi ja munarakkuloiden muodostuminen ovat alkaneet, alkaa myös munarakkuloiden surkastuminen eli atresia, jonka seurauksena suurin osa alkumunarakkuloista surkastuu seuraavina vuosina (tooninen atresia). On osoitettu, että munarakkuloiden atresia sikiökaudella johtuu munasolujen apoptoosista, myöhemmin munarakkulasolujen apoptoosista. Puberteetin alkaessa suurin osa munarakkuloista on vielä alkumunarakkuloita (kuva 2). Suurin osa näistä kehittyy edelleen (follikulogeneesi) (kuva 3), mutta vain pieni osa kehittyy kypsiksi munarakkuloiksi. Munarakkulasoluilla ei ole omaa verenkiertoa. Näiden solujen toiminta perustuu niiden keskinäiseen kommunikointiin ja viestintään naapurisolujen kanssa (kuva 4). 2093
syntymä puberteetti alkumunarakkula (primordiaalifollikkeli) varhaismunarakkula (primaarifollikkeli) kasvava munarakkula antraalinen munarakkula (sekundaarifollikkeli) Primaarinen munasolu tyvikalvo primaarinen munasolu Primaarinen munasolu tyvikalvo teekasolut Primaarinen munasolu theca interna theca externa kypsä munarakkula (Graafin follikkeli) Sekundaarinen munasolu theca interna theca externa tyvikalvo ovulaatio puhjennut munarakkula Kypsä munasolu hedelmöityminen Keltarauhanen Kehittyvä alkio Kuva 3. Munarakkulan kehitys ja rakenne. Muuttuessaan alkumunarakkulasta varhaismunarakkulaksi (primaarifollikkeli), munarakkula ei paljon kasva. Follikkelia ympäröivät stroomasolut erilaistuvat munarakkula- eli granuloosasoluiksi. Tyvikalvo erottaa munasolun ja muusta munasarjasta. Munasolu kasvaa mutta pysyy edelleen meioosin ensimmäisessä profaasissa. Munasolu ja erittävät munasolun ympärille glykoproteiineista koostuvan kerroksen (). Kiinteä preantraalinen munarakkula kasvaa, kunnes primaarisen munasolun halkaisija on 100 120 µm. Samanaikaisesti lisääntyvät ja ympäröivät munasolua monena kerroksena (sekundaarifollikkeli). Tähän vaiheeseen asti kehittyviä munarakkuloita on munasarjassa menopaussiin asti. Epäselvää on, mitkä alkumunarakkulat valikoituvat kasvuprosessiin. Preantraalivaihetta seuraa antraalivaihe, kun follikkeliin muodostuu nesteen täyttämä tila, antrum. Kun antrum kasvaa kooltaan, se erottaa munasolua peittäväksi ja munarakkulaa verhoavaksi kerrokseksi. Uloimman munarakkulasolukerroksen alla on tyvikalvo. Tyvikalvon ulkopuolella olevat solut ovat ympäröivästä sidekudoksesta erilaistuneita teekasoluja. Sisempi kerros on theca interna, ulompi theca externa. Munarakkulan kasvaessa theca interna tulee paksummaksi ja sen verisuonitus lisääntyy. Kypsä antraalinen munarakkula sisältää suuren munasolun, joka on edelleen meioosin ensimmäisessä profaasissa. Jokaisessa ovulatorisessa kuukautiskierrossa follikkelikohortista valikoituu (selektio) yleensä yksi munarakkula, joka tuottaa enemmän estrogeenia kuin muut, kasvaa nopeammin ja tulee suuremmaksi kuin muut. Tätä kutsutaan dominantiksi munarakkulaksi, joka tulee ovuloimaan. Kohortin muut munarakkulat häviävät apoptoottisesti. 2094 E.-M. Rutanen
kapillaari theca externa theca interna tyvikalvo munasolu munarakkulasolujen ulokkeet Kuva 4. Munarakkulan solujen väliset yhteydet. Munarakkulan somaattiset solut ovat yhteydessä keskenään ja n läpi munasoluun solu-ulokkeiden avulla. Munarakkulasolut ilmeisesti säätelevät tarkoin munasolun soluliman ja tuman kypsymistä, välittävät munasolulle sen tarvitsemat ravinteet ja muut yhdisteet ja pystyvät pitämään oosyytin meioosin pysähdyksissä. Munarakkulaa huoltavat kapillaarit tulevat teekasolukerrokseen mutta eivät munarakkulasoluihin. Munarakkulan kaikki kehitysvaiheet vievät noin 85 vuorokautta eli kolme kuukautiskiertoa. Siksi lisääntymisikäisen naisen munasarjassa on eri kehitysvaiheissa olevia munarakkuloita. Ovulaatiota edeltävän kierron luteaalivaiheessa valikoituu (recruitment) gonadotropiinien stimuloimana noin 50 munarakkulaa, joista yksi kehittyy seuraavan kierron follikulaarivaiheessa dominantiksi (selektio) ja muut kuihtuvat apoptoottisesti. Tätä kutsutaan vaiheittaiseksi, gonadotropiineista riippuvaiseksi atresiaksi vastakohtana jo sikiökaudella alkavalle tooniselle, gonadotropiineista lähes täysin riippumattomalle munarakkuloiden atresialle. Suurin osa munasarjassa olevista munarakkuloista kuihtuu siis jo varhaisessa kehitysvaiheessa. Myöskään raskauksilla tai ehkäisypillereiden tai muun hormonaalisen ehkäisyn käytöllä ei ole tähän merkitystä. Spesifiset muutokset ja mekanismit, jotka vaikuttavat jäljellä olevien munarakkuloiden laatuun, ovat todennäköisesti autoja parakriinisten tekijöiden säätelemiä. Oletetaan, että munarakkuloissa tapahtuu ensin laadullisia ja vasta sitten määrällisiä muutoksia. Munasolun irtoaminen eli ovulaatio muistuttaa molekyylitasolla tulehdusreaktiota Noin 5 6 päivää ennen munarakkulan puhkeamista ja munasolun irtoamista dominantin munarakkulan kasvu kiihtyy (1.5 3 mm/vrk) ja munarakkula työntyy munasarjan pintaan. Preovulatorisen munarakkulan halkaisija on 18 24 mm. Äkillinen luteinisoivan hormonin () erityksen lisääntyminen»-piikki», on ovulaation»liikkeellepanovoima». Munarakkula puhkeaa ja munasolu irtoaa 36 tuntia myöhemmin. Ovulaatioon liittyviä molekulaarisia mekanismeja ei edelleenkään tunneta tarkasti. 2095
Testosteroni Testosteroni Estradioli Estradioli Testosteroni Plasmiini Proteolyysireikä Eritys Verenkierto, Munarakkulaneste Munarakkulasolut Munasolu Munarakkulan seinä supistuu PG Teekasolut Plasminogeeni Muut proteaasit? camp Plasminogeenin aktivaattori PG PG aktivaattori Plasminogeenin aktivaattori Plasminogeenin PG Munarakkulan seinä supistuu Kuva 5. Hypoteettinen malli prostaglandiinien, plasminogeenin ja kollagenaasien osuudesta munarakkulan puhkeamisessa. Teeka- ja munarakkulasoluissa muodostuu :n ja :n stimuloimana prostaglandiineja. Prostaglandiinit voivat aikaansaada munarakkulan puhkeamisen useammalla mekanismilla; munarakkulan seinämä saattaa supistella ja sen seurauksena rikkoutua, ja prostaglandiinit voivat indusoida munarakkulan seinämässä plasminogeenin aktivaattorin, joka muuttaa munarakkulassa olevan plasminogeenin plasmiiniksi ja indusoi kollagenaaseja, jolloin seinämä rikkoutuu proteolyyttisesti. Lyhenteet: camp = syklinen adenosiinimonofosfaatti, = follikkelia stimuloiva hormoni, = luteinisoiva hormoni, PG = prostaglandiini. Reaktio muistuttaa biokemiallisesti akuuttia tulehdusreaktiota. Eikosanoideilla ja proteolyyttisillä entsyymeillä, etenkin plasminogeenin aktivaattorilla ja kollagenaasilla, oletetaan olevan ratkaiseva osuus munarakkulan seinän rikkoutumisessa (kuva 5). Myös happiradikaalit saattavat olla mukana. Munarakkulan paikalle muodostuu keltarauhanen Munasolun irtoamisen jälkeen munarakkula muuttuu keltarauhaseksi (kuva 1). Kaksi tärkeää tähän muutokseen liittyvää tapahtumaa ovat: 1) uloinna munarakkulassa olevien munarakkulasolujen luteinisoituminen ja 2) munarakkula- ja teekasolujen välisen tyvikalvon rikkoutuminen ja kapillaarien tunkeutuminen ympäröivästä sidekudoksesta munarakkulasolukerrokseen. Viimeksi mainittua todennäköisesti ohjaavat munarakkulanesteessä olevat angiogeneettiset tekijät. Munasolun irtoamisen jälkeen keltarauhanen on munasarjan pääasiallinen steroidihormonien tuottaja. Normaalisti keltarauhasen elinikä on 14 + 2 päivää. Sen jälkeen keltarauhanen kutistuu (luteolyysi), ellei raskaus 2096 E.-M. Rutanen
ala, ja noin viiden kierron kuluttua sen paikalla on vaalea arpi, corpus albicans. Luteolyysin mekanismi on edelleen avoin, mutta :lla (ylläpitävä), estrogeeneilla ja prostaglandiineilla (luteolyyttisiä) oletetaan olevan ratkaiseva merkitys. Myös immuunijärjestelmän solujen ja niiden tuotteiden oletetaan osallistuvan paitsi periovulatorisisten tapahtumien myös luteolyysin säätelyyn. Taulukko 1. Munasarjojen tuottamat steroidit. Pregnenoloni Progesteroni 17α-hydroksiprogesteroni Dehydroepiandrosteroni Androsteenidioni Testosteroni Estroni 17β-estradioli reseptori Kolesteroli ATP camp Teekasolut Androsteenidioni Testosteroni Verisuonet Tyvikalvo Androsteenidioni Testosteroni ATP camp Estradioli Aromataasientsyymi Munarakkulasolut reseptori Munarakkulaneste Kuva 6. Munasarjan estrogeenisynteesi. Munarakkula on munasarjan toiminnallinen yksikkö. Vaikka ja luteinisoituneet pystyvät tuottamaan itsenäisesti progesteronia, tarvitaan estrogeenien biosynteesissä munarakkula- ja theca internan solujen yhteistyötä. Theca internan solut syntetisoivat androsteenidionia ja testosteronia, jotka aromataasien avulla muuttuvat munarakkulasoluissa estrogeeneiksi. stimuloi teekasolujen androgeenituotantoa ja munarakkulasolujen aromataasiaktiivisuutta. Lyhenteet kuten kuvassa 5. 2097
Munasarjat erittävät useita steroidihormoneja Steroidisynteesiä tapahtuu sekä munarakkulaettä teekasoluissa (taulukko 1), ja eritys vaihtelee kuukautiskierron eri vaiheissa. Munarakkulasolut tuottavat estradiolia ja progesteronia. Teekasolut syntetisoivat androgeeneja (pääasiassa androsteenidionia), joka munarakkulasoluissa aromatisoituu estrogeeniksi (kuva 6). Hormonituotannon tehokkuus riippuu näin ollen teekaja munarakkulasolujen yhteistyöstä ja steroidisynteesissä tarvittavien entsyymien saatavuudesta. Munarakkulasolujen steroidituotanto ja munasolujen kypsyminen liittyvät läheisesti toisiinsa. Estrogeenisynteesi alkaa munarakkulan antraalivaiheessa. Estradiolin erityshuippu on ennen ovulaatiota. Munasarjojen hormonistimulaatiohoitojen vaikutusta arvioidaan seuraamalla munarakkuloiden kasvua kaikukuvauksella ja niiden toimintaa seerumin estradiolimittauksin. Progestiinineritys alkaa juuri ennen ovulaatiota; alkaminen on merkki munarakkulasolujen alkavasta luteinisaatiosta. Progesteroni ja 17α-hydroksiprogesteroni ovat keltarauhasen päätuotteet. Munasarjan progesteronisynteesissä tarvitaan substraattina LDL-kolesterolia. Preovulatorisessa munarakkulassa sitä ei ole tai on hyvin vähän, mikä rajoittaa progesteronisynteesiä. Ovulaation jälkeen keltarauhasen tyvikalvon läpäisevä verisuonitus mahdollistaa kolesterolin pääsyn luteinisoituneisiin munarakkulasoluihin. Progesteronin eritys lisääntyy luteaalivaiheen puoliväliin ja alkaa sen jälkeen vähentyä. Keltarauhanen tuottaa myös estrogeenia, mutta painopiste on progesteronin tuotossa. Mikäli raskaus alkaa, keltarauhasen progesteronineritys jatkuu useita viikkoja. Teekasolujen tuottamilla androgeeneilla oletetaan olevan tärkeä merkitys munarakkuloiden apoptoosin säätelyssä. Androgeeni-estrogeenisuhteen kasvu vaikuttanee epäedullisesti munarakkulasolujen toimintaan ja lisääntymiseen. Myös menopaussin jälkeen munasarjan teekasolut ja munasarjassa olevat Leydigin solujen kaltaiset solut tuottavat androgeeneja. Jos naisella esiintyy hirsutismia ja virilismiä, on syytä epäillä munasarjan kuorikerroksen hyperplasiaa tai androgeeneja tuottavaa kasvainta. Toiminnan säätely Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akseli. Aivolisäkkeen ja hypotalamuksen aktivoituminen puberteetissa käynnistää munasarjan jaksoittaisen toiminnan, jonka seurauksena alkavat kuukautiset. Munasarjan toiminnan pääsäätelijät ovat follikkelia stimuloiva hormoni () ja, joiden eritys on puolestaan hypotalamuksesta erittyvän vapauttajahormonin (GnRH) sekä palautesäätelyn kautta munasarjan steroidihormonien ohjaamaa (kuva 7). Munasarja säätelee omaa toimintaansa endokriinisesti myös tuottamalla inhibiiniä, aktiviinia ja follistatiinia. Ensin mainitut estävät :n basaalista eritystä aivolisäkkeessä, ja viimeksi mainittu estää :n eritystä toimimalla aktiviinin ja inhibiinin sitojavalkuaisena. Kuvassa 8 on esitetty gonadotropiinien ja munasarjasteroidien pitoisuuksien vaihtelu normaalin kuukautiskierron aikana. Jos dominantti munarakkula ei kehity kunnolla, kuukautiskierron follikulaarivaihe jää lyhyeksi. Vastaavasti jos keltarauhasen kehitys ja toiminta on heikkoa, luteaalivaihe lyhenee. GnRH:n ja gonadotropiinien lisäksi myös muut hormonit vaikuttavat epäsuorasti munasarjojen toimintaan. Tämän vuoksi moniin endokriinisiin sairauksiin, esimerkiksi kilpirauhasen toimintahäiriöihin ja prolaktiinin liikaeritykseen, liittyy kuukautiskierron häiriöitä. Munasarjassa on lukuisia parakriinisia ja autokriinisia säätelijöitä. Munasarjan steroideilla sekä inhibiinillä että aktiviinilla on munasarjassa myös autokriinisia ja parakriinisia vaikutuksia. Lisäksi munasarjassa on suuri joukko muita molekyylejä, jotka muokkaavat gonadotropiinivaikutuksia autokriinisesti ja parakriinisesti (taulukko 2). Osa niistä on teeka- ja munarakkulasolujen tuotteita ja osa syntynee munasarjassa olevissa valkosoluissa (sytokiinit). Munarakkuloiden loppuminen syy menopaussiin Munasarjan toiminta muuttuu iän mukana enemmän kuin ehkä minkään muun elimen. Munasolujen häviäminen kiihtyy noin 35 vuo- 2098 E.-M. Rutanen
ulkoiset tekijät GnRH hypotalamus GnRH - + aivolisäke - - inhibiini aktiviini + + + estradioli progesteroni estradioli progesteroni + follikkelin kehitys + ovulaatio estradioli progesteroni keltarauhanen Kuva 7. Naisen hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin toiminta. Preovulatorisen munarakkulan kypsymisen pääasiallisin stimulaattori on. Se stimuloi granuloosasolujen jakautumisia ja aromataasientsyymiä, jolloin granuloosasolujen estradiolisynteesi kiihtyy. Estrogeeni lisää munarakkulasoluissa :n reseptorien määrää ja -vastetta. Estrogeeni yhdessä :n kanssa saa aikaan dominantin munarakkulan antrumin suurentumisen ja -reseptorin ilmestymisen munarakkulasoluihin. Myös teekasoluissa on -reseptoreita. Viimeinen vaihe munarakkulan kehityksessä, joka johtaa munasolun kypsymiseen, on todennäköisesti :n stimuloima. Kuukautiskierron 13. 14. päivänä :n ja etenkin :n eritys lisääntyy nopeasti (-piikki). Tätä seuraavat dominantin munarakkulan puhkeaminen, munasolun irtoaminen ja keltarauhasen syntyminen. stimuloi theca internan solujen androgeenituotantoa ja keltarauhasen progesteronituotantoa. Estrogeenisynteesi vaatii sekä - että -stimulaatiota. GnRH = gonadotropiinien vapauttajahormoni, muut lyhenteet kuten kuvassa 5. 2099
50 -piikki 50 mlu/ml 40 30 20 10 40 30 20 10 mlu/ml Progesteroni (ng/ml) 20 10 1 0 Estradioli (pg/ml) Progesteroni 300 200 100 Estradioli 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Kuukautiset Ovulaatio Kierrospäivä Kuva 8. Aivolisäkkeen gonadotrooppisten hormonien ja munasarjan estrogeenin ja progesteronin suhteelliset pitoisuudet seerumissa kuukautiskierron eri vaiheissa. Kuva 9. Postmenopausaalisen munasarjan histologiaa. Munasarja on tiivistä kudosta, josta oosyytit ja niitä ympäröivät eri kehitysvaiheissa olevat munarakkulat ovat hävinneet. 2100 E.-M. Rutanen
den iästä alkaen, jollon niitä on noin 25 000. Tämän apoptoottisen häviämisen eli»munasarjojen vanhenemisen» aiheuttajaa ei vielä tunneta. Samanaikaisesti kun munarakkulat vähenevät, alkavat jäljellä olevat käyttäytyä poikkeavasti. Tästä seuraa kuukautiskierron lyheneminen. Estradiolin, :n ja :n pitoisuudet suurenevat varhaisemmassa kierron vaiheessa, mikä johtaa normaalia varhaisempaan ovulaatioon. Munasarjojen estradiolivaste gonadotropiinihoitoihin ja ovulaation induktioon heikkenee ja raskauden onnistumismahdollisuus pienenee. Myös kromosomiviat ja spontaanien keskenmenojen määrä lisääntyvät. Munarakkuloiden laadulliset muutokset voidaan todeta endokriinisina muutoksina, jotka ennustavat vanhenemiseen liittyviä fysiologisia muutoksia tarkemmin kuin naisen kronologinen ikä. -pitoisuuden kasvu viittaa munasarjan huonontuneeseen estradiolivasteeseen. Toinen granuloosasolujen toiminnan merkkiaine on inhibiini, joka estää :n eritystä. Seerumin inhibiinipitoisuus alkaa laskea 35 ikävuoden jälkeen. Seerumin :n ja inhibiinin pitoisuudet ennustavat munasarjan reservejä paremmin kuin estradioli. Kun munasolujen määrä on vähentynyt noin 1 000:een, seuraa Taulukko 2. Munasarjojen toiminnan auto- ja parakriinisiä säätelijöitä. Munasarjan steroidihormonit Androgeenit Estrogeeni Progesteroni Munasarjan peptidit Aktiviini Inhibiini Follistatiini Müllerin tiehyiden estäjähormoni Eikosanoidit Kasvutekijät Epidermaalinen kasvutekijä Fibroblastikasvutekijä Insuliinin kaltainen kasvutekijä I ja sitojavalkuaiset Verihiutalekasvutekijä Transformoivat kasvutekijät Sytokiinit Interleukiini 1? Tuumorinekroositekijä α Hermoston välittäjäaineet Katekoliamiinit Gamma-aminovoihappo Pro-opiomelanokortiinin johdokset GnRH:n kaltaiset peptidit Tuntemattomat molekyylit menopaussi. Pian tämän jälkeen viimeisetkin munarakkulat munasoluineen häviävät (kuva 9) ja munasarjojen estrogeenituotanto lakkaa. Kirjallisuutta Huhtaniemi I. Vaihdevuosien endokriiniset muutokset ja niiden fysiologiset seuraukset. Duodecim 1996; 112: 1043 51. Huhtaniemi I. Kuukautiskierron hormonaalinen säätely. Kirjassa: Ylikorkala O, Kauppila A, toim. Naistentaudit ja synnytykset. 2. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 1996, s. 32 73. Härkönen P, Väänänen K. Alkion varhaisvaiheet ja naisen sukupuolielinten kehitys. Kirjassa: Ylikorkala O, Kauppila A toim. Naistentaudit ja synnytykset. 2. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim, 1996, s. 9 31. Sperof L, Glass R H, Kase A G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 5. painos. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994. Toppari J, Huhtaniemi I. Kives. Duodecim 1999; 115: 1853 60. Yen S, Jaffe X, Barbieri R. Reproductive endocrinology, physiology, pathophysiology and clinical management. 4. painos. Philadelphia: Saunders, 1999. EEVA-MARJA RUTANEN, dosentti, osastonylilääkäri eeva-marja.rutanen@huch.fi HYKS:n naistenklinikka PL 140, 00029 HYKS 2101