Hepatologia B- ja C-hepatiitin lääkehoito Martti Färkkilä B- ja C-hepatiitti ovat maailmanlaajuisesti tärkeimmät maksasyöpää aiheuttavat tekijät. Jälkimmäinen on noussut Yhdysvalloissa merkittävimmäksi yksittäiseksi maksansiirtoon johtavaksi tekijäksi alkoholimaksasairauden jälkeen. Suomessa uusia C-hepatiittitapauksia ilmaantuu vuosittain noin 1 200 1 300 ja B-hepatiitteja noin 450. B-hepatiiteista kroonistuu vain noin 5 %, mutta C-hepatiiteissa osuus on noin 80 %. Hoitamattomana krooninen hepatiitti voi vuosien kuluessa edetä kirroosiin ja johtaa maksasyöpään. B- hepatiittiin on olemassa tehokas rokote toisin kuin C-hepatiittiin, jonka hoitotulokset ovat parantuneet merkittävästi. Genotyypin mukaan päästään jo 46 80 %:n tuloksiin. B-hepatiitin osalta noin 30 % potilaista saadaan negatiivisiksi e-antigeenin suhteen. B- hepatiitin ensisijaishoidoksi on vakiintumassa lamivudiinilääkitys, ja C-hepatiitissa ribaviriinin lisääminen lääkitykseen on täysin syrjäyttänyt interferonimonoterapian. Polyetyleeniglykosyloidut eli pegyloidut interferonit ovat parantaneet etenkin genotyypin 1 hoitotuloksia ja vähentäneet jonkin verran hoidon haittavaikutuksia. Parantuneet tulokset ovat myös muuttaneet hoidon aiheita. Hoito on edelleen erittäin kallista, ja se on aiheellista keskittää. Uusia täsmälääkkeitä odotetaan kliiniseen käyttöön. Virushepatiitit ovat maailmanlaajuisesti tavallisimpia infektiotauteja. Maapallon väestöstä noin 5 %:lla on B-hepatiitti. Sen kantajia arvioidaan olevan noin 400 miljoonaa, joista 75 80 % asuu Aasiassa ja läntisen Tyynenmeren alueella. Vaikka B-hepatiittiin on ollut käytettävissä tehokas rokote lähes 20 vuoden ajan, perinataalinen tartunta on suuren esiintyvyyden alueilla edelleen tärkein tartuntareitti. Sukupuoliteitse ja perhepiirissä tapahtuva tartunta on puolestaan merkittävin infektiolähde suonensisäisten huumeiden käytön ohella länsimaissa ja muilla pienen esiintyvyyden alueilla. B-hepatiitti on merkittävä ennenaikaisen kuolleisuuden aiheuttaja runsaan esiintyvyyden maissa: 15 25 % kantajista kuolee kirroosin komplikaatioihin tai maksasyöpään. B-hepatiitti on maailmanlaajuisesti tärkein yksittäinen maksasyövälle altistava tekijä. C-hepatiitin kantajia arvioidaan olevan maailmassa noin 170 miljoonaa. Pääasiallinen tartuntatapa on ruiskuhuumeiden käyttö, ja tartunta sukupuoliteitse selittänee tapauksista noin 5 %. Länsimaissa C-hepatiitti on merkittävä maksakirroosin ja maksasyövän aiheuttaja. Näissä maissa maksansiirtoon johtaneista kirroositapauksista 42 % on kehittynyt virushepatiittien pohjalta C-hepatiitin osuuden ollessa 62 % ja B-hepatiitin 25 %. Yhdysvalloissa maksasiirtopotilaista jo 37 % on C-hepatiittipositiivisia (Kim 2002) ja kyseessä on alkoholimaksasairauden jälkeen tärkein maksansiirtoon johtava tauti: sen osuus kaikista siirron aiheista on 36 %. Suomessa virushepatiitit ovat nousseet alkoholimaksasairauden jälkeen tärkeimmiksi kroonisen maksavaurion aiheuttajiksi. Hoidon kannalta niistä tärkeimmät ovat B- ja C-hepatiitti. Uusia C-hepatiittitapauksia ilmaantui maassamme v. 2002 noin 1 282 ja B-hepatiitteja 360 (kuva 1). Huumeiden käyttäjillä on C-hepatiit- Duodecim 2003;119:519 29 519
Serologia B-hepatiitissa HBsAg = s- eli pinta-antigeeni HBsAb = pinta-antigeenin vasta-aine HBcAb =»core»- eli ydinantigeenin vasta-aine HBeAg = e-antigeeni HBeAb = e-antigeenin vasta-aine tien lisäksi esiintynyt A- ja B-hepatiittiryvästymiä. Uusia B-hepatiittitapauksia tulee myös maahanmuuttajien mukana. Virushepatiittien lääkehoito Suunnatun lääkehoidon tavoitteena on estää pysyvästi viruksen replikaatio ja eradikoida virus, pysäyttää maksavaurion eteneminen ja komplikaatioitten kehittyminen ja estää viruksen leviäminen. Hoidossa käytetään alfainterferoneja joko yksin tai yhdistettyinä nukleosidianalogeihin tai spesifisiin entsyyminestäjiin. Interferoneilla on sekä antiviraalista että antifibroottista tehoa. Interferonien teho viruksia vastaan perustuu osin ribonukleaaseja aktivoivien proteiinien kuten 2-5 -oligoadenylaattisyntetaasin vapautumiseen, joka johtaa viruksen mrna:n hajoamiseen. Akuuttien virushepatiittien hoitoon ei ole vielä kliinisessä käytössä spesifisiä lääkkeitä. Akuutti B-hepatiitti B-hepatiitin inkubaatioaika vaihtelee kahdesta kuuteen viikkoon. Tapauksista 70 % on subkliinisiä tai anikteerisiä. B-hepatiittitartunta johtaa vain alle 1 %:lla akuuttiin fulminanttiin tautiin, johon kuolee ilman maksansiirtoa 80 %. Akuuttia hepatiittia voi komplisoida seerumisairauden kaltainen tila, polyarteritis nodosa, glomerulonefriitti tai kryoglobulinemia. Akuutin B-hepatiitin hoito on oireiden mukainen, eikä antiviraalista hoitoa pidetä tarpeellisena. Tutkimuksia akuutin B-hepatiitin hoidosta on tosin erittäin niukalti. Krooninen B-hepatiitti Akuutin B-hepatiitti-infektion jälkeen taudin pysyviksi kantajiksi jää keskimäärin alle 5 % (1 12 %) (Seeff ym. 1987). Kun HBsAg-positiivisuus on todettavissa yli kuusi kuukautta primaari-infektion jälkeen, puhutaan kroonisesta Tapauksia 2 000 1 600 1 800 1 400 1 200 1 000 800 600 400 200 0 C-hepatiitti B-hepatiitti 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Kuva 1. Uudet B- ja C-hepatiittitapaukset Suomessa 1995 2002 (Kansanterveyslaitoksen tartuntatautirekisteri, laboratorioilmoitukset 2002). 520 M. Färkkilä
B-hepatiitista. Kroonistumiseen vaikuttavat ennen kaikkea infektoitumisikä ja potilaan immuunivaste. Joka toisella HBV:n kantajalla on todettavissa merkkejä viruksen aktiivisesta replikaatiosta (HBeAg- tai HBV-DNA-positiivisuus) etenkin niillä, joilla seerumin aminotransferaasiarvot (ALAT ja ASAT) ovat suurentuneet (Weissberg ym. 1984). Pitkäaikaisseurannassa keskimäärin 7 20 % kantajista muuttuu vuosittain spontaanisti HBeAg-negatiivisiksi ja 1 2 % HBsAg-negatiivisiksi. Oireettomilla HBsAg-positiivisilla kantajilla, joiden maksa-arvot ovat normaalit, on erinomainen pitkäaikaisennuste (defranchis ym. 1993), eivätkä nämä potilaat hyödy antiviraalisesta hoidosta. Tosin maksasolusyövän riski on suurentunut myös heillä. Lääkehoidon aiheet on esitetty taulukossa 1. Virusreplikaatio ja tulehdusaktiivisuus ovat määrääviä tekijöitä hoitoa suunniteltaessa (Hoofnagle ja di Bisceglie 1997). Suomessa kannattaa arvioida kaikki HBeAg-positiiviset potilaat taudin suhteellisen harvinaisuuden takia riippumatta seerumin aminotransferaasiarvoista. Indikaatioihin sopivat B-hepatiittipotilaat, joilla ei ole vasta-aiheita on syytä lähettää hoitoharkintaan. Vasta-aiheet ovat periaatteessa samoja kuin C-hepatiitin hoidossa (taulukko 5). B-hepatiitin hoidosta järjestettiin syyskuussa 2002 kansainvälinen konsensuskokous, jonka tulokset julkaistaan ensin Internetissä osoitteessa www.easl.ch. Kroonisen B-hepatiitin hoidossa käytettävät ja vielä tutkimusvaiheessa olevat lääkkeet voidaan jakaa immunomodulaattoreihin ja nukleosidianalogeihin (taulukko 2). Interferoni. Alfainterferonilääkitys on ollut aiemmin ainoa käytettävissä oleva hoito krooniseen B-hepatiittiin. Käytetyt annokset ovat 5 10 miljoonaa yksikköä (MU) kolmasti viikossa tai 5 miljoonaa yksikköä jopa päivittäin. Hoidon kesto on tavallisesti 4 6 kuukautta. Vaste Taulukko 1. B-hepatiitin hoidon aiheet (Hoofnagle ja Di Bisceglie 1997). Seerumin suurentunut ALAT-aktiivisuus Seerumin HBsAg+ Seerumin HBeAg+ tai HBV-DNA+ Maksabiopsiassa krooninen hepatiitti Taulukko 2. B-hepatiitin lääkehoidon vaihtoehtoja. Lääkeaine Ominaisuuksia Antiviraaliset lääkkeet (Nukleosidianalogit) Lamivudiini Kliinisessä käytössä, verrattain tehokas, hyvin siedetty Ongelmana resistenttien kantojen kehittyminen (YMDD-mutaatiot) Famsikloviiri Heikkotehoinen, hyvin siedetty, johtaa mutaatioiden syntyyn Gansikloviiri Heikkotehoinen, hyvin siedetty, johtaa mutaatioiden syntyyn Adenofoviiri Tehokas HBV-replikaation estäjä, hyvin siedetty, eikä resistenssin kehittymistä ole kuvattu Entekaviiri Tehokas HBV-replikaation estäjä, hyvin siedetty, ja resistenssin kehittyminen harvinaista Immunomodulatoriset lääkkeet Interferoni Teholtaan lamivudiinin veroinen, verrattain runsaasti haittavaikutuksia, kallis Alfatymosiini Hyvin siedetty mutta verraten tehoton Kortikosteroidit Parantavat jonkin verran hoitovastetta potilailla, joilla ALAT-arvot ovat pienet mainituilla annoksilla ja hoitoajoilla vaihtelee HBeAg-serokonversiolla mitaten välillä 25 40 % (Wong ym. 1993), ja vasteen saaneista potilaista joka kolmannella todetaan HBsAg-serokonversio (Perillo ym. 1990). Suotuisan hoitovasteen puolesta puhuvat HBeAg-positiivisuus, pieni HBV-DNA-lähtöarvo, suurentunut ALAT-aktiivisuus, naissukupuoli, valkoihoisuus, tuore infektio sekä HIV- ja D-hepatiittinegatiivisuus. Heikkoa hoitovastetta ennakoivat puolestaan mm. miessukupuoli, normaali ALATarvo ja kirroositasoinen maksavaurio. Interferonihoidon vasta-aiheet on esitetty C-hepatiitin yhteydessä taulukossa 5. Myöhemmin käsiteltävien pegyloitujen interferonien teho kroonisessa HBeAg-positiivisessa hepatiitissa on alustavien tulosten perusteella jopa kaksi kertaa parempi verrattuna tavanomaisiin interferoneihin kuuden kuukauden hoidon aikana (Cooksley ym. 2002). Tymosiini α 1 :tä, joka on immunomodulatorinen peptidi, on myös tutkittu HBV-infektion hoidossa. Kuuden kuukauden hoidon jälkeen vaste oli samanlainen hoitoryhmässä kuin lu- B- ja C-hepatiitin lääkehoito 521
melääkettä saaneilla. Vain 13 %:lla todettiin muutos HBV-DNA- ja HBeAg-negatiivisiksi (Mutchnick ym. 1999). Lamivudiini. Helpon annon, erinomaisen siedettävyyden ja kohtuullisten kustannusten vuoksi lamivudiini on vakiintumassa ensisijaiseksi hoitovaihtoehdoksi. Se on aihiolääke, joka fosforyloiduttuaan 5 -monofosfaatiksi ja edelleen trifosfaatiksi (LMV-TP) estää HBV-DNA-replikaatiota. Lamivudiini pienentää seerumin HBV- DNA-pitoisuutta, normaalistaa ALAT-arvon ja parantaa maksan histologiaa 60 70 %:lla. Pysyvä HBV-DNA-negatiivisuus saavutetaan 5 12 %:lla potilaista yli kuuden kuukauden hoidolla. Vuoden kestäneessä, yhteensä 358 kiinalaiseen potilaaseen kohdistuneessa tutkimuksessa 145 potilasta sai lamivudiinia 100 mg/ vrk. ALAT-arvo normaalistui 72 %:lla ja HBeAg-serokonversio todettiin 16 %:lla, mutta kenelläkään hoidetuista ei todettu serokonversiota HBsAg:n suhteen (Lai ym. 1998). Pienemmässä, 52 viikkoa kestäneessä 137 potilaan yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa todettiin histologinen hoitovaste 52 %:lla lamivudiinia saaneista ja 23 %:lla lumeryhmässä. HBV-DNA-pitoisuus pieneni alle mittakynnyksen 44 %:lla hoidetuista ja 7 %:lla verrokeista, mutta HBeAgja HBsAg-serokonversioluvut olivat huomattavasti pienemmät. HBeAg-serokonversio oli pysyvä 16 viikon seurannassa 81 %:lla, jos HBeAg-määrityksen tulos oli negatiivinen vuoden hoidon jälkeen. Lamivudiinihoidon ongelma on resistenssin kehittyminen, ns. YMDD-mutaatioiden syntyminen. Dienstagin ym. (1999) aineistossa vuoden hoidon aikana 32 %:lle kehittyi resistentti kanta. Pidennettäessä hoitoaikaa kolmeen vuoteen lisääntyy HBeAg-negatiivisten potilaiden osuus 40 %:iin mutta myös YMDD-mutaatioiden määrä kasvaa 57 %:iin (Leung ym. 2001). Vaikka resistenssin kehittyminen heikentää hoitovastetta, maksan histologiassa todetaan korjaantumista merkkinä mahdollisesti mutatoituneen viruskannan hitaammasta replikaatiosta ja Lamivudiini voi lieventää B-hepatiitin aiheuttaman maksakirroosin tasoa heikentyneestä patogeenisuudesta villiin tyyppiin verrattuna. YMDD-mutaation syntyyn vaikuttavat hoidon keston lisäksi hoitoa edeltänyt suuri HBV-DNA-pitoisuus, miessukupuoli, immunosuppression aste sekä rotu. Mutaatio on tavallisempi aasialaisilla. Lamivudiinihoito on osoittautunut tehokkaaksi myös niillä HBV- DNA-positiivisilla potilailla, joitten viruskanta ei tuota HBe-antigeenia (»precore»-mutaatio) ja jotka reagoivat interferonihoitoon huonosti (Tassapoulos ym. 1999). Interferonihoito on sytopenioiden takia ongelmallinen kirroosipotilailla. He sietävät lamivudiinia selvästi paremmin, ja lamivudiinin on osoitettu parantavan jopa dekompensoitunutta maksakirroosia sairastavan tilaa ja pienentävän ALAT-arvoa ja HBV- DNA-pitoisuuksia (Bain ym. 1996). Vastetta lamivudiiniin seurataan HBeAg- ja HBsAg- serokonversion ja HBV-DNA-pitoisuuden pienenemisen perusteella. Sen on todettu korreloivan hoitoa edeltäneeseen aminotransferaasiaktiivisuuteen. Potilailla, joilla ALAT-lähtöarvo oli yli kaksi kertaa viitealueen ylärajan, päästiin Leungin ym. (2001) aineistossa kolmen vuoden hoidossa jopa 65 %:n serokonversioon. Hoitoa suositellaan jatkettavaksi 4 6 kk sen jälkeen kun on todettu HBeAg-serokonversio. Mikäli HBeAg on muuttunut negatiiviseksi, mutta HBeAb:ta ei ole todettavissa, suositellaan lääkityksen jatkamista vielä 6 12 kk. Jos sen sijaan HBeAg on vuoden hoidon jälkeen edelleen positiivinen, kannattaa hoidon jatkamista harkita jopa 2 3 vuotta, mikäli seerumin aminotransferaasitasot ovat laskeneet (Conjeevaram ja Lok 2003). Muita nukleosidianalogeja. Famsikloviiri ja sen aktiivinen metaboliitti pensikloviiri ovat deoksiguanosiinianalogeja. Pensikloviiritrifosfaatti toimii HBV-polymeraasin substraattina kuten deoksiguanosiinitrifosfaatti estäen HBV- DNA-synteesiä. Famsikloviiri on hyvin siedetty mutta teholtaan heikompi kuin lamivudiini. Yli 400 potilaan monikeskustutkimuksessa, jossa potilaat saivat famsikloviiria 1,5 g/vrk vuoden 522 M. Färkkilä
ajan, vain 9 %:lla todettiin HBeAg-serokonversio (de Man ym. 2000). Famsikloviirin ja lamivudiinin yhdistelmä näyttäisi alustavien tutkimusten mukaan tehokkaammalta kuin lamivudiini yksin (Lau ym. 2000). Adefoviiridipivoksiili on laajakirjoinen antiviraalinen lääke, joka on voimakas HBV:n replikaation estäjä. B-hepatiittiviruksen ei ole kuvattu kehittävän lääkkeelle resistenssiä 60 viikon hoidossakaan (Yang ym. 2002), ja siksi se on erinomainen vaihtoehto etenkin epäonnistuneen lamivudiinihoidon jälkeen (Perillo ym. 2000). Adefoviirin tehosta HBV:n hoidossa on saatu vasta alustavia tuloksia. 12 %:lla adefoviiria annoksella 10 mg ja 14 %:lla annoksella 30 mg käyttäneistä todettiin HBeAg-serokonversio (Marcellin ym. 2003). Korkeisiin annoksiin (130 120 mg) liittyy lisääntynyt munuaisvaurion vaara eikä lääkkeen pitkäaikaisen käytön turvallisuudesta ole riittävästi tietoa. Lääkettä on saatavissa Suomessa vain erikoisluvalla. Gansikloviiri on myös laajakirjoinen antiviraalinen lääke, joka tehoaa herpes- ja sytomegaloviruksiin ja vähentää tehokkaasti myös HBV-DNA-pitoisuuksia seerumissa. Lääkkeestä on tullut myös suun kautta otettava valgansikloviirimuoto. Se on yleensä hyvin siedetty mutta voi aiheuttaa luuydinlamaa. Muista uusista viruslääkkeistä entekaviiri (0,5 1 mg/vrk) on osoittautunut lupaavaksi ja on lamivudiinia huomattavasti tehokkaampi normalisoimaan HBV-DNA-pitoisuuden seerumissa alustavien tutkimusten mukaan (Tassopoulos ym. 2001). Varsinaisia HBV-infektion täsmälääkkeitä ei ole vielä käytössä. Parantaako yhdistelmähoito tuloksia? Interferonin yhdistelmistä nukleosidien ennen kaikkea lamivudiinin kanssa on julkaistu kolme laajempaa, tuloksiltaan osin ristiriitaista hoitotutkimusta. Aiemmin hoitamattomilla potilailla todettiin HBeAg-serokonversio 52 viikon hoidossa 29 %:lla lamivudiinin ja interferonin yhdistelmää saaneista, 19 %:lla interferonia käyttäneistä ja 18 %:lla lamivudiinia saaneista (ITTanalyysi). Ero ei ollut merkitsevä, mutta kun aineisto tutkittiin»per protocol»-analyysin mukaisesti, todettiin selvästi merkitsevä ero (p = 0,02) ja serokonversio-osuudet olivat 36 % yhdistelmähoidossa ja 19 % pelkkää lamivudiinia saaneilla. Yhdistelmähoito paransi vastetta etenkin potilailla, joiden maksa-arvot olivat hoitoon ryhdyttäessä vain kohtalaisesti suurentuneet (Schalm ym. 2000). Toisessa 151 potilaan tutkimuksessa vertailtiin kuuden kuukauden ajan annettua interferonin ja lamivudiinin yhdistelmää vuoden lamivudiinihoitoon. Yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä todettiin HBeAgserokonversio peräti 33 %:lla potilaista mutta lamivudiinia saaneista vain 15 %:lla (p = 0,014). Kolmannessa tutkimuksessa, jossa oli mukana yhteensä vain 50 potilasta ja joka kesti vuoden ei tullut esiin eroa serokonversio-osuuksissa lamivudiini- ja interferoniyhdistelmän ja pelkän lamivudiinin välillä (Santantonia ym. 2002), mutta yhdistelmä hidasti resistenssin kehittymistä. Myöhemmin käsiteltävien pegyloitujen interferonien ja nukleosidien yhdistelmästä B-hepatiitin hoidossa ei ole julkaistuja tuloksia. Alustavat havainnot lamivudiinin ja famsikloviirin yhdistelmästä viittaavat siihen, että kombinaatio estää tehokkaammin hepatiitti B -viruksen lisääntymistä kuin monoterapia (Lau ym. 2000). Lamivudiinia, interferonia vai muuta? Ensisijaisesti suositellaan hoidon aloittamista pelkällä lamivudiinilla, kun kyseessä on aiemmin hoitamaton potilas. Jos lamivudiiniin ei saada vastetta, voidaan toissijaisesti käyttää joko interferonia tai adefoviiria. Jos taas primaarihoito on ollut interferonilääkitys, tulee kyseeseen ensin lamivudiini ja vasta tämän lääkityksen mahdollisesti epäonnistuttua adefoviiri. Taulukossa 3 on esitetty tuore suositus ensisijaisen hoidon valinnasta aiemmin hoitamattomilla B-hepatiittipotilailla. Se perustuu taudin aktiivisuuden arviointiin aminotransferaasiarvojen perusteella (Nair ja Perillo 2003). B-hepatiitin hoidon on todettu parantavan selvästi potilaiden ennustetta (Niederau ym. 1996) ja vähentävän maksasyövän kehittymisen riskiä (Ikeda ym. 1998). C-hepatiitti C-hepatiittiviruksesta on todettu ainakin kuusi päägenotyyppiä ja edelleen alatyyppejä (a,b,c). Eri genotyyppien vaikutus maksavaurion syntyyn ja lääkehoitovasteeseen vaihtelee. Viruksen B- ja C-hepatiitin lääkehoito 523
Taulukko 3. Kroonisen B-hepatiitin hoitosuositus. S-ALAT Hoito Kesto (kk) Hoitovaste HBeAg+, HBV-DNA+ Normaali Ei hoitoa < 2,5 x norm. Alfainterferoni 4 6 Heikko 2,5 10 x norm. Lamivudiini 12 20 30 % Alfainterferoni 4 6 30 35 % > 10 x norm. Seuranta 1 2 kk 4 6/12 Spontaani serokonversio Jos jatkuvasti mahdollinen suurentunut, alfainterferoni tai lamivudiini HBeAg-, HBV-DNA+ Normaali tai Alfainterferoni 12 18 kk Relapsit tavallisia suurentunut tai lamivudiini tyyppi 1b liittyy maksavaurion nopeampaan etenemiseen ja heikompaan lääkehoitovasteeseen. Taudin kulku on hidas, yksilöllinen ja huonosti ennustettavissa. Potilaasta riippuvia maksavaurion etenemiseen vaikuttavia tekijöitä ovat mm. runsas alkoholinkäyttö, ylipaino, immuunipuutostilat ja samanaikaiset B-hepatiitti- ja HIV-infektiot. HIV-positiivisilla tauti näyttää etenevän huomattavasti nopeammin ja johtavan merkittävästi aiemmin maksakirroosiin kuin HIV-negatiivisilla (Soto ym. 1997). C-hepatiitin hoidosta on vastikään julkaistu yhdysvaltalainen suositus (NIH Consensus Development Conference Statement, www.consensus.nih.gov, NIH Consensus Statement 2002). Suomen Lääkärilehdessä on myös julkaistu hiljattain katsaus kroonisen C-hepatiitin hoidosta (Krekelä ja Färkkilä 2002). Suosituksessa on pyritty laajentamaan hoidon aiheita, sillä edellisten hoitosuositusten mukaan (EASL International Consensus Conference on Hepatitis C 1999) valtaosa C-hepatiittipotilaista rajautui hoidon ulkopuolelle. Koska HCV:n kantajat ovat useimmiten oireettomia, hoidon aiheena on taudin etenemisen ja siihen liittyvien komplikaatioiden ja liitännäissairauksien ehkäisy sekä tartuttavuuden vähentäminen. Taulukossa 4 on esitetty tuoreimman hoitosuosituksen mukaiset aiheet hoidon arvioinnille ja taulukossa 5 vasta-aiheet hoidolle. Myös maksabiopsian merkitystä hoidon aiheiden selvittelyssä on arvioitu uudelleen (Gebo ym. 2002). HYKS:n gastroenterologian Taulukko 4. C-hepatiitin hoidon aiheet (NIH Consensus Conference Statement 2002). Kroonisissa C-hepatiittitapauksissa on aina aiheellista arvioida hoidon mahdollisuuksia. Ryhmä Akuutti C-hepatiitti Toistuvasti normaalit ALAT-arvot Lievä hepatiitti Aktiivinen hepatiitti Maksakirroosi Dekompensoitunut maksakirroosi Samanaikainen HIV-infektio Metadonikorvaushoito Huomautuksia Hoito aiheellinen, mutta hoidon ajoitus, käytettävät annokset ja lääkeyhdistelmä sekä hoidon kesto vakiintumattomat Jos potilas on HCV-RNA-positiivinen, harkitse maksabiopsiaa ennen hoitopäätöstä Harkitse hoidon tai seurannan tarpeellisuutta Hoito genotyypin mukaisesti yhdistelmällä Tapauskohtainen hoidon harkinta Ei antiviraalista hoitoa, harkitaan maksansiirtoa Tapauskohtainen hoidon harkinta stabiilissa HIV-infektiossa Tapauskohtainen hoidon harkinta, mieluummin kontrolloidun tutkimuksen puitteissa 524 M. Färkkilä
Taulukko 5. C-hepatiitin hoidon vasta-aiheet Yleiset Huume- tai alkoholiriippuvuus Sydämen vajaatoiminta Lääkehoitoon liittyvät Interferoni Lääkehoitoa vaativa masennus tai psykoosi Neutro- tai trombopenia Epästabiili epilepsia Huonossa tasapainossa oleva diabetes Autoimmuunisairaudet: LED, reuma, autoimmuunihepatiitti Vaikea sepelvaltimotauti Dekompensoitunut kirroosi Ribaviriini Raskaus tai imetys Munuaisten vaikea vajaatoiminta Anemia Hemoglobinopatiat Kontrolloimaton verenpainetauti klinikassa olemme luopuneet rutiinimaisesta maksabiopsiasta ennen hoitoa genotyyppien 2 ja 3 osalta hoitotulosten parannuttua yhdistelmälääkityksen ansiosta merkittävästi. Sen sijaan potilailta genotyypin 1 potilaiden osalta hoitopäätös perustuu edelleen maksabiopsiassa todettuun tulehdusaktiivisuuteen ja sidekudoksen määrään merkittävästi heikompien hoitotulosten vuoksi. Akuutti C-hepatiitti Koska akuutti C-hepatiitti-infektio on valtaosalla oireeton ja oireisistakin vain 50 70 %:lla vasta-ainetestin (EIA) tulos on positiivinen oireiden alkaessa, hoito tulee akuutissa vaiheessa harvoin kyseeseen. Lisäksi suurin osa tartunnoista liittyy suonensisäisten huumeiden jatkuvaan käyttöön, joka sinänsä on infektion uusimisen vuoksi selkeä vasta-aihe hoidolle. Vaikka keskimäärin noin 80 % akuuteista C-hepatiitti-infektioista kroonistuu, riski vaihtelee välillä 40 100 % potilaan iän ja sukupuolen mukaan niin, että se on pienin nuorilla naisilla (Alberti ym. 2002) Epäselviä seikkoja ovat vielä hoidon ajoitus ja kesto ja se, valitaanko lääkitysmuodoksi monoterapia vai yhdistelmähoito (NIH Consensus Statement 2002). Akuutin C-hepatiitin hoidosta on julkaistu kuusi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa on ollut potilaita yhteensä 206. Niistä neljässä tutkittiin posttransfuusiohepatiittia, ja hoitoaika ja annos olivat kaikissa samat: 12 viikon interferonilääkitys annoksin 3 MU kolmasti viikossa. Pysyvä vaste saavutettiin 32 %:lla hoidetuista ja 4 %:lla hoitamattomista. Tuoreimmassa kontrolloimattomassa tutkimuksessa annettiin yhteensä 44 potilaalle-alfa- 2b-interferonia 5 MU päivittäin neljän viikon ajan ja jatkettiin samalla annoksella kolmasti viikossa vielä 20 viikkoa. Keskimääräinen aika infektiosta hoidon alkuun oli 89 vuorokautta. Puoli vuotta hoidon päättymisestä todettiin pysyvä vaste peräti 98 %:lla hoidetuista (Jaeckel ym. 2002). Vaikka oikein ajoitetulla suuriannoksisella interferonimonoterapialla saadaan erinomaisia vasteita akuutissa C-hepatiitissa lienee viisainta antaa herkästi tavanomaista yhdistelmähoitoa (alfainterferoni + ribaviriini) 24 viikon ajan, jos infektioajankohtaa ei voida luotettavasti määrittää eikä erottaa akuuttia tautia kroonisesta. Krooninen C-hepatiitti Nykyiset suositukset C-hepatiitin hoidon kestosta ja lääkeyhdistelmistä perustuvat kahteen laajaan monikeskustutkimukseen, yhdysvaltalaiseen (McHutchison ym. 1998) ja eurooppalaiseen (Poynard ym. 1998). Niissä selvitettiin virusmäärän, genotyypin ja hoitoajan vaikutusta tulokseen käytettäessä joko pelkkää interferonia tai ribaviriinin ja interferonin yhdistelmää. Tulokset osoittavat selkeästi, että ribaviriinin yhdistäminen interferoniin parantaa merkittävästi tuloksia. Hoidettaessa genotyypin 2 tai 3 infektiota 24 viikon yhdistelmälääkitys on riittävä, eikä hoidon pitkittämisellä saada tuloksia paranemaan, kun taas genotyypin 1 osalta tulos on selvästi parempi 48 viikon hoidossa. Ribaviriini on synteettinen nukleosidianalogi, joka muistuttaa rakenteeltaan guanosiinia. Se tehoaa useisiin RNA- ja DNA-viruksiin, mutta sen vaikutusmekanismi on epäselvä. Yksinään se on tehoton C-hepatiitin hoidossa: seerumin ALAT-arvot pienenevät, mutta lääkkeellä ei ole vaikutusta HCV-RNA-pitoisuuksiin. Ribaviriini kertyy elimistöön, etenkin punasoluihin ja aiheuttaa hemolyyttisen anemian. Munuaisten va- B- ja C-hepatiitin lääkehoito 525
% 100 80 60 40 20 0 Yhteensä Genotyyppi 1 Genotyypit 2 ja 3 PEG-α-2b 1,5 + R PEG-α-2b 0,5 + R IFN-α-2b + R Kuva 2. Pegyloidun interferoni alfa-2b:n (12 kd) teho C-hepatiittiin (pysyvä hoitovaste) genotyypin mukaan verrattuna standardi-interferoniin 48 viikon hoidossa (Manns ym. 2001). PEG-α-2b 1,5 + R = pegyloitua interferoni alfa 2b:tä 1,5 µg/kg/ viikko ja ribaviriinia, PEG-α-2b 0,5 + R = pegyloitua interferoni alfa 2b:tä 0,5µg/kg/viikko ja ribaviriinia, IFN-α-2b + R = interferoni alfa-2b:tä 3 MU kolmasti viikossa ja ribaviriinia. jaatoiminta vähentää merkittävästi ribaviriinin poistumaa. Käytettävä annos riippuu potilaan painosta ja virustyypistä ja vaihtelee välillä 800 ja 1 200 mg/vrk. Pegyloidut interferonit. C-hepatiittivirus (HCV) on nopeasti replikoituva RNA-virus, jonka takia kolmasti viikossa annettava interferoni ei ole optimaalinen hoito C-hepatiittiin. Tavanomaisia interferoneja käytettäessä saavutetaan seerumissa huippupitoisuus 3 8 tunnin kuluttua eikä vuorokauden kuluttua lääkkeen annosta seerumissa ole enää mitattavia pitoisuuksia, mikä sallii viruksen nopean lisääntymisen. Polyetyleeniglykosyloimalla tavanomaiset interferonit (IFN-alfa-2a tai 2b) kiinnittämällä kovalentilla sidoksella niihin polyetyleeniglykoliketju (PEG), voidaan merkittävästi hidastaa lääkkeen imeytymistä ruiskutuskohdasta ja poistumista munuaisten kautta sekä vähentää immunogeenisuutta. Polyetyleeniketjun pituus vaikuttaa interferonin puoliintumisaikaan. Markkinoilla on nykyään kaksi pegyloitua interferonia: 12 kd:n PEG-interferoni alfa-2b ja 40 kd:n PEG-interferoni alfa-2a. Pegyloidut interferonit parantavat hoitovasteita jonkin verran käytetyn valmisteen ja genotyypin mukaan. PEG-interferoni alfa- 2b:stä on julkaistu laaja kontrolloitu monikeskustutkimus (Manns ym. 2001), jossa 1 530 potilasta satunnaistettiin kolmeen ryhmään. Ryhmä 1 sai tavanomaista interferoni alfa-2b:tä ja ribaviriinia 1 000 1 200 mg/vrk, ryhmä 2 pegyloitua interferonia (PEG-IFN-alfa-2b) 1,5 µg/kg/ viikko neljän viikon ajan ja sen jälkeen 0,5 µg/ kg/viikko ja ribaviriinia 1 000 1 200 mg/vrk alusta lähtien. Kolmas ryhmä hoidettiin antamalla PEG-IFN-alfa-2b:tä 1,5 µg/kg/viikko ja ribaviriinia 800 mg/vrk. Hoitoaika kaikissa ryhmissä oli 48 viikkoa. Ainoa ero ryhmien välillä todettiin genotyypin 1 suhteen potilailla, jotka olivat saaneet suuriannoksisen hoidon PEG- IFN-alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmällä, verrattuna potilaisiin, joita oli hoidettu tavanomaisilla interferonilla ja ribaviriinilla (kuva 2). Tutkimuksen perusteella PEG-interferoni alfa-2b:tä kannattaa antaa ainoastaan genotyypin 1 potilaille. Genotyyppien 2 ja 3 potilailla samanlaiset hoitotulokset saavutetaan tavallisella interferonilla, jonka hinta on merkittävästi halvempi. Pegyloidun IFN-alfa-2a:n tehoa on tutkittu 1 121:llä kroonista HCV-positiivista hepatiittia sairastavalla potilaalla (Fried ym. 2002). Heidät satunnaistettiin kolmeen ryhmään, joista ensimmäinen sai PEG-IFN-alfa-2a:ta 180 µg kerran viikossa ja ribaviriinia 1 000 1 200 mg/vrk painon mukaan. Toista ryhmää hoidettiin antamalla tavallista IFN-alfa-2b:tä 3 MU kolmasti viikossa ja ribaviriinia 1 000 1 200 mg/vrk ja kolmannelle ryhmälle annettiin PEG-IFN-alfa-2a:ta 180 µg kerran viikossa lumelääkkeeseen liitettynä. Hoitoaika oli tässäkin tutkimuksessa 48 viikkoa ja pysyvä hoitovaste (negatiivinen tulos HCV-RNA-määrityksessä) arvioitiin 24 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Tulokset on esitettu tiivistäen kuvassa 3. Standardihoitoon (IFN-alfa ja ribaviriini) nähden PEG-IFN-alfa- 2a:n ja ribaviriinin yhdistelmä oli tilastollisesti tehokkaampi sekä genotyypissä 1 että genotyypeissä 2 ja 3, joskin jälkimmäisissä ero jäi ver- 526 M. Färkkilä
% 100 80 60 40 20 0 Yhteensä p = 0,01 Genotyyppi 1 p < 0,05 Genotyypit 2 ja 3 PEG-α-2b 1,5 + R PEG-α-2b 0,5 + R IFN-α-2b + R Kuva 3. Pegyloidun interferoni alfa-2a:n (40 kd) teho C-hepatiittiin genotyypeittäin standardi-interferoniin verrattuna 48 viikon hoidossa (Fried ym. 2002). PEG-α-2a + R = pegyloitua interferoni alfa-2a:ta 180 µg viikossa ja ribaviriinia, IFN-α-2b + R = interferoni alfa-2b:tä 3 MU kolmasti viikossa ja ribaviriinia, PEG-α-2a + pl = pegyloitua interferoni alfa-2a:ta 180 µg viikossa ja lumelääkettä. rattain pieneksi (15 %). Pegyloitu interferoni oli kuitenkin jonkin verran paremmin siedetty kuin tavanomainen kolmasti viikossa ruiskutettava. Lisäksi tutkimus osoitti, että hoitoa ei kannata jatkaa 12 viikon jälkeen, jos HCV-RNA-määrityksen tulos ei ole muuttunut negatiiviseksi tai pitoisuus ei ole pienentynyt vähintään sadasosaan. Ellei vastetta näiden mittareiden mukaan saatu, ainoastaan 3 % potilaista saavutti pysyvän vasteen hoitoa jatkettaessa. Tuoreessa, vasta tiivistelmänä julkaistussa tutkimuksessa selvitettiin prospektiivisesti hoitoajan ja ribaviriiniannoksen vaikutusta hoitovasteeseen genotyypeittäin käytettäessä PEG-IFN-alfa-2a:n ja ribaviriinin yhdistelmää (Hadziyannis ym. 2002). Siinä todettiin, että viruspitoisuudesta riippumatta suurempi ribaviriiniannos (1 000 1 200 mg/vrk vs 800 1 000 mg/vrk) ja pidempi hoitoaika paransivat hoitotuloksia. Genotyyppien 2 ja 3 potilailla ribaviriiniannoksen suurentaminen tai hoidon pidentäminen 24 viikosta 48 viikkoon eivät vaikuttaneet tuloksiin. Käytettäessä 48 viikon hoitoaikaa ja 1 000 1 200 mg:n päivittäistä ribaviriiniannosta genotyypin 1 potilailla tulokset olivat suuritiitterisillä 46 % ja pienitiitterisillä 61 %. Genotyypeissä 2 ja 3 saavutettiin 78 %:n vaste 24 viikon hoidossa pienemmällä ribaviriiniannoksella (800 mg). Hoidon valinta. Edellä kuvattuihin tuloksiin perustuvat C-hepatiitin hoitosuositukset on esitetty taulukossa 6. HCV-genotyypin 1 potilaiden hoitoon suositellaan pegyloidun interferonin ja ribaviriinin yhdistelmää 48 viikon ajaksi. Kun otetaan huomioon verrattain vähäinen tehoero (sekin ainoastaan PEG-IFN-alfa-2a:n suhteen) ja pegyloitujen interferonien kaksinkertainen hinta standardi-interferoneihin nähden, ensisijaiseksi hoidoksi suositellaan genotyyppien 2 ja 3 osalta standardi-interferonin ja ribaviriinin yhdistelmää. Hoito kannattanee keskeyttää 12 viikon kuluttua, ellei HCV-RNA-määrityksen tulos ole muuttunut negatiiviseksi tai pienentynyt merkittävästi. Lääkehoidon hinta vaihtelee hoitoajan mukaan välillä 14 700 26 800. Erityisryhmät. Jopa noin 30 %:lla kroonista C-hepatiittia sairastavista potilaista ALAT-arvot ovat toistetusti normaalit. Valtaosalla näistä potilaista on lievä, hitaasti etenevä maksasairaus, mutta aiemmasta hoitosuosituksesta poiketen heidätkin suositellaan lähetettäväksi hoitoharkintaan, jos he ovat HCV-RNA-positiivisia. Aminotransferaasiarvojen ei ole todettu korreloivan maksabiopsiassa todettuun tulehduksen Taulukko 6. C-hepatiitin lääkehoito. Hoitoaika on genotyyppien 2 ja 3 kohdalla 24 viikkoa ja muilla 48 viikkoa. Interferoni Genotyyppi Interferonityyppi Annos 1,4 6 PEG-IFN-alfa 1,5 µg/kg tai 180 µg viikoittain 2, 3 Standardi 3 MU kolmesti viikossa Ribaviriini Genotyyppi Paino alle 75 kg Paino yli 75 kg 2, 3 800 mg/vrk 1 000 mg/vrk 1, 4, 6 1 000 mg/vrk 1 200 mg/vr B- ja C-hepatiitin lääkehoito 527
tai fibroosin asteeseen, jonka on todettu lisääntyvän jopa useammalla kuin joka neljännellä HCV-RNA-positiivisista potilaista, joilla ALATarvo on toistuvasti normaali (Pradat ym. 2002). Jos potilas on HCV-vasta-ainepositiivinen, mutta ALAT-arvo on toistuvasti normaali tai vain lievästi suurentunut (<1,5x), suositellaan HCV- RNA-määritystä. Jos sen tulos on positiivinen eikä hoidolle ole vasta-aiheita, suositellaan maksabiopsiaa hoitotarpeen selvittämiseksi (Bacon 2002). Kaikki HIV-positiiviset potilaat tulisi seuloa virushepatiittien suhteen. Jos HIV-infektio on stabiili, suositellaan hoidon harkintaa ja tarvittaessa hoitoa pegyloidun interferonin ja ribaviriinin yhdistelmällä tarkassa seurannassa HIVlääkehoidon aiheuttamien yhteisvaikutusten takia (NIH Consensus Statement 2002). Jos potilas on saanut tavanomaisen interferonimonoterapian vasteetta, hänet kannattaa hoitaa yhdistelmälääkityksellä. Jos hän on genotyyppiä 2 tai 3 ja on saanut standardi-interferonihoidon yhdistettynä ribaviriiniin, kannattaa harkita vielä uutta hoitoa, jossa käytetään pegyloitua interferonia yhdistelmässä. Jos potilas on saanut yhdistelmähoidon pegyloidulla interferonilla ja ribaviriinilla, ei toistaiseksi ole tarjolla tehokkaampaa hoitoa. Tutkimuksia amantadiinin, ribaviriinin ja pegyloitujen interferonien yhdistelmistä on kuitenkin jo meneillään. Näitä potilaita on syytä seurata harvakseltaan avoterveydenhuollossa, esimerkiksi 4 6 kuukauden välein ja lähettää uuteen harkintaan noin kolmen vuoden kuluttua. Maksansiirron jälkeinen C-hepatiitti C-hepatiitti uusii lähes poikkeuksetta maksasiirteessä, ja immunosuppression vuoksi hepatiitin eteneminen voi olla tavanomaista nopeampaa ja korreloitua immunosuppression asteeseen. Siirronjälkeisen C-hepatiitin hoito on toistaiseksi kokeellista (NIH Consensus Statement 2002). Parhaat tulokset on saatu tavanomaisella yhdistelmällä (Szabo ym. 2000). Lopuksi B- ja C-hepatiitin hoitoon on jo pitkään odotettu suunnattuja viruslääkkeitä. C-hepatiittiviruksen rakenteen selvittäminen on tarjonnut mahdollisuuden viruksen spesifisten entsyyminestäjien kehittämiseen. Ideaalisia kohteita lääkekehittelylle ovat mm. nonstrukturaaliset proteiinit (NS 2, 3, 4A, 5A ja 5B), jotka säätelevät useiden avainentsyymien muodostumista viruksen replikaatiossa. NS3-helikaasikaksoisnukleotidien avautumista säätelevän entsyymin rakenne on selvitetty, ja on kehitetty uusia HCV-NS3- helikaasin estäjiä, kuten tiodiatsoniyhdisteet. Toistaiseksi vain yksi yhdiste (VP-50406, Wyeth- Ayerst Laboratories) on kliinisissä kokeissa. Muita mahdollisia kohteita ovat NS5B RNA:sta riippuvaiset RNA-polymeraasin estäjät ja viruksen endosytoosiin vaikuttavat täsmälääkkeet (McHutchinson ja Patel 2002). Näyttää kuitenkin siltä, että vielä muutamien vuosien ajan on tyydyttävä nyt käytössä oleviin lääkevaihtoehtoihin. Kirjallisuutta Alberti A, Boccato S, Vatio A, ym. Therapy of acute hepatitis C. Hepatology 2002;36(Suppl 1):S195 200. Bacon RB. Treatment of patients with hepatitis C and normal serum aminotransferase levels. Hepatology 2002;36:S179 84. Bain VG, Kneteman NM, Ma MM, ym. Efficacy of lamivudine in chronic hepatitis B patients with active viral replication and decompensated cirrhosis undergoing liver transplantation. Transplantation 1996;29:8898 6. Conjeevaram HS, Lok A. Management of chronic hapatitis Br J Hepatol 2003 (painossa). Cooksley WGE, Piratvisuht T, Wang Y-J, ym. Evidence for the efficacy of Peg-Interferon alfa-2a (40kD, Pegasys) in the treatment of HbeAntigen positive chronic hepatitis B and impact of baseline factors. EASL 2002. J Hepatol 2002;36:(Suppl 1) A17 defranchis R, Meucci G, Vecci M, ym. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118:191 8. deman RA, Marcellin P, Habal F, ym. A randomized placebo-controlled study to evaluate the efficacy of 12-month famciclovir treatment in patients with chronic hepatitis Be antigen positive hepatitis B. Hepatology 2000;32:413 7. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, ym. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in United States. N Engl J Med 1999; 341:1256 63. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C, Paris 26-28 February 1999. J Hepatol 1999;30:956 61. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, ym. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:975 82. Gebo KA, Herlog HF, Torbenson MS, ym. Role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: A systematic review. Hepatology 2002;36(Suppl 1):S161 72. Hadziaynnis SJ, Cheinquer H, Morgan T, ym. Pegintron alfa-2a (40kD) (Pegasys) in combination with ribavirin (RBV): efficacy and safety 528 M. Färkkilä
results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose. J Hepatol 2002;36(Suppl 1):A1. Hoofnagle JH, di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med 1997;336:347 56. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, ym. Interferon decreases hepatocellular carsinogenesis in patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus. Cancer 1998;82:827 35. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, ym. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001;345:1452 7. Kim WR. Burden of Hepatitis C in United States. Hepatology 2002; 36(Suppl 1):S30 S34. Krekelä I, Färkkilä M. Suom Lääkäril 2002;11:1257 61. Lai C-L, Chien R-N, Leung N, ym. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998;339:61 8. Lau GK, Tsiang M, Hou J, ym. Combination therapy with lamivudine and famciclovir for chronic hepatitis B-infected Chinese patients: a viral dynamic study. Hepatology 2000;32:394 9. Leung NWY, Lai C-L, Chang T-T, ym. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhanches hepatitis B e antigen seroconversion rates: Results after 3 years of therapy. Hepatology 2001;33:1527 32. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, ym. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958 65. Marcellin P, Chang T-T, Lim S ym. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. NEJM 2003; 348:808 16. McHutchinson JG, Gordon S, Schiff E, ym. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339;1485 92. McHutchinson JG, Patel K. Future therapies of hepatitis C. Hepatology 2002;36(Suppl 1);S245 52. Mutchnick MG, Lindsay KL, Schiff E, ym. Thymosin alpha 1 treatment of chronic hepatitis B: results of a phase III multicentre, randomized, double-blind and placebo-controlled study. J Viral Hepatol 1999; 6:397 403. Nair S, Perillo RP. Hepatitis B and D. Kirjassa: Zakim D, Boyer TD, toim. Hepatology, 4. painos. Philadelphia: Saunders, 2003, s. 959 1016. Niederau C, Heintges T, Lange S, ym. Long term follow-up of HBeAgpositive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;334:1422 7. NIH Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C. Hepatology 2002;36: (Suppl 1):S3 S20. Perillo RP, Schiff ER, Davis GL, ym. A randomised, controlled trial of interferon alpha-2b alone and after prednosolone withdrawal, in the treatment of chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990; 323:195 9. Perillo R, Schiff E, Yoshida E, ym. Adenofovir dipivoxil for the treatment of lamivudien-resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000; 32:129 34. Poynard T, Marcellin P, Lee S, ym. Randomized trial of interferon alfa- 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. Lancet 1998;352:1426 32. Santantonio T, Niro GA, Sinisi E, ym. Lamivudine/interferon combination therapy in anti-hbe positive chronic hepatitis B patients: a controlled pilot study. J Hepatol 2002;36:186 94. Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, ym. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. GUT 2000;46:562 8. Seeff LB, Beebe GW, Hoofnagle JH, ym. A serological follow-up of the 1942 epidemic of postvaccination hepatitis in United States Army. N Engl J Med 1987;316:965 71. Soto B, Saanchez-Quijano A, Rodrigo L, ym. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally acuired hepatitis C with unusually rapid progression to cirrhosis. J Hepatol 1997;26:1 5. Szabo G, Katz E, Bonkovsky HL. Management of recurrent hepatitis C after liver transplantation: a concise review. Am J Gastroenterol 2000;95:2164 70. Tassapoulos NC, Volpers R, Pastore G, ym. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis Be antigen-negative/hepatitis B virus DNApositive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 29:889 96. Tassopoulos N, Hadziyannis S, Cianciara J, ym. Entecavir is effective in treating patients with chronic hepatitis B who have failed lamivudine therapy. Hepatology 2001;34:A340. Weissberg JI, Andres LL, Smith CI, ym. Survival in chronic hepatitis B. An analysis of 379 patients. Ann Intern Med. 1984;101:613 6. Weissberg S, Jandres L, Smith C, ym. Survival in chronic hepatitis B: an analysis of 379 patients. Ann Intern Med 1984;101:613. Wong DKH, Cheung AM, O Rourke K, ym. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis Be antigen positive chronic hepatitis B: A meta-analysis. Ann Intern Med 1993;119:312 7. Yang H, Westland CE, Delaney WE, ym. Resistance surveillance in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil for up to 60 weeks. Hepatology. 2002;36:464 73. MARTTI FÄRKKILÄ, dosentti, vastaava ylilääkäri martti.farkkila@hus.fi HYKS, sisätaudit, gastroenterologian klinikka PL 340, 00029 HUS 529