Kohonnut verenpaine Matti Nikkilä Kohonnut verenpaine on todettu hyvin yleiseksi ja merkitseväksi sydän- ja verisuonitautien vaaratekijäksi. Lääkehoidon aloituksen kynnys on alentunut parin viime vuosikymmenen aikana laajoissa epidemiologisissa tutkimuksissa saatujen tulosten vuoksi. Uusien lääkkeiden tulo markkinoille on antanut enemmän valinnan varaa hoitaville lääkäreille, mutta samalla lääkehoito on tullut monimutkaisemmaksi. Lääkitys pitäisi valita entistä yksilöllisemmin ottamalla huomioon ikä, sukupuoli, muut sairaudet ja lääkkeiden yhteisvaikutukset. Kohonneen verenpaineen seulonnan yleistyessä ja hoidon tehostuessa ovat pahanlaatuinen hypertensio ja kohde-elinvauriot vähentyneet huomattavasti. Järjestelmällistä lääkehoitoa kohonneeseen verenpaineeseen on annettu 1950-luvulta lähtien, jolloin lääkevalikoima oli vaatimaton ja sivuvaikutukset runsaat. Alkuaikoina hoidettiin vain oireisia potilaita ja pahanlaatuista hypertensiota. Hypertensiivinen kriisi oli vielä 1960- ja 1970-luvuilla päivystyspoliklinikoissa melko tavallinen löydös ja sitä jouduttiin hoitamaan nitroprussidi-infuusiolla tehoosastolla. Vasta 1970-luvulla, kun oli julkaistu kaksi laajaa sotaveteraaneilla tehtyä verenpainetutkimusta (Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agents 1967, 1970), ymmärrettiin hypertension hoidon merkitys sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyssä. Verenpainelääkkeiden käyttö on yleistynyt nopeasti Suomessa: kymmenen vuotta sitten 380 000 verenpainepotilasta sai lääkkeensä erityiskorvattavina (Kansaneläkelaitoksen julkaisuja 1988), ja nykyisin määrä on 447 000 (Suomen Lääketilasto 1997). Verenpainelääkkeet olivat aluksi ilmaisia keskivaikeata ja vaikeata hypertensiota sairastaville, v. 1985 niistä tuli 90- prosenttisesti erityiskorvattavia ja myöhemmin 1990-luvulla laman aikana vain 75-prosenttisesti korvattavia. Lääkehoidon aloituksen aiheellisuus Laaja englantilainen lumekontrolloitu Medical Research Council (MRC) -tutkimus osoitti, että diastolisen verenpaineen alentamisella tasolle < 90 mmhg voidaan vähentää sydäninfarktien ja aivohalvausten määrää lievästi kohonneen verenpaineen yhteydessä (diastolinen valtimopaine 90 109 mmhg) 35 64-vuotiailla miehillä ja naisilla (Medical Research Council Working Party 1985). Miehet hyötyivät hypertension hoidosta enemmän kuin naiset. Toisessa yli 60-vuotiailla tehdyssä lumekontrolloidussa EWPHE-tutkimuksessa (European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly) seurattiin 4 6 vuotta potilaita, joiden systolinen verenpaine oli > 160 mmhg ja diastolinen 90 119 mmhg (Amery ym. 1985). Aktiivihoitoryhmässä sydän- ja verisuoniperäiset kuolemat vähenivät 27 %, sydänkuolemat 38 % ja sydämen vajaatoiminta 63 %. Näiden kahden tutkimuksen pohjalta päätettiin, että myös lievää hypertensiota ja iäkkäitä henkilöitä kannattaa hoitaa. MRC-tutkimuksessa naiset eivät hyötyneet lainkaan lievästi kohonneen verenpaineen hoidosta. EWPHE-tutkimuksessa hoidosta hyötyivät enemmän ne potilaat, joiden diastolinen paine oli > 100 mmhg, verrattuna niihin, joilla arvo oli 90 99 mmhg. Duodecim 1999; 115: 959 9 959
Taulukko 1. Hemodynaamiset muutokset hypertensiossa ja niiden vaikutus lääkehoidon valintaan. Hypertension Minuutti- Veri- Verisuoni- Ensisijainen Ensisijaiseen tyyppi tilavuus tilavuus vastus lääke yhdistettävä lääke Varhainen (< 50 v) Suurentunut Pienentynyt Normaali Beetasalpaaja Diureetti Vakiintunut (50 70 v) Normaali Normaali Suurentunut ACE:n estäjä Beetasalpaaja + diureetti Vanhukset (>70 v) Normaali tai Normaali tai Huomattavasti Diureetti tai ACE:n estäjä pienentynyt suurentunut suurentunut kalsiuminestäjä Sydämen vajaatoiminta Huomattavasti Huomattavasti Huomattavasti Diureetti ja Kalsiuminestäjä ja hypertensio pienentynyt suurentunut suurentunut ACE:n estäjä Nykytutkimusten valossa (SHEP Cooperative Research Group 1991, Staessen ym. 1997) myös erillistä systolista hypertensiota kannattaa hoitaa, koska näissä tutkimuksissa aivovaltimotapahtumat vähenivät 36 44 % ja kardiovaskulaariset tapahtumat 26 32 % (Vanhanen, tässä numerossa). Myös entistä vanhempia henkilöitä pitäisi hoitaa, kuten ruotsalainen 70 80-vuotiaille tehty tutkimus (STOP) osoitti (Dahlöf ym. 1991). Kardiovaskulaaritapahtumat vähenivät 40 % aktiivihoitoryhmässä ja aivovaltimotapahtumat 47 %. Tässä tutkimuksessa naiset hyötyivät hoidosta samassa määrin kuin miehetkin. Lääkehoidon valinta Ennen varsinaisen hypertension toteamista saatetaan potilailla todeta yksittäisissä mittauksissa välillä kohonneita paineita ja välillä normaaliarvoja. Tällainen labiili vaihe voi kestää vuosia, jona aikana potilasta on syytä seurata säännöllisin väliajoin. Nuorilla henkilöillä sydämen syketaajuus tai iskutilavuus tai molemmat ovat suurentuneet lisääntyneen sympatikustonuksen vuoksi (Savolainen ja Heikkilä 1978). Koska kohonnut verenpaine johtuu nuorilla useimmiten sydämen lisääntyneestä minuuttitilavuudesta, beetasalpaajalääkitys on ensisijainen hoito (taulukko 1). Myös keski-ikäisille määrätään edelleen yleisesti beetasalpaajia, ellei niille ole vasta-aiheita (astma, sydämen vajaatoiminta, katkokävely yms., taulukko 2). Beetasalpaaja korjaa verenpaineen hyperdynaamisen nousun, minkä vuoksi lääke tulisi ottaa aamuisin. Lievässä essentiaalisessa hypertensiossa valtimopaine laskee yöllä unen aikana itsestään normaaliksi, joten lääkkeen vaikutus saisi olla yöllä vähäisempi. Miehillä tehdyssä (Wikstrandin ym. 1988) tutkimuksessa beetasalpaajalääkitys suojasi kardiovaskulaarisilta tapahtumilta paremmin kuin diureetti. Jos potilaalla esiintyy sepelvaltimotaudin oireita tai hänen lähisukulaisillaan on todettu varhaisessa iässä sydäninfarkteja, voidaan hoito aloittaa perustellusti beetasalpaajalla. Sen sijaan naisille diureetti on edelleen ensisijainen lääke. Myös iäkkäiden hoitoon suositellaan diureettia. Varsinkin pelkkä systolinen hypertensio reagoi hyvin diureettihoitoon. Iän myötä verenpainetauti muuttuu stabiiliksi, verenkierron ääreisvastus lisääntyy, veritilavuus normaalistuu ja sydämen minuuttitilavuus pienenee. Jatkuvan kohonneen valtimopaineen seurauksena arterioleissa syntyy pysyviä rakennemuutoksia, kuten verisuonten seinämän median hypertrofioitumista ja luumenin ahtautumista. Diureeteilla ja verisuonia laajentavalla hoidolla pystytään estämään näitä haitallisia patofysiologisia tekijöitä. Diureetti pienentää ääreisvastusta vähentämällä verisuonen seinämän natrium- ja vesipitoisuutta, jonka vuoksi se on hyödyllinen lääke stabiilia hypertensiota sairastaville. Tiatsididiureetit aiheuttavat usein hypokalemiaa ja hypomagnesemiaa, minkä vuoksi kaliumia säästävien diureettien käyttö yhdistelmähoitona on suositeltavaa. Aikaisemmin verisuonia laajentavina lääkkeinä käytettiin enimmäkseen hydralatsiinia ja pratsosiinia, joiden teho kuitenkin heikkenee vuosien kuluessa. Tämä johtuu reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA) aktivoitumisesta pitkäaikaisessa vasodilataattori- ja diureet- 960 M. Nikkilä
Taulukko 2. Verenpainelääkkeiden tavallisimmat sivuvaikutukset. Diureetit hypokalemia, hypomagnesemia, hyperurikemia, impotenssi, hyperglykemia, triglyseridipitoisuuden suureneminen, HDLkolesterolipitoisuuden pieneneminen Beetasalpaajat bradykardia, sydämen vajaatoiminta, johtumishäiriöt, klaudikaatio, astma, impotenssi, triglyseridipitoisuuden suureneminen, HDL-kolesterolipitoisuuden pieneneminen, diabeetikon hypoglykemia, unihäiriöt, limakalvojen ärsytys ACE:n estäjät yskä, päänsärky, huimaus, ihottuma, makuaistin häiriöt, angioödeema, neutropenia, kreatiniinipitoisuuden suureneminen, hyperkalemia Kalsiuminestäjät turvotus jaloissa, päänsärky, huimaus, ihon kuumotus ja punoitus, ummetus Angiotensiini II (A II) -reseptorin salpaajat kreatiniinipitoisuuden suureneminen ja hyperkalemia munuaisvaltimon ahtauman yhteydessä; sivuvaikutukset samanveroiset kuin lumelääkkeen Sentraalisesti vaikuttavat sympatikolyytit (klonidiini, metyylidopa, reserpiini) väsymys, uneliaisuus, depressio, suun kuivuminen, impotenssi, jano tihoidossa. Tämän vuoksi angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjät ovat syrjäyttäneet entiset verisuonia laajentavat lääkkeet. Nykyisin hypertension hoito voidaan aloittaa myös suoraan ACE:n estäjillä, varsinkin kun kyseessä on diabeetikko tai keski-ikäinen mies, jolla on taipumusta metaboliseen oireyhtymään ja insuliiniresistenssiin. Muiden samanaikaisten sairauksien vaikutus lääkkeen valintaan Koska hypertensio on sydän- ja verisuonisairauksien keskeinen vaaratekijä, on syytä kiinnittää erityisesti huomiota muihin samanaikaisiin vaaratekijöihin. Diabetes, metabolinen oireyhtymä ja dyslipidemiat ovat ateroskleroosia kiihdyttäviä vaaratekijöitä, joiden vaikutus lisääntyy hypertension yhteydessä. Verenpainelääkkeistä diureetit ja ei-selektiiviset beetasalpaajat aiheuttavat insuliiniresistenssiä ja huonontavat diabeteksen hoitotasapainoa sekä metaboliseen oireyhtymään liittyvää dyslipidemiaa. Taulukko 3. Muiden samanaikaisten sairauksien vaikutus verenpainelääkkeen valintaan. Sairaus Sepelvaltimotauti Sydämen vajaatoiminta Astma Diabetes Dyslipidemia Klaudikaatio Osteoporoosi Verenpainelääke Beetasalpaaja, kalsiuminestäjä ACE:n estäjä, diureetti Kalsiuminestäjä (ei beetasalpaajaa) ACE:n estäjä, kalsiuminestäjä ACE:n estäjä, kalsiuminestäjä Kalsiuminestäjä (ei beetasalpaajaa) Tiatsididiureetti Kalsiuminestäjät ja ACE:n estäjät ovat lipidineutraaleja ja ovat tämän vuoksi suositeltavia dyslipidemian yhteydessä (taulukko 3). Diabeettinen nefropatia on vakava komplikaatio, jota tulisi ehkäistä mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Hoitamaton hypertensio nopeuttaa diabeettisen nefropatian kehittymistä. Mikroalbuminuria on luotettava merkki nefropatian kehittymisestä. Diabeteksen huono hoitotasapaino ja hypertensio yhdessä kiihdyttävät mikroalbuminurian esiintymistä (Microalbuminuria Collaborative Study Group 1993). Verenpainelääkkeistä ACE:n estäjillä on paras nefropatian etenemistä estävä vaikutus (Bianchi ym. 1992). Myös muut verenpainelääkkeet vähentävät albuminuriaa, jos verenpaine saadaan laskemaan (Parving 1996). Kuitenkin vain ACE:n estäjät vähentävät albuminuriaa, vaikka verenpaine ei laskisikaan. Sepelvaltimotauti on iäkkäillä verenpainepotilailla yleinen liitännäissairaus, jonka yhteydessä hengenvaaralliset rytmihäiriöt ovat pelättyjä komplikaatioita. Beetasalpaajat ehkäisevät rytmihäiriöitä (Teo ym. 1993), minkä vuoksi ne ovat ensisijaisia verenpainelääkkeitä sepelvaltimotautia sairastavilla. Ennusteen kannalta beetasalpaajat ovat osoittautuneet tiatsididiureetteja paremmiksi keski-ikäisen miehen verenpainetaudin hoidossa (Wikstrand ym. 1991). Tiatsididiureetti alentaa samassa määrin verenpainetta kuin beetasalpaaja, mutta jälkimmäisen edullinen vaikutus johtunee sydämen beetareseptoreiden salpauksesta ja antiarytmisesta vaikutuksesta. Hoitamaton hypertensio oli aikaisemmin tavallinen vasemman kammion hypertrofian ja va- 961
jaatoiminnan syy. Sydänlihaksen hypertrofiaan liittyvät myös rytmihäiriötaipumus ja sydänlihasiskemia, joiden hoitoon tarvitaan yhdistelmälääkitystä. Monet laajat meta-analyysit vasemman kammion hypertrofian hoidosta ovat osoittaneet, että ACE:n estäjät vähentävät tehokkaimmin hypertrofiaa, mutta kaikilla muillakin verenpainelääkkeillä on sama vaikutus lievempänä (Dahlöf ym. 1992, Cruickshank ym. 1992). Hypertension huolellinen hoito ja vasemman kammion hypertrofian pienentyminen vähentävät rytmihäiriöitä ja parantavat vasemman kammion toimintaa. Kohonneeseen verenpaineeseen liittyvä sydänlihaksen venyttyminen ja neurohumoraaliset poikkeavuudet, kuten RAA-järjestelmän aktivoituminen, sekä suurentuneet katekoliamiinipitoisuudet aiheuttavat muutoksia solujen proteiinisynteesin säätelyssä. Sydänlihaksen paksuntumisen ohella myös epikardiaaliset sepelvaltimot lihashaaroineen hypertrofioituvat. Aluksi kehittyy diastolinen toimintahäiriö eikä vasen kammio pysty täyttymään normaalisti. Potilailla voi esiintyä hengenahdistusoireita jo ennen kuin systolinen toimintahäiriö on ehtinyt kehittyä. Lopulta vasemman kammion supistumisvoima alkaa pettää, jolloin kehittyy keuhkokongestiota. Koska ACE:n estäjät tehoavat sekä kohonneeseen verenpaineeseen että sydämen vajaatoimintaan, pitäisi hypertensiivisten vajaatoimintapotilaiden lääkityksessä olla aina mukana diureetti ja ACE:n estäjä. Amlodipiini on saanut PRAISE-tutkimuksen perusteella uudeksi viralliseksi käyttöaiheeksi sydämen ei-iskeemisen vajaatoiminnan. Koska sitä käytetään myös angina pectoriksen hoidossa, se sopii verenpainepotilaille, joilla esiintyy iskeemistä tai ei-iskeemistä sydämen vajaatoimintaa (Packer ym. 1996). Raskauden aikainen hypertensio on hoidettava vanhoilla, paljon käytetyillä lääkkeillä (esim. labetaloli, asebutololi, pindololi, dihydralatsiini, klonidiini, metyylidopa) (Erkkola 1997), koska kaikkia uusia verenpainelääkkeitä on kielletty käyttämästä raskauden aikana. Aikaisemmin monia erilaisia verenpainelääkkeitä, kuten metyylidopaa, dihydralatsiinia, eri beetasalpaajia ja nifedipiiniä, on käytetty tutkittaessa hypertension raskaudenaikaista hoitoa (Sibai 1996). Lääkevaihtoehdot Tiatsididiureetit ovat olleet keskeisiä lääkkeitä hypertension hoidossa jo 1960-luvulta lähtien. Niillä on edelleen tärkeä asema sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa hyvän tehonsa ja vähäisten sivuvaikutustensa vuoksi (Moser 1987). Diureettihoidon etuina ovat halpa hinta, annostelun yksinkertaisuus ja riittävä teho. Metabolisina sivuvaikutuksina tiatsididiureettien on todettu aiheuttavan huonontunutta glukoosinsietoa ja veren glukoosipitoisuuden kasvua (Murphy ym. 1985). Metaboliseen oireyhtymään liittyvää hypertensiota ei pitäisi hoitaa diureeteilla, jotka lisäävät isuliiniresistenssiä (Reaven ym. 1996). Viime vuosina on kiinnitetty erityisesti huomiota tiatsidien lipidivaikutuksiin. Niiden on osoitettu suurentavan seerumin LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta sekä pienentävän HDL-kolesterolipitoisuutta (Ames 1983). Pienten diureettiannosten haitallisista lipidivaikutuksista pitkäaikaishoidossa ei ole varmaa näyttöä. Muita tunnettuja diureettien sivuvaikutuksia ovat hypokalemia, hypomagnesemia ja hyperurikemia (taulukko 2). Suomessa on käytössä myös verisuonia laajentava diureetti indapamidi, jolla ei ole haitallisia lipidivaikutuksia, mutta muiden diureettien tapaan sekin aiheuttaa elektrolyyttihäiriöitä. Tiatsididiureetit sopivat vähäreniinisen essentiaalisen hypertension (potilas muuten terve, ei ennestään lääkityksiä) alkuhoitoon. Erityisenä käyttöaiheena niillä on naisten ja vanhusten hypertension hoito. Ensisijaislääkkeinä niitä voidaan pitää verenpainepotilailla, joilla esiintyy samanaikaisesti sydämen vajaatoimintaa ja eri syistä johtuvaa turvotustaipumusta. Sivuvaikutukset voidaan minimoida vähentämällä annos riittävän pieneksi (esim. hydroklooritiatsidilla 12.5 mg) ja käyttämällä kaliumia säästävää diureettia yhdistelmävalmisteena (amiloridi, triamtereeni) (taulukko 4). Tiatsididiureetin annosta ei kannata suurentaa yli kaksinkertaiseksi edellä mainitusta hoitoannoksesta, koska teho ei juuri lisäänny mutta sivuvaikutukset lisääntyvät selvästi. Beetasalpaajat ovat diureettien rinnalla hypertension ensisijaislääkkeitä. Niillä on edullisia 962 M. Nikkilä
Taulukko 4. Hypertension hoidossa käytettävät diureetit. Lääke Annos Hydroklooritiatsidi 12.5 25 mg x 1 Hydroklooritiatsidi + amiloridi 25 mg + 2.5 mg x 1 Hydroklooritiatsidi + triamtereeni 25 mg + 37.5 mg x 1 Trikloorimetiatsidi + triamtereeni 1 mg + 50 mg x 1 Indapamidi 2.5 mg x 1 Taulukko 5. Hypertension hoidossa käytettävät beetasalpaajat. Lääke Aloitusannos Ylläpitoannos Selektiiviset Atenololi 25 mg x 1 2 50 100 mg x 1 Metoprololi 47.5 mg x 1 95 190 mg x 1 Asebutololi 1 200 mg x 1 200 400 mg x 2 Bisoprololi 5 mg x 1 5 10 mg x 1 Betaksololi 10 mg x 1 10 20 mg x 1 Verisuonia laajentavat Karvediloli 2 12.5 mg x 1 25 x 1 2 Labetaloli 2 100 mg x 2 100 400 mg x 2 Seliprololi 3 200 mg x 1 400 mg x 1 1 ISA -vaikutus (intrinsic sympathomimetic activity) 2 Alfa- ja beetasalpaus 3 Beeta 1 -salpaus, beeta 2 -agonisti vaikutuksia samanaikaisesti esiintyvään iskeemiseen sydänsairauteen, sydämen rytmihäiriöihin sekä eräisiin sydämen ulkopuolisiin neuropsykiatrisiin (käsien vapina, jännittäminen yms.) ja hypertyreoosin oireisiin. Ei-selektiiviset beetasalpaajat suurentavat triglyseridipitoisuutta ja pienentävät HDL-kolesterolipitoisuutta, mutta LDL-kolesterolipitoisuuteen niillä ei ole vaikutusta. Haitalliset lipidivaikutukset ovat selektiivisillä beetasalpaajilla vähäisemmät, ja superselektiivisiltä ne puuttuvat kokonaan. Seliprololin on osoitettu parantavan insuliiniresistenssiä ja pienentävän triglyseridipitoisuutta, mutta sen beeta 2 -agonistivaikutus heikentää beetasalpausta ja verenpainetta alentavaa tehoa. Osa verenpainepotilaista ei reagoi beetasalpaajahoitoon, jolloin lääkeannoksen lisäys ei auta, vaan kannattaa vaihtaa toiseen lääkeaineryhmään. Beetasalpaajien biologinen hyötyosuus vaihtelee sekä lääkeaineesta toiseen että eri yksilöiden välillä erittäin paljon, joten annokset ovat hyvin yksilöllisiä. Joillekin potilaille saadaan aikaan beetasalpaus ja verenpainetta alentava vaikutus jopa huomattavasti suositeltuja pienemmillä annoksilla. Hoidon aloitukseen voidaan suositella esimerkiksi seuraavia selektiivisiä beetasalpaajia ja annoksia: bisoprololi 5 mg, betaksololi 10 mg, atenololi 25 mg tai metoprololi 47.5 mg kerran päivässä (taulukko 5). Eiselektiivisiä beetasalpaajia ei pitäisi enää käyttää verenpainetaudin hoidossa, ellei mukaan haluta jotain muuta ominaisuutta, kuten alfasalpausta (karvediloli, labetaloli), kalvoja stabiloivaa vaikutusta eteisvärinän hoitoon (sotaloli) taikka beeta 2 -salpausta käsien vapinan vähentämiseksi tai migreenin estohoitoon. Beetasalpaajia voidaan käyttää yhdistelminä kaikkien muiden verenpainelääkkeiden paitsi verapamiilin eikä mielellään diltiatseemin kanssa niiden sydämen johtorataa hidastavan vaikutuksen vuoksi. ACE:n estäjien verenpainetta alentava teho on samanveroinen kuin beetasalpaajien ja diureettien (Öhman ja Karlberg 1984, Woo ym. 1987). Niiden tehoa voidaan parantaa yhdistämällä hoitoon pieni annos diureettia, joka aktivoi RAA-järjestelmää. Runsasreniinisessä hypertensiossa, esimerkiksi pitkäaikaisen diureettihoidon aikana, ACE:n estäjien teho on hyvä. Essentiaalisessa hypertensiossa reniiniaktiivisuus voi vaihdella huomattavasti potilaan iän, hypertension keston ja lääkityksen mukaan. Nuorilla verenpainepotilailla reniiniaktiivisuus on suurempi kuin iäkkäillä (Messerli 1986). Vähäreniinisessä hypertensiossa ACE:n estäjien verenpainetta alentava teho saattaa jäädä vaatimattomaksi. ACE:n estäjät ovat lipidineutraaleja, minkä vuoksi niitä voidaan käyttää turvallisesti dyslipidemiapotilailla (Ghirlauda ym. 1986). Diabeetikon hypertensioon ACE:n estäjät ovat ensisijaisia lääkkeitä, koska niillä on diabeettista nefropatiaa ehkäisevä vaikutus (Lewis 1993). Diabeteksen yhteydessä ACE:n estäjien käyttöön liittyy suurentunut hyperkalemian vaara, vaikka munuaisten toiminta olisikin normaali (Leinonen ym. 1988). Mikäli potilaalla on samanaikaisesti hypertensio ja sydämen vajaatoiminta, on ACE:n estäjien käyttö suositeltavaa. ACE:n estäjien sivuvaikutuksista yleisin on yskä (Coulter 1987), ja osa potilaista joutuu lopettamaan hoidon sen takia. Vakavien sivuvaikutusten, kuten neutropenian esiintyminen liittyy sidekudossairauksiin ja munuaisten va- 965
jaatoimintaan. Essentiaalisen hypertension hoidon aloituksessa tulisi lääkeannoksen olla puolet arvioidusta ylläpitoannoksesta (taulukko 6). Käyttämällä ACE:n estäjän ja diureetin yhdistelmää saadaan 75 90 %:lla verenpainepotilaista hyvä hoitotulos. Kalsiuminestäjien käyttö hypertension hoidossa on lisääntynyt viime vuosina jatkuvasti, ja Yhdysvalloissa kalsiuminestäjät ovat eniten käytettyjä hypertension lääkkeitä (Siegel ja Lopez 1997). Kymmenen vuotta sitten oli käytössä vain kolme kalsiuminestäjää: verapamiili, nifedipiini ja diltiatseemi. Näiden lisäksi on sittemmin tullut markkinoille viisi uutta kalsiuminestäjää: amlodipiini, felodipiini, isradipiini, nilvadipiini ja nisoldipiini. Näiden kahdeksan kalsiuminestäjän lisäksi oli käytössä vähän aikaa myös uudentyyppinen T-kanavan salpaaja mibefradiili, joka vedettiin hyvin pian pois myynnistä hankalien interaktioiden vuoksi. Kalsiuminestäjien verenpainetta alentava teho riippuu potilaan iästä, valtimopaineen suuruudesta ennen lääkitystä ja plasman reniiniaktiivisuudesta. Niiden verisuonia laajentava vaikutus tulee esiin selvemmin verenpainepotilailla kuin normotensiivisillä henkilöillä. Yli 60-vuotiailla kalsiuminestäjien verenpainetta alentava teho on selvästi parempi kuin beetasalpaajien, kun taas nuorilla beetasalpaajat ovat tehokkaampia (Messerli 1986). Iäkkäiden hoidossa kalsiuminestäjäannosten tulee olla huomattavasti pienempiä kuin työikäisillä, jotka joutuvat käyttämään usein suositusalueen ylärajaa lähenteleviä annoksia. Kalsiuminestäjät ovat hyvä vaihtoehto beetasalpaajille, jotka saattavat olla vasta-aiheisia sydämen vajaatoiminnan, astman tai raajojen huonon ääreisverenkierron vuoksi. Ne ovat myös lipidineutraaleja. Nifedipiini ja felodipiini ovat verisuoniselektiivisiä kalsiuminestäjiä ja voimakkaita verisuonten laajentajia. Tämän vuoksi ne voivat aiheuttaa yksinään käytettyinä reflektorisen takykardian, joten niiden kanssa on syytä käyttää beetasalpaajaa, joka lisää verenpainetta alentavaa tehoa ja samalla hillitsee takykardiaa. Lyhytvaikutteisen nifedipiinin käyttöä yksinään on syytä välttää varsinkin angina pectoris -potilailla, koska tämän lääkkeen on todettu lisäävän kuolleisuutta kyseisessä ryhmässä (The HINT Research Group 1986). Bradykardian yhteydessä nifedipiini ja felodipiini ovat suositeltuja vaihtoehtoja. Amlodipiini ja diltiatseemi sopivat parhaiten ainoaksi lääkkeeksi kohonneen verenpaineen hoitoon, koska ne eivät aiheuta verisuonten laajenemiseen liittyvää reflektorista takykardiaa. Verapamiililla on voimakkain sydämen sykettä hidastava vaikutus, mutta sen verenpainetta alentava teho on huono. Annosta suurennettaessa esiintyy varsinkin vanhuksilla vaikeaa ummetusta, jonka vuoksi verapamiilin käyttö on jäänyt vähäiseksi hypertension hoidossa. Kalsiuminestäjillä on väitetty olevan antiaterogeenista vaikutusta, ja tätä selvitettiin MIDAStutkimuksessa (Multicenter Isradipine/Diuretic Atherosclerosis Study). Tulosten mukaan isradipiini ei kuitenkaan vähentänyt tiatsididiureettia tehokkaammin kaulavaltimoiden intiman paksuntumista verenpainepotilailla (Borhani ym. 1996). Kalsiuminestäjien annokset on esitetty taulukossa 7. Angiotensiini II (AII) -reseptorin salpaajat ovat uusin lääkeryhmä hypertension hoidossa (Johnston 1995). Niiden käyttöalue on sama kuin ACE:n estäjien ja etuna ovat vähäisemmät haittavaikutukset. Varsinkin potilailla, joille ACE:n estäjät aiheuttavat yskää, voidaan lääkitys vaihtaa AII -salpaajaan. Ensimmäisenä käyttöön tullut AII -salpaaja oli losartaani, joka on selektiivinen angiotensiini 1 (AT1) -reseptorin salpaaja. AT2-reseptorin merkitystä ei tiedetä tarkasti, mutta sen oletetaan hillitsevän verisuonten sileän lihaksiston ja endoteelisolukon kasvua. Kun AT1-reseptori salvataan, angiotensiini II:n määrä lisääntyy, minkä seurauksena AT2-reseptori ylistimuloituu ja ainakin teoriassa sileän lihaksiston kasvu hidastuu. Käynnissä oleva laaja LIFE-seurantatutkimus (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) osoittaa aikanaan, onko losartaanilla vaikutusta vasemman kammion hypertrofiaan ja verenpainepotilaan ennusteeseen. Suomessa on nykyään käytössä jo neljä AIIsalpaajaa: losartaani, valsartaani, kandesartaani ja eprosartaani (taulukko 8). Losartaanin suositeltu hoitoannos on 50 mg/vrk. Annoksen suu- 966 M. Nikkilä
Taulukko 6. ACE:n estäjät hypertension hoidossa. Lääke Aloitusannos Ylläpitoannos Kaptopriili 12.5 mg x 2 25 50 mg x 2 Enalapriili 10 mg x 1 10 40 mg x 1 Lisinopriili 10 mg x 1 10 40 mg x 1 Ramipriili 2.5 mg x 1 2.5 10 mg x 1 Perindopriili 4 mg x 1 4 8 mg x 1 Trandolapriili 1 mg x 1 2 4 mg x 1 Taulukko 7. Kalsiuminestäjät hypertension hoidossa. Lääke Aloitusannos Ylläpitoannos Diltiatseemi 60 mg x 3 180 360 mg/vrk Amlodipiini 5 mg x 1 5 10 mg/vrk Felodipiini 5 mg x 1 5 10 mg/vrk Nifedipiini 10 mg x 2 30 60 mg/vrk Isradipiini 1.25 mg x 2 2.5 5 mg/vrk Nisoldipiini 5 mg x 2 10 40 mg/vrk Nilvadipiini 8 mg x 1 8 16 mg/vrk Verapamiili 1 40 mg x 3 240 480 mg/vrk 1 Verapamiili soveltuu paremmin rytmihäiriöiden kuin verenpaineen hoitoon Taulukko 8. Angiotensiini II -reseptorien salpaajat hypertension hoidossa. Lääke Aloitusannos Ylläpitoannos Losartaani 50 mg x 1 50 mg x 1 Valsartaani 80 mg x 1 80 160 mg x 1 Kandesartaani 4 mg x 1 8 16 mg x 1 Eprosartaani 300 mg x 1 600 800 mg x 1 rentaminen ei lisää tehoa. Vaste kandesartaaniin taas riippuu annoksesta, jonka suuruus on 4 16 mg (Andersson ja Neldam 1997). Tiatsididiureetin yhdistäminen AII -salpaajan kanssa voimistaa hoidon tehoa (Philipp ym. 1997). AII -salpaajan sivuvaikutukset ovat vähäisiä, ja tutkimuksissa niitä on esiintynyt saman verran kuin lumelääkkeillä (Johnston 1995). AII-salpaajat eivät kuitenkaan ole ensisijaislääkkeitä hypertension hoidossa. Sentraalisesti ja imidatsoliinireseptoriin agonistisesti vaikuttava moksonidiini on uudentyyppinen verenpainelääke, jolla ei ole metabolisia eikä kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia (Trieb ym. 1995), eikä se myöskään aiheuta esimerkiksi suun kuivumista ja sedaatiota, kuten klonidiini ja metyylidopa. Muut sentraalisesti vaikuttavat lääkkeet, kuten reserpiini, klonidiini ja metyylidopa, ovat käytännössä jääneet jo pois työikäisten hypertension hoidossa. Joillakin vanhuksilla näitä lääkkeitä saattaa vielä olla käytössä. Samoin verisuonia laajentavat lääkkeet minoksidiili, pratsosiini ja hydralatsiini ovat syrjäytyneet uusien vasodilatoivien lääkkeiden, ACE:n estäjien ja kalsiuminestäjien ansiosta. Yhdistelmähoidot Lievän hypertension lääkehoito tulisi aloittaa aina yhdellä lääkkeellä, jolloin voidaan seurata kunkin lääkeaineen vaikutusta erikseen. Jos potilaan verenpaine ei alene lainkaan, kokeillaan toista lääkettä. Verenpaineen lähtötason mukaan lääkeannos voi lievässä hypertensiossa olla aluksi puolet ylläpitoannoksesta, mutta keskivaikeassa hypertensiossa voidaan aloittaa suoraan ylläpitoannoksella. Jos vaste on riittämätön, hoitoon lisätään toinen lääke. Tavallisesti yhdistetään diureetti beetasalpaajaan tai ACE:n estäjään. Kun tarvitaan lisätehoa, voidaan käyttää kaikkia kolmea lääkeainetta samanaikaisesti. Jos kolmoishoidollakaan ei saada riittävää tehoa, lisätään lääkitykseen kalsiuminestäjä. Neljän lääkkeen yhdistelmällä tarvittaessa maksimiannoksin saadaan verenpaine laskemaan riittävästi 90 %:lla potilaista. Jos neljän lääkkeen yhdistelmäkään ei laske verenpainetta riittävästi, on syytä epäillä sekundaarista hypertensiota, joka vaatii sairaalatutkimuksia. Lievän hypertension lääkehoitoa aloitettaessa lienevät kaikki neljä lääkeaineryhmää samanveroisia, kun otetaan huomioon potilaan ikä, sukupuoli, hemodynamiikka ja muut sairaudet (taulukko 9). Keskivaikeassa ja vaikeassa hypertensiossa aloitetaan diureetin ja beetasalpaajan tai ACE:n estäjän yhdistelmällä, jossa synergistinen vaikutus on selvin. Kalsiuminestäjillä ei ole selvää potentoivaa synergistista yhteisvaikutusta muiden lääkkeiden kuin ACE:n estäjien kanssa, minkä vuoksi vasoselektiivinen kalsiuminestäjä voidaan lisätä vasta neljänneksi lääkkeeksi additiivisen lisävaikutuksen saa- 967
Taulukko 9. Verenpainelääkkeiden valintaperusteita. Tiatsididiureetit naisille iäkkäille yhdistelmähoitona Selektiiviset tai vasodilatoivat beetasalpaajat nuorille hyperkineettisille sepelvaltimotaudin yhteydessä ACE:n estäjät runsasreniininen hypertensio, kuten renovaskulaarinen tai pitkään diureeteilla hoidettu vasemman kammion laajeneminen diabeteksen yhteydessä insuliiniresistenssi ja dyslipidemia Kalsiuminestäjät iäkkäille fyysisesti aktiivisille kun beetasalpaaja on vasta-aiheinen Angiotensiini II -reseptorien salpaajat ongelmapotilaille, jotka saavat sivuvaikutuksia kaikista muista verenpainelääkkeistä potilaille, joille ACE:n estäjä aiheuttaa yskää samat käyttöaiheet kuin ACE:n estäjillä miseksi. Usein vasoselektiivinen kalsiuminestäjä on järkevää yhdistää beetasalpaajan kanssa reflektorisen takykardian välttämiseksi. Yhdistelmähoidolla pyritään myös vähentämään sivuvaikutuksia. Tämän mahdollistaa se, että lääkkeiden additiivisen ja synergistisen yhteisvaikutuksen ansiosta voidaan käyttää pienempiä annoksia (Ruskoaho 1996). Yhdistelmähoidossa voi jollakin lääkkeellä olla toisen lääkkeen sivuvaikutusta poistava vaikutus; esimerkiksi ACE:n estäjä korjaa diureettien aiheuttamaa hypokalemiaa ja beetasalpaaja estää vasoselektiivisen kalsiuminestäjän aiheuttamaa takykardiaa (Kantola 1995). Verenpainelääkkeiden nykyinen laaja valikoima antaa mahdollisuuden entistä yksilöllisempään lääkehoitoon. Joissakin tapauksissa hoitomyöntyvyyttä voidaan parantaa käyttämällä yhdistelmävalmistetta. Keskivaikeassa ja vaikeassa hypertensiossa on usein tarkoituksenmukaista aloittaa suoraan tällaisella, jotta hoitovaste saavutetaan nopeammin. Lääkehoidon tavoite ja tulevaisuus Kohonneen verenpaineen lääkehoidolla pyritään ehkäisemään elinvaurioita (sydän, aivot, munuaiset, verkkokalvo, verisuonisto) ja ennenaikaista kuolemaa. Hypertensio on mittava kansansairaus, jonka lääkehoito maksaa Kansaneläkelaitokselle ja potilaille 700 800 miljoonaa markkaa vuodessa. Erityiskorvattavuuden raja on pidetty kustannussyistä korkeana (diastolinen valtimopaine > 105 mmhg, ilman riskitekijöitä). Erityiskorvaus on mahdollista saada > 100 mmhg:n diastolisella paineella, jos potilaalla on muita sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöitä tai huomattava sukurasitus niiden suhteen. Diabeetikoilla yli 95 mmhg:n diastolinen paine on hyväksytty erityiskorvattavuuden rajaksi. Käytännössä lääkärit ovat epidemiologisten tutkimusten perusteella hoitaneet myös sellaisia potilaita, joiden diastolinen valtimopaine on 100 104 mmhg ja jotka ovat jääneet ilman erityiskorvausta. Näiden henkilöiden määrä on arviolta 100 000. Jos Kansaneläkelaitos myöntäisi 50 %:n sijasta 75 %:n korvattavuuden, kustannukset nousisivat noin 40 miljoonaa markkaa. MRC-tutkimuksen mukaan säästettäisiin 500 aivohalvauksen hoitokustannukset, jolloin ehkäisyn lisäkustannus Kansaneläkelaitokselle olisi 80 000 mk yhtä aivohalvauspotilasta kohti. Kustannus-hyötysuhde ei ole kovin hyvä, joten lievässä hypertensiossa pitäisi käyttää myös lääkkeettömiä hoitomuotoja ja käyttää halpoja lääkkeitä. Valitettavasti uudet lääkkeet ovat myös aina kalliita. Lääkehoidon tavoitteena olevista verenpainearvoista on tässä numerossa erillinen artikkeli (Kantola). Hiljattain julkaistun HOT-tutkimuksen (Hansson ym. 1998) perusteella tavoitearvoa pienennettiin jälleen, tällä kertaa 140/85 mmhg ja diabeetikoilla vielä enemmän, mutta J-käyrä tuli tässä tutkimuksessa selvästi esiin kaikessa sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttamassa kuolleisuudessa. Vanhusten hoidossa pitäisi välttää liian alhaisia paineita kollapsien ja kaatumisen välttämiseksi. Uusia verenpainelääkkeitä kehitellään jatkuvasti, ja reniinin, endoteliinireseptorin ja metalloproteaasin estäjät ovat tulossa kliinisiin ko- 968 M. Nikkilä
keisiin. Tavoitteena on kehittää entistä turvallisempia, tehokkaampia ja hyvin siedettyjä lääkkeitä. Kehityskustannukset ovat valtavat ja ne siirtyvät uusien lääkkeiden hintoihin, joten yhteiskunta joutuu rajoittamaan korvauksia ja siirtämään kustannuksia enemmän potilaiden itsensä maksettavaksi. Kirjallisuutta Amery A, Brixko P, Clement D, ym. Mortality and morbidity from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial. Lancet 1985; I: 349 1354. Ames R P. Negative effects of drugs on metabolic risk factors for coronary heart disease. Possible alternative drug therapies. Am J Cardiol 1983; 51: 632 8. Andersson O K, Neldam S. A comparison of the antihypertensive effects of candesartan cilexetil and losartan in patients with mild to moderate hypertension. J Human Hypertens 1997; 11 Suppl 2: S63 S64. Bianchi S, Bigazzi R, Baldari G. Microalbuminuria in patients with essential hypertension: effect of several antihypertensive drugs. Am J Med 1992; 93: 525 8. Borhani J, Mercuri M, Borhani P, ym. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomaized controlles trial. JAMA 1996; 276: 785 91. Coulter D, Edwards I. Couhg associated with captopril and enalapril. BMJ 1987; 294: 1521 3. Cruickshank J, Lewis J, Moore V, Dodd C. Reversibility of left ventricular hypertrophy by different types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 1992; 6: 85 90. Dahlöf B, Lindholm L H, Hansson L, ym. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281 5. Dahlöf B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95 110. Erkkola R. Kohonneen verenpaineen hoito raskausaikana. Suom Lääkäril 1997; 57: 3063 6. Ghirlauda G, Botta G, Bianchini G, ym. Influence of captopril on serum lipids in the long term treatment of hypertension associated with hyperlipidemia. Postgrad Med 1986; 62 Suppl: 79 86. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers, G, ym. For the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low. dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755 62. The HINT Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit. A randomised, double blind, placebo controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br Heart J 1986; 56: 400 13. Johnston C I. Angiotensin receptor antagonists: focus on losartan. Lancet 1995; 346: 1403 7. Kansaneläkelaitoksen julkaisuja T6:22. Erityiskorvattaviin lääkkeisiin oikeuttavat sairaudet 31.12.1987. Kansaneläkelaitos, laskenta- ja tilasto-osasto. Helsinki 1988. Kantola I. Kohonneen verenpaineen yhdistelmähoito. Suom Lääkäril 1995; 50: 1641 3. Leinonen P, Sane T, Välimäki M, Pelkonen R. Hyperkalemia diabetespotilaan verenpainetaudin hoidossa piilevä vaara. Duodecim 1988; 104: 1437 40. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ 1985; 291: 97 104. Microalbuminuria Collaborative Study Group. Risak factors for development of microalbuminuria in insulin dependent diabetic patients: a cohort study. BMJ 1993; 306: 1235 39. Messerli F. The age factors in hypertension. Hosp Pract 1986; 15: 103 12. Moser M. Diuretics in the management of hypertension. Med Clin North Am 1987; 71: 935 57. Murphy M, Kohner E, Lewis P, ym. Glucose intolerance in hypertensive patients treated with diuretics. A 14 year follow-up. Lancet 1985; 2: 1293 5. Packer M, O Connor C, Ghali, ym. For the Prospective Randomized Amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 335: 1107 14. Parving H-H. Microalbuminuria in essential hypertension and diabetes mellitus. J Hypertens 1996; 14 suppl 2: S89 S94. Philipp T, Letzel H, Arens H-J. Dose-finding study of candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J Human Hypertens 1997 Suppl 2; S67 8. Reaven G, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance and sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374 81. Ruskoaho H. Mitkä ovat hyödyllisiä lääkeyhdistelmiä kohonneen verenpaineen hoidossa? Duodecim 1996; 112: 1205 8. Savolainen E, Heikkilä J. Verenpainetaudin patofysiologia. Kirjassa: Eisalo R, Pyörälä K, Siltanen P, toim. Verenpainekäsikirja. Pori: Suomen Sydäntautiliitto, 1978, s. 57 64. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255 64. Sibai B. Treatment of hypertension in pregnant women. N Engl J Med 1996; 335: 257 65. Siegel D, Lopez J. Trends in antihypertensive drug use in the United States. JAMA 1997; 278: 1745 8. Staessen J, Fagard R, Thijs L, ym. For the Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757 64. Suomen lääketilasto 1997. Helsinki: Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos 1998. Teo K, Yusuf S, Furberg C. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials. JAMA 1993; 270: 1589 95. Trieb G, Jäger B, Hughes P, ym. Long-term evaluation of the antihypertensive efficacy and tolerability of the orally-acting imidazoline I1 receptor agonist moxonidine. Eur J Clin Res 1995; 7: 227 40. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mmhg. JAMA 1967; 202: 1028 34. Veterans Administrations Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Effects of treatment on morbidity in hypertension II. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mmhg. JAMA 1970; 213: 1143 52. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, ym. Primary Prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study. JAMA 1988; 259: 1976 82. Wikstrand J, Warnold I, Tuomilehto J, ym. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY study. Hypertension 1991; 17: 579 88. Woo J, Woo K, Kin T, ym. A single blind, randomized, cross-over study of angiotensin-converting enzyme inhibitor and triamterene and hydrochlortiazide in the treatment of mild to moderate hypertension in the elderly. Arch Intern Med 1987; 147: 1386 89. Öhman K, Karlberg B. Enalapril and atenolol in primary hypertension. A comparative study of blood pressure lowering and hormonal effects. Scand J Urol Nephrol 1984; 79 suppl: 93 7. MATTI NIKKILÄ, dosentti, sisätautien ylilääkäri Hatanpään sairaala 33100 Tampere 969