Verkkokalvon laskimotukoksen uudet hoidot

Katsaus tieteessä Sulevi Kaipiainen LL, silmätautien erikoislääkäri Pohjois-Karjalan sairaanhoito- ja sosiaalipalvelujen kuntayhtymä sulevi.kaipiainen@sll.fimnet.fi Verkkokalvon laskimotukoksen uudet hoidot Laskimoveritulppa on toiseksi yleisin silmän verenkiertohäiriö. Tähän asti ainoa hoito on ollut retinan turvotuksen ja uudisverisuonten laserpolttokäsittely. Lasiaistilaan annosteltavat verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) estäjät ja glukokortikoidit ovat uusia, tehokkaita lääkehoitovaihtoehtoja. Lääkehoidon tehoaminen vaatii aktiivista otetta taudin varhaiseen diagnostiikkaan, hoitoon ja seurantaan. Vertaisarvioitu VV Verkkokalvon laskimoveritulppa on toiseksi yleisin silmän verenkiertosairaus diabeteksen aiheuttaman verkkokalvosairauden jälkeen. Pitkäaikaisessa 15 vuoden väestöseurannassa todettiin uusia laskimohaaran tukoksia 18 ja keskuslaskimotukoksia 5 tapausta 1 000 ihmistä kohti (1). Sairastumisen riski kasvaa voimakkaasti ikääntymisen myötä. Tukoksen syntymekanismina pidetään Virchowin triadia, jossa verisuonen seinämän paikallinen vaurio, tulehdustekijät sekä veren virtausolosuhteiden muutokset aiheuttavat verisolujen aggregaation ja tukoksen synnyn (2). Tämä aiheuttaa verkkokalvon turvotuksen, joka keskeiselle alueelle ulottuessaan huonontaa näköä. Riskitekijöistä tärkeimpiä ovat verenpainetauti, diabetes, dyslipidemiat, tupakointi ja munuaissairaudet sekä keskuslaskimotukoksessa myös kohonnut silmänsisäinen paine. Nuoremmissa ikäryhmissä veren hyytymishäiriöiden sekä hyperviskositeettitilojen osuus korostuu (3). Tähän saakka laskimotukoksen hoitomahdollisuudet ovat olleet hyvin rajalliset. Laskimohaaran tukoksen aiheuttamaa keskeisen verkkokalvon turvotusta on pyritty vähentämään tarkan näön alueen eli makulan laserhoidolla, mutta keskuslaskimotukoksen aiheuttamaan makulaturvotukseen ei laserhoito tehoa. Verkkokalvon hapenpuutteen seurauksena kehittyvää uudisverisuonitusta on voitu hillitä koko iskemiasta kärsivän silmänpohjan alueen laserkäsittelyllä, mikä vähentää hapenkulutusta sekä verisuonten kasvutekijöiden erittymistä (4). Tautityypit Verkkokalvon laskimotukoksella on kaksi päätyyppiä. Keskuslaskimotukoksessa (CRVO: central retinal vein occlusion) tukospaikka sijaitsee näköhermon nystyssä seulalevyn tasossa tai sen takana. Silloin koko verkkokalvo on taudin vaurioittama (kuva 1). Keskuslaskimotukoksen alatyyppinä voi olla myös verkkokalvon ylätai alapuoliskoa koskeva HCRVO (hemicentral CRVO). Siinä tukos paikallistuu näköhermon nystyyn ennen verkkokalvon ylä- ja alapuoliskon laskimoiden lopullista yhtymistä (kuva 2). Laskimohaaran tukos (BRVO: branch retinal vein occlusion) sijaitsee näköhermon nystyn etupuolella olevan laskimon alueella (kuva 3). Tavallisesti tukkeuma on paikassa, jossa verkkokalvon laskimo- ja valtimosuonet risteävät siten, että valtimo ylittää laskimon (2). Silmänpohjan verisuonten väriainekuvauksella (fluoreskiiniangiografia, FAG) pyritään tukokset jakamaan verenkiertotilanteen mukaan perfusoituun eli ei-iskeemiseen ja ei-perfusoituun eli iskeemiseen tautityyppiin (2). Iskeeminen tukos on ennusteeltaan ei-iskeemistä huonompi. Kliinisesti keskuslaskimotukoksessa nähdään oftalmoskopiassa paksuuntuneet, tavallista mutkaisemmat laskimosuonet, papillaturvotus sekä retinalla vaihtelevassa määrin liekki- ja täplävuotoja. Pehmeät eksudaatit eli pumpulipesäkkeet, runsaat vuodot ja afferentti mustuaistoiminnan häiriö viittaavat vaikeampaan, iskeemiseen tautimuotoon (kuva 2). Laskimohaaran tukoksessa todetaan kaarevan viuhkan muotoinen verenvuoto- ja turvotusalue, jonka posteriorisessa kärjessä tukos sijaitsee. Kaikista verkkokalvon laskimotukoksista noin 80 % on laskimohaaran tukoksia ja 20 % keskuslaskimotukoksia (3). Patomekanismi Tukkeutuneeseen laskimoverisuonistoon muo- 2269

Katsaus Kuva 1. Keskuslaskimotukos (CRVO), jossa runsaasti verenvuotoa sekä pehmeitä tulehdusnesteitä. Kuva 2. Verkkokalvon alapuoliskon hemisentraalinen keskuslaskimotukos (HCRVO). dostuu paineinen verentungos. Vapautuvat tulehdusvälittäjäaineet sekä verisuonten endoteelikasvutekijät (VEGF) lisäävät verisuonten läpäisevyyttä. Tämän seurauksena syntyvät verenvuodot ja verkkokalvon turvotus. Interleukiinit aiheuttavat lisäksi verkkokalvon toiminnan kannalta tärkeiden gliasolujen turpoamista ja toiminnanvajausta. Tarkan näön alueen turvotus aiheuttaa taudin tyypillisimmän kliinisen oireen eli voimakkaan näöntarkkuuden heikentymisen (3). Keskeisen näkökentän ulkopuolinen laskimotukos aiheuttaa kivuttoman ja liikkumattoman varjon näkökenttään. Luonnollinen kulku Keskuslaskimotukoksen toteamisvaiheessa on näöntarkkuus tavallisesti alle 0,5 eikä se hoitamattomana juuri koskaan toivu tätä paremmaksi. Iskeemisessä keskuslaskimotukoksessa yli 90 %:lla lopullinen näöntarkkuus jää alle 0,05:n. Joka kolmas alun perin ei-iskeeminen keskuslaskimotukos muuttuu iskeemiseksi ja niistä joka neljänteen kehittyy silmän etuosan uudisverisuonituksen aiheuttama vaikeahoitoinen uudissuoniglaukooma (2,5). Laskimohaaran tukos on yleensä taudinkulultaan lievempi. Näöntarkkuus harvoin toipuu paremmaksi kuin 0,5 ja joka neljännellä se jää alle 0,1:een vuoden kuluttua sairastumisesta. Iskemiasta johtuvat myöhäiskomplikaatiot ovat laskimohaaran tukoksessa harvinaisia (3,6). Tauti voi pysyä aktiivisena kuukausia, jopa 2 3 vuotta. Uudet hoidot Hiljattain ovat markkinoille tulleet ensimmäiset verkkokalvon laskimotukokseen tehoaviksi todistetut lääkehoitovaihtoehdot. Ne ovat verisuonten kasvutekijän (VEGF) estäjiä sekä glukokortikoideja. Kummankin ryhmän aineet annostellaan injektiona lasiaistilaan pars planan lävitse. Kortisonivalmisteilla ei saavuteta paikallisesti tiputettuna tai systeemisesti annosteltuna riittävän suuria pitoisuuksia verkkokalvolle. Kasvutekijän estäjät ovat proteiineja, minkä vuoksi suora lasiaisinjektio on ainoa mahdollisuus saada ne kohdekudokseen. Kontrolloiduissa tutkimuksissa kummankin ryhmän aineiden on todettu vähentävän merkittävästi tukoksen aiheuttamaa keskeisen retinan turvotusta sekä parantavan näöntarkkuutta lumelääkkeeseen verrattuna (7,8,9,10,11). 2270

tieteessä Kuva 3. Ylätemporaalineljänneksessä sijaitseva laskimohaaran tukos (BRVO). Kirjallisuutta 1 Klein R, Moss SE, Meuer SM, Klein BE. The 15-year cumulative incidence of retinal vein occlusion: the Beaver Dam Eye Study. Arch Ophthalmol 2008;126:513 8. 2 Hayreh SS. Retinal vein occlusion. Indian J Ophthalmol 1994;42:109 32. 3 Coscas G, Loewenstein A, Augustin A ym. Management of retinal vein occlusion consensus document. Ophthalmologica 2011;226:4 28. 4 Kiire CA, Chong NC. Managing retinal vein occlusion. BMJ 2012;334:e499. 5 McIntosh R, Rogers S, Lim L ym. Natural history of central retinal vein occlusion: an evidence based systematic review. Ophthalmology 2010;117:1113 23. 6 Rogers S, McIntosh R, Lim L ym. Natural history of branch retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review. Ophthalmology 2010;117:1094 101. 7 Brown DM, Campochiaro P ym. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion. Ophthalmology 2010;117:1124 33. 8 Campochiaro P, Brown D, Awh C ym. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: twelve-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology 2011;118:2041 9. Laskimoveritulpan aiheuttamasta hapenpuutteesta seuraa verisuonen kasvutekijöiden erittyminen kudokseen. Niiden aikaansaaman endoteelisolujen kasvun lisäksi verisuonten seinämien läpäisevyys lisääntyy, mistä seuraa verkkokalvon toimintakykyä heikentävä turvotus. Kaupallisina valmisteina ovat markkinoilla aflibersepti (Eylea) ja ranibitsumabi (Lucentis). Aflibersepti on tarkoitettu kostean ikärappeuman sekä verkkokalvon keskuslaskimotukoksesta johtuvan tai diabeettisen makulaturvotuksen aiheuttaman näkökyvyn heikkenemisen hoitoon. Se on fuusioproteiini, joka sisältää ihmisen VEGF-1 ja -2 -reseptoreita yhdistettynä ihmisen IgG1:n Fc-osaan. Annostelu tapahtuu lasiaistilaan annettuna injektiona. Kerta-annos on 2 mg/0,05 ml. Injektio annetaan kolmesti kuukauden välein. Sen jälkeen tehdyn kliinisen arvion perusteella hoitoa voidaan jatkaa myöhemmin annosväliä mahdollisuuksien mukaan harventaen. Hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin siitä nähdään olevan hyötyä, jopa vuosia. Ranibitsumabi on monoklonaalinen humanisoitu VEGF-A-salpaaja, jolla on käyttöaihe kostean ikärappeuman, diabeettisen makulaturvotuksen, patologiseen likitaitteisuuteen liittyvien uudisverisuonien sekä verkkokalvon keskuslaskimon tai laskimohaaran tukoksen aiheuttaman makulaturvotuksen hoidossa. Sillä on sama vaikutusmekanismi kuin levinneen suolisto-, rinta-, keuhko-, munuais- ja munasarjasyövän hoidossa solunsalpaajalääkityksen tukihoitona käytetyllä bevasitsumabilla (Avastin) Lääke annostellaan lasiaisinjektiona (0,2 mg/0,05 ml) aluksi kerran kuukaudessa kolmen injektion sarja. Mikäli hoidolla todetaan olevan merkittävä makulan turvotusta vähentävä sekä näöntarkkuutta parantava vaikutus, injektioita jatketaan annosväliä myöhemmin mahdollisesti harventaen niin kauan kun lääkkeestä nähdään olevan hyötyä. Laskimoveritulpan aiheuttaman makulaturvotuksen synnyssä on mukana VEGF:n lisäksi muita solutason tulehdusvälittäjäaineita, interleukiineja. Kortisoni heikentää interleukiinien toimintaa, mikä johtaa edulliseen hoitovaikutukseen. Markkinoilla on kaksi kortisonivalmistetta silmän laskimoveritulpan hoitoon: triamsinoloni ja deksametasoni. Triamsinoloni oli ensimmäinen lasiaistilaan annosteltava kortisoni, jolla osoitettiin olevan tehoa laskimoveritulpan aiheuttamaan makulaturvotukseen (12). Suomessa silmän sisäiseen käyttöön tarkoitetulla kaupallisella valmisteella (Triesence) on kuitenkin käyttöaihe ainoastaan diagnostiikassa vitreoretinaalikirurgian aikana. Yhdysvalloissa tuotteella on käyttöaihe myös laskimoveritulpan aiheuttaman makulaturvotuksen hoitoon. Kerta-annos on 1 4 mg/0,025 0,1 ml lasiaiseen annosteltuna. Deksametasoni on noin viisi kertaa triamsinolonia voimakkaampi glukokortikoidi. Se on saatavana hitaasti lasiaistilassa liukenevana implanttina (Ozurdex), joka sisältää 700 µg deksametasonia. Implantti on valmiiksi kertakäyttöinjektoriin ladattu puikko, joka pistetään silmään paikallispuudutuksessa. Lääkeainetta vapautuu hitaasti lasiaistilaan noin 5 kuukauden ajan. Mikäli makulaturvotus ilmaantuu uudelleen, voidaan injektio uusia 3 6 kuukauden välein (kuvat 4 a ja b). Verisuonen kasvutekijöiden estäjien ja kortisonivalmisteiden keskenäisestä paremmuudesta laskimoveritulpan hoidossa on vähän tutkimuksia. Anti-VEGF-aineet vaikuttavat vain kasvutekijäperäisiä turvotusmekanismeja estävästi. 2271

Katsaus Kuva 4. A. Alahemiretinan tuore hemisentraalinen keskuslaskimotukos (HCRVO). B. Sama leike 2 kk deksametasoni-implantin laittamisen jälkeen. Näöntarkkuus 1,0. A tilastollisesti merkitsevästi eikä aineiden tehossa voitu havaita eroa (13). Hoidon toteutus Alkututkimuksena tehdään verkkokalvon valokerroskuvaus OCT, jolla voidaan todeta ja mitata turvotuksen määrä. Silmänpohjan FAG-tutkimuksen avulla pyritään selvittämään, onko kyseessä iskeeminen vai ei-iskeeminen tautimuoto. Asialla on merkitystä hoitopäätösten teossa. Eurooppalainen hoitosuosituksen mukaan iskeemiseksi luokiteltua keskuslaskimotukosta tulee aina hoitaa. Lievempää, ei-iskeemistä muotoa voidaan alussa myös seurata (3). Kaikki verkkokalvon laskimoveritulpan uudet lääkehoidot toteutetaan lasiaistilaan annettavina pistoksina. Injektioiden laitto vaatii puhtaat olosuhteet, käytännössä esimerkiksi pienkirurgiseen toimintaan sopivan toimenpidehuoneen. Seurantaan kuuluvat lääkärin tekemä kliininen arvio ja verkkokalvon valokerroskuvaus tavallisesti 2 3 kk:n välein. B 9 Campochiaro P, Heier J, Feiner L ym. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results on a phase III study. Ophthalmology 2010;117:1102 12. 10 Haller J, Bandello F, Belfort R ym. Randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophthalmology 2010;117:1134 46. Toisaalta ne myös estävät hapenpuutteen seurauksena syntyvien uudisverisuonten kasvua. Kortisoni hillitsee myös interleukiinivälitteisiä reaktioita. Tästä syystä niiden teho voi tapauskohtaisesti riippua siitä, mikä tulehdusmekanismi on vallitsevana hoidettavassa silmässä. Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa vertailtiin deksametasonin ja bevasitsumabin tehoa keskuslaskimotukoksen hoidossa. Kuuden kuukauden seurannassa kumpikin valmiste vähensi makulaturvotusta ja paransi näöntarkkuutta Hoidon aiheet Lievien laskimoveritulppien spontaani paranemistaipumus on kohtalainen. Sen vuoksi invasiivisen lääkehoidon aloitukselle pitää olla riittävän vahvat perusteet. Eurooppalaisten asiantuntijoiden laatiman ohjeistuksen mukaan lievissä tapauksissa, joissa korjattu näöntarkkuus on 0,5 tai parempi, taudin kehitystä seurataan kuukausittain. Mikäli todetaan makulaturvotusta ja heikentynyt näöntarkkuus, suositellaan aloitettavaksi lasiaisen sisäinen kortisoni tai kasvutekijän estäjälääkitys (3). Iskemiasta johtuvia ongelmia, kuten uudisverisuonikasvua näköhermon nystyssä, muualla verkkokalvolla tai silmän etuosassa ja niistä aiheutuvaa silmänsisäistä verenvuotoa, pitää lisäksi hoitaa hapenpuutteesta kärsivien alueiden tai koko verkkokalvon laserpolttohoidolla sekä mahdollisesti silmänpohjan etuosan jäädytyskäsittelyllä. Haittavaikutukset Tavallisimmat hoitojen haittavaikutukset liittyvät injektiotapahtumaan ja ovat vaarattomia. Itse pistos voi aiheuttaa kivuntunnetta sekä paikallisen sidekalvon alaisen verenpurkauman, sugillation. Lasiaiseen tapahtuva lääkkeen ruiskutus voi provosoida lasiaisen rakenteen muutoksen, minkä seurauksena näkökenttään ilmestyy liikkuvia hattaroita. Deksametasoni- 2272

tieteessä 11 Evoy K, Abel S. Aflibercept: newly approved for the treatment of macular edema following central retinal vein occlusion. Ann Pharmacother 2013; 47:819 27. 12 National Eye Institute. Score Study Results. www.nei.gov/score/score_background.asp 13 Gado AS, Macky TA. Dexamethasone intravitreous implant versus bevacizumab for central retinal vein occlusion related macular oedema: a prospective randomized comparison. Clin Exp Ophthal 2014;doi:10.1111/ceo.12311. 14 Martin DF, MAguire MG, Fine SL ym. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two year results. Ophthalmology 2012;119:1388 98. implantti aiheuttaa tavallisesti varjon näkökenttään. Kortisoni voi puolestaan aiheuttaa haitallisen silmänpaineen nousun. Sen vuoksi kaikkien kortisonihoitoa saavien potilaiden silmänpainetta tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa painetta alentava hoito. Kortisoniin liittyy myös riski harmaakaihin kehittymiseen. Vakavampana mekaanisena injektiohaittana voi syntyä verkkokalvon repeämä tai mykiön vaurioituminen, mikä on kuitenkin hyvin harvinaista. Kaikkiin silmämunan läpäiseviin toimenpiteisiin liittyy infektioriski. Hyvän toimenpidehygienian ansiosta silmän sisäisen bakteeritulehduksen esiintyvyys on erittäin pieni, vähemmän kuin 1/1 000 injektiota. Useimmiten endoftalmiitti on hoidettavissa niin, että silmän näkökyky säilyy. Kustannukset Kasvutekijän estäjien yksi hoitoannos maksaa 700 800 euroa ja se voidaan joutua antamaan kuukausittain. Useissa maissa, myös Suomessa, käytetään erittäin yleisesti laskimonsisäiseen käyttöön tarkoitettua bevasitsumabia (3), koska yksi hoitoannos maksaa vain noin 35 euroa. Lääke on todettu useissa tutkimuksissa teholtaan ja turvallisuudeltaan silmälääkkeeksi rekisteröityjen valmisteiden veroiseksi (14). Deksametasoni-implantin hinta on noin 1 200 euroa, mutta sen teho säilyy 3 6 kk. Lääkkeen hinnan lisäksi kustannuksia tulee ensimmäisen vuoden aikana kuukausittain toistuvasta toimenpidekäynnistä sekä hoidon seurannassa välttämättömistä kontrollikäynneistä sekä OCT- ja FAG-kuvauksista. Yhteenveto Silmän laskimoveritulpan uudet hoitokeinot ovat muuttaneet tämän taudin ennustetta merkittävästi. Perinteinen seuranta ja ainoastaan vakavien iskeemisten ongelmien hoito laserilla jätti lopputilan useimmiten sairauden luonnollisen kulun varaan. Uusilla lääkehoidoilla voidaan estää pitkittyneen verkkokalvon tulehdustilan seurauksena tulevaa pysyvää solukuolemaa, jonka seurauksena näkökyky jäi aiemmin huonoksi. Uudet hoidot ja väestön ikääntyminen edellyttävät taloudellisia ja toiminnallisia resursseja terveydenhuollolta. Julkaistujen ilmaantuvuuslukujen mukaan Suomessa ilmenee vuosittain noin 6 600 uutta laskimohaaran tukosta ja runsaat 1 800 keskuslaskimotukosta. Näiden joukosta on pystyttävä tunnistamaan hoidosta hyötyvät potilaat. Heidät olisi saatava mahdollisimman varhain, mieluiten viimeistään kuukauden kuluessa tukoksen synnystä aktiiviseen hoitoon. n Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Luentopalkkio (Santen Oy: Universanten koulutustilaisuus). English summary www.laakarilehti.fi > in english New treatment options for retinal vein occlusion 2273

ENGLISH SUMMARY Sulevi Kaipiainen M.L., ophthalmologist North Karelia Central Hospital sulevi.kaipiainen@fimnet.fi New treatment options for retinal vein occlusion Background Retinal vein occlusion (RVO) is the second most common vascular disorder of the eye after diabetic retinopathy. The incidence is greatly age dependent, RVO being more common in the elderly age group. The total number of new cases is estimated to be 520 per one million people. In central retinal vein occlusion (CRVO) the occlusion site is at the lamina cribrosa of the optic nerve head. In branch retinal vein occlusion (BRVO) the occlusion site is in the peripheral vein, usually at an arteriovenous intersection. Occlusion of the retinal vein causes engorgement and dilatation of the vein peripheral to the occlusion site. Secondary intraretinal oedema and haemorrhages appear. Macular oedema (ME) usually leads to a severe drop in visual acuity, which is the leading symptom of the disease. Mechanisms behind retinal oedema are hydrostatic pressure, vascular endothelial growth factor (VEGF) and interleukinmediated inflammatory tissue reactions. Traditionally there has been a limited number of effective treatment modalities. Scatter laser coagulation of ME in branch retinal vein occlusion or panretinal-type photocoagulation of peripheral ischaemic retina in the case of posterior or anterior neovascular complications have been proven to have some positive effect. New treatment modalities Novel medical treatment options have become available in the last few years. The anti-vegf drugs ranibizumab and aflibercept have been shown to be effective and safe to treat ME secondary to RVO. In sham controlled studies they were statistically more effective in increasing best corrected visual acuity (BCVA) and decreasing central foveal thickness (CFT). Ranibizumab is indicated for treatment of both BRVO and CRVO-associated macular oedema. Aflibercept is indicated if CRVO is the cause of ME. Bevacizumab, an anti-vegf agent closely similar to ranibizumab has been widely used to treat wet age-related macular degeneration (AMD) off-label. It is also gaining popularity in the treatment of RVO (off-label) for the same economic reasons as those behind its use to treat AMD. All anti-vegf drugs must be injected into the vitreous cavity monthly as long as needed. They are effective against VEGF-mediated inflammatory reactions in the retina. Glucocorticoids, triamcinolone and dexamethasone have also been shown to be effective in reducing CFT and increasing BCVA compared to placebo. Triamcinolone is not indicated for RVO in Finland. Dexamethasone is available as intravitreal implant, which releases drug into the vitreous cavity for 5-6 months. A new implant can be placed if needed. Glucocorticoids are also effective against interleukinmediated inflammatory reactions. Conclusions Longstanding ME causes permanent cell loss and damage to the retina. This will lead to permanent loss of visual function. New medical treatment modalities give us an opportunity to effectively reduce oedema and retain normal retinal function while waiting for inflammatory reactions to subside, thus reducing the functional damage to sight. Treatment should begin as soon as significant ME is observed and it must be continued as long as the disease is active. 2273a