Lapsettomuus Lapsettomuuden perustutkimukset Maritta Hippeläinen ja Marita Räsänen Lapsettomuustutkimukset voidaan aloittaa, ellei raskaus ole alkanut vuoden kuluessa ehkäisyn lopettamisesta, tai jo aiemminkin, jos tiedossa on hedelmällisyyttä heikentäviä seikkoja. Perusterveydenhuollossa tutkimukset alkavat pariskunnan yleisterveyden sekä gynekologisen ja seksuaalihistorian huolellisella kartoituksella. Tutkimusten laajuus ja kiireellisyys riippuvat esitiedoista ja kliinisistä löydöksistä. Papa- ja klamydiakoe kuuluvat perustutkimuksiin. Tavoitteena on ensisijaisesti selvittää, tapahtuuko ovulaatio, onko kohtu terve, ovatko munanjohtimet avoimet ja onko siemennesteen laatu riittävä. Hormonimäärityksiä tehdään valikoiden kuukautiskierron säännöllisyyden ja siemennestelöydöksen mukaan. Kaikututkimus eri kierron vaiheissa selvittää synnytinelinten rakennetta ja toimintaa. Vatsaontelon tähystys on paikallaan, jos epäillään endometrioosia tai tulehduksen jälkitilaa. Tutkimukset kannattaa tehdä tarpeeksi kattavasti muistaen, ettei yksi syy sulje muita tekijöitä pois. Vaikka suuri osa perustutkimuksista voidaan tehdä avohoidossa, lapsettomuuden selvittely edellyttää useimmiten asiaan paneutuneen erikoislääkärin kannanottoa. Arviolta joka viides pariskunta kärsii jossain elämänsä vaiheessa lapsettomuudesta. Useimmiten kyseessä on heikentynyt hedelmällisyys eli syystä tai toisesta raskauden alkamiseen menee keskimääräistä pitempi aika. Steriliteetti eli täydellinen kyvyttömyys saada lapsia on harvinaisempaa. Lapsettomuustutkimukset on perusteltua käynnistää vuoden yrittämisen jälkeen, sillä yleensä raskaus alkaa 80 %:lla pareista vuoden kuluessa (Jaffe ja Jewelewicz 1991). Jos esitiedoista selviää hedelmällisyyteen vaikuttavia seikkoja, tutkimukset voidaan aloittaa aiemminkin (taulukko 1). Kun jompikumpi puolisoista ottaa vastaanotolla lapsettomuusongelman esille, selvittelyyn kannattaa varata aikaa. Asiaan paneutuminen, neuvonta ja tuki helpottavat jo sinänsä lapsettomuuden mahdollisuuteen liittyvää ahdistusta. Toivottavaa olisi, että pariskunta tulee lapsettomuustutkimuksiin yhdessä. Selvittelyt on kuitenkin tehtävä hienotunteisesti, ja esitietojen tarkentaminen käy luontevasti esimerkiksi erikseen tehtävän kliinisen tutkimuksen yhteydessä. Tavallisimpia lapsettomuuden syitä ovat ovulaatiohäiriöt (20 30 %), munanjohdinvauriot (10 20 %), endometrioosi (10 20 %) ja sperman heikentynyt laatu (20 40 %). Harvinaisempia ovat kohtuperäiset viat ja seksuaalihäiriöt. Varsin usein (10 20 %:ssa) lapsettomuuden syy jää selittämättömäksi (Forti ja Krausz 1998). Osa heikentyneen hedelmällisyyden syistä saattaakin löytyä vasta hoitojen myötä. Toisaalta jos raskaus todetaan tutkimuksissa periaatteessa mahdolliseksi, tieto on pariskunnalle usein helpottava, eikä hoitoihin aina ole kiire. Varsin yksinkertaisilla selvityksillä voidaan löytää ne pariskunnat, joille hoidot ovat välttämättömiä. Duodecim 2002;118:497 502 497
Taulukko 1. Lapsettomuustutkimusten aiheita. Raskautta yritetty vähintään vuosi Aiemmin, jos kierrot ovat epäsäännölliset nainen on ilmeisesti sairastanut sisäsynnytintulehduksen epäillään endometrioosia pahenevat kuukautis-, yhdyntä tai vatsakivut epäily endometrioomasta kaikututkimuksen perusteella kohtulöydös on poikkeava anomalia myoomia tai polyyppeja miehellä todetaan selvästi poikkeava löydös pienet kivekset sperma-analyysin poikkeava tulos Perustutkimukset Esitiedot ohjaavat tutkimusten kiireellisyyttä ja laajuutta (taulukko 2). Ikä on oleellinen asia lapsettomuutta selvitettäessä: jos nuorella naisella raskaus ei ole alkanut 1 2 vuodessa, taustalta löytyy säännönmukaisesti jotain poikkeavaa. Nuori ikä ei siis ole peruste viivästyttää tutkimusten alkua, päinvastoin! Toisaalta yli 35- vuotiaalla naisella raskauden alkuun kuluu yleensä puolta pitempi aika kuin kymmenen vuotta nuoremmalla. Mutta iän lisääntyessä alkaa olla kiire: jos hoitoja tarvitaan, vasteet niihin huonenevat selvästi iän myötä. Yli viiden vuoden lapsettomuus on jo merkittävä löydös. Primaarista hedelmättömyydestä on kyse, kun raskaus ei ole koskaan alkanut, ja sekundaarista, kun raskauksia on esiintynyt nykyisessä tai aiemmissa suhteissa. Parin perussairaudet kannattaa selvittää huolella. Monet yleissairaudet, kuten diabetes, epilepsia ja suolistotaudit, esimerkiksi keliakia (Riska ja Tiitinen 2002), voivat heikentää hedelmällisyyttä, jos niiden hoitotasapaino on huono. Sama koskee näiden tautien hoidossa käytettyjä lääkkeitä. Ammattiin liittyvien altistusten merkitystä on yleensä hankala arvioida (Hovatta 1990). Tupakointia ja alkoholinkäyttöä kannattaa kysyä suoraan. Runsas tupakointi heikentää munasarjojen toimintaa ja myös sperman laatua. Päivittäinen runsas alkoholin käyttö voi johtaa siittiötuotannon häiriöön (Jaffe ja Jewelewicz 1991). Hienotunteinen seksuaalinen anamneesi on paikallaan, muuten esimerkiksi impotenssi- ja yhdyntäongelmat jäävät toteamatta. Normaali paino ja painon pysyminen vakaana ovat naisen ovulatorisille kierroille tärkeitä seikkoja. Painon huomattavat muutokset suuntaan tai toiseen voivat olla anovulatoristen kiertojen taustalla. Syömishäiriöt ovat lisääntyneet viime vuosina, tai ainakin niitä on opittu havaitsemaan. Asiaa kannattaa kysyä, sillä esimerkiksi ahmimisongelma ei aina näy potilaan ulkomuodossa (Grodstein ym. 1994, Arojoki ja Anttila 2000). Lihavuus, erityisesti keskivartalolle painottuvana, akneongelmat ja karvoituksen lisääntyminen viittaavat vahvasti munasarjojen monirakkulaoireyhtymään. Nämä löydökset edellyttävät tarkempia hormonaalisia selvityksiä. Kuukautisten muuttuminen kivuliaiksi, yhdyntäkivut ja epämääräiset vatsakivut liittyvät usein endometrioosiin ja edellyttävät jatkotutkimuksia. Sairastetut sisäsynnytintulehdukset ja sukupuolitaudit, nykyisin erityisesti klamydia, herät- Taulukko 2. Lapsettoman pariskunnan esitiedoissa huomioitavaa. Molemmat Nainen Mies Ikä Lapsettomuuden kesto Primaari tai sekundaari infertiliteetti Parisuhteen muutokset Muut sairaudet ja lääkkeet Työolot Alkoholi ja tupakka Seksuaalinen anamneesi Suku Kuukautiskierron säännöllisyys Kuukautis- tai yhdyntäkivut Painon kehitys Akne Hirsutismi Sairastetut sisäsynnytininfektiot Vatsan alueen leikkaukset Kierukan käyttö Kaavinnat Puberteetti Kivesten laskeutumattomuus Kivesten vamma tai kiertymä Anaboliset steroidit Sukupuolitaudit Kives-, lisäkives- tai eturauhastulehdus Vesikives tai kiveskohju Nivustyrä 498 M. Hippeläinen ja M. Räsänen
tävät epäilyn munanjohdinperäisestä lapsettomuuden syystä. Vatsaontelon leikkaukset, esimerkiksi vaikeasti tulehtuneen umpilisäkkeen poisto, kierukkaehkäisyyn liittyneet tulehdukset ja kohdunulkoinen raskaus voivat myös aiheuttaa munanjohdinvaurioita. Miehestä johtuvan lapsettomuuden selvittely on usein turhauttavaa, sillä tietämyksemme poikkeavaan siittiötuotantoon johtavasta patogeneesistä on edelleenkin puutteellista. Anamneesi antaa viitteitä myös miehen lapsettomuuden syistä (taulukko 2). Siittiötuotanto voi häiriintyä kivesten ja lisäkivesten leikkausten, vammojen, kiertymän ja kivesten laskeutumishäiriöiden yhteydessä. Tulehdukset ja sukupuolitaudit saattavat aiheuttaa siemenjohtimien tukoksia ja huonospermaisuutta. Eräät lääkkeet, kuten solunsalpaajat, eräät verenpainelääkkeet, psyykenlääkkeet ja pitkävaikutteiset sulfat, voivat myös häiritä siittiötuotantoa. Anaboliset steroidit aiheuttavat suurimmalle osalle siittiötuotannon vähenemisen ja voivat johtaa täydelliseen siittiökatoon. Siementiehyiden synnynnäinen puuttuminen ja kromosomihäiriöt ovat harvinaisia lapsettomuuden syitä (Baker 1998, Griffin ja Wilson 1998). Kliininen tutkimus. Keskeistä on selvittää sekä miehen että naisen yleinen terveydentila. Yleensä endokrinologiassa tärkein tutkimus on kliininen tutkimus: potilaan olemus ja ulkomuoto kertovat jo paljon hormonaalisesta tilasta. Verenpaine, pituus, paino, karvoitus ja sekundaarit sukupuoliominaisuudet on huomioitava. Naiselta on syytä gynekologisen tutkimuksen yhteydessä ottaa Papa- ja klamydianäyte. Tapahtuuko ovulaatio? Raskaus on varmin merkki tapahtuneesta ovulaatiosta. Kiertojen katsotaan yleensä olevan ovulatorisia, jos kiertoväli vaihtelee vain muutaman päivän. Ovulaatiohäiriöt ovat tavallisin syy raskauden viivästymiseen. Vaikka kierto olisi suhteellisen säännöllinen, esimerkiksi follikkelin kypsyminen saattaa olla hidastunut ja ovulaatioajankohta vaihtelee. Potilasta voidaan neuvoa mittamaan virtsasta LH-hormonipitoisuuden huippu, joka esiintyy 1 2 vuorokautta ennen ovulaatiota. Perustutkimuksena ovulaation varmistuksessa pidetään seerumin progesteronin mittausta keskiluteaalivaiheessa: arvon 10 nmol/l ylittävä pitoisuus viittaa tapahtuneeseen ovulaatioon. Koska kilpirauhasen toimintahäiriö ja hyperprolaktinemia häiritsevät ovulaatiota, suositellaan seerumin tyreotropiinin, vapaan tyroksiinin ja prolaktiinin määrityksiä esimerkiksi progesteronimäärityksen yhteydessä kierron päivinä 20 22. Epäsäännöllinen kierto edellyttää jatkotutkimuksia (kuva). Taustalla on useimmiten munasarjojen monirakkulaoireyhtymä. Kaikututkimus on erinomainen tapa selvittää myös kuukautiskierron tapahtumia: seurata follikkelin kypsymistä, ja kohdun limakalvon kehitystä ja todeta tapahtunut ovulaatio (H. Tinkanen, tässä numerossa). Onko kohtu terve, ovatko munanjohtimet avoimet? Jo kliinisen tutkimuksen lisäksi tehtävä peruskaikukuvaus antaa paljon tietoa kohdun ja munasarjojen rakenteesta. Kohtuontelon arviointia voidaan tehostaa epäselvissä tapauksissa keittosuolatäytöllä (Inki ja Palo 2000). Ruiskuttamalla kohtuun ilma-vesiseosta tai erityistä varjoainetta voidaan varmistaa myös munanjohtimien aukiolo alkukierron poliklinikkakäynnillä (hysterosalpingosonografia) (Heikkinen ym. 1995). Kaikututkimus on vähentänyt selvästi sekä kohtu- että vatsaontelon tähystyksiä (Al-Badawi ym. 1999, H. Tinkanen, tässä numerossa). Ovatko kivekset kunnossa? Kivekset palpoidaan, ja jos sukupuolielinten alueelta löytyy poikkeavuuksia, jatkotutkimukset ovat aina tarpeen (kuva). Pienet ja pehmeät kivekset viittaavat selvästi korjautumattomaan kivesperäiseen häiriöön. Kiveskohju on useimmiten vasemmanpuoleinen ja näkyy kiveksen yläpuolella pehmeinä sinertävinä suonien pullistumina. Kivesten kaikututkimus paljastaa rakenteelliset viat. FSH-pitoisuus on syytä määrittää, jos siemennesteestä ei löydy siittiöitä tai niitä on huomattavan vähän. Suurentunut FSH-arvo viittaa kivesperäiseen vaurioon ja edellyttää kro- Lapsettomuuden perustutkimukset 499
Perusterveydenhuolto Esitiedot Yleinen terveydentila Seksuaalianamneesi Gynekologinen tutkimus Papa Klamydianäyte Androloginen tutkimus Kivesten kliininen tutkiminen Siemennesteanalyysi Ovulaation varmistus Seerumin progesteroni kierron 21. 23. pnä Täydentävänä: TSH, T4-V, prolaktiini Jatkotutkimukset erikoissairaanhoidossa Ovulaatiohäiriö Kierron seuranta kaikututkimuksella Alkukierron gonadotropiinit Alkukierron androgeenit Lisämunuaisselvitykset Sokeristatus Lipidit Kohtu? Kaikututkimus Nestetäyttö Hysteroskopia Laparoskopia Munanjohtimet? HSSG HSG Laparoskopia Poikkeava siemenneste Hormonitutkimukset Kromosomit Kivesten kaikututkimus Siittiövasta-aineet Kuva. Lapsettomuuuden perustutkimukset (TSH = tyreotropiini, T4-V = vapaa tyroksiini, HSG = hysterosalpingografia, HSSG = hysterosalpingosonografia). mosomimäärityksiä. Taustalta voi löytyä Klinefelterin oireyhtymä tai erilaisia translokaatioita. Y-kromosomin mikrodeleetiot aiheuttavat myös vaikeita häiriöitä siittiömuodostuksessa. Normaali FSH-pitoisuus ja normaalit kivekset viittaavat siementiehyiden tukokseen. Hormonaaliset syyt lapsettomuuden aiheuttajina ovat miehillä harvinaisia (Grodstein ym. 1994, Baker 1998). Mitä sperma-analyysi kertoo? Miehen tutkimusten perusta on sperma-analyysi. Jos sen tulos on normaali, ei jatkoselvittelyihin yleensä ole aihetta. Analyysi tehdään WHO:n hyväksymällä menetelmällä tulosten vertailukelpoisuuden varmistamiseksi (WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction 1999). Sperma-analyysin tulos voi vaihdella huomattavasti hedelmällisilläkin miehillä. Päätelmien tekemistä yhden poikkeavan näytteen perusteella pitää varoa. Poikkeava löydös on syytä ensimmäiseksi tarkistaa parin kuukauden kuluttua. Tutkimustulokseen vaikuttavat näytteen ottotapa, pidättäytymisaika ja tutkijan kokemus. Ennen näytteenottoa tulisi pidättäytyä siemensyöksystä vähintään 2 3 vuorokautta, mutta ei enempää kuin seitsemän vuorokautta. Lyhyt pidättäytymisaika pienentää siittiötiheyt- 500 M. Hippeläinen ja M. Räsänen
Taulukko 3. Siemennesteanalyysin viitearvot. Tilavuus yli 2 ml ph 7,2 8,0 Siittiötiheys yli 20 milj. ml Liikkuvuus a hyvin eteenpäin liikkuvat a > 25 % tai a+b > 50 % b kaarrellen eteenpäin liikkuvat c paikallaan liikkuvat d liikkumattomat Morfologia normaali yli 10 15 % Normospermia = kaikki arvot yli viiterajojen Oligotsoospermia = siittiötiheys pienentynyt Astenotsoospermia = a tai a+b pienentynyt Teratotsoospermia = poikkeavien siittiöiden osuus yli viiterajan Lapsettomuuden perustutkimukset tä ja pitkä lisää epämuodostuneiden siittiöiden osuutta. Näyte pitää tutkia viimeistään kahden tunnin kuluttua näytteenotosta; siittiöiden liikkuvuus vähenee ajan kuluessa. Tärkeää on suojata näyte kylmältä siittiöt eivät toivu kylmäsokista. Siemennesteen viitearvoja on esitetty taulukossa 3. Siittiötiheyden pitäisi olla yli 20 miljoonaa siittiötä millilitrassa. Olennaista on kuitenkin näytteen kokonaissiittiömäärä, joka saadaan kertomalla tilavuus tiheydellä. Normaalissa näytteessä hyvin liikkuvia siittiöitä on yli 25 % ja liikkuvien siittiöiden osuus (hyvin liikkuvat + kaarrellen liikkuvat) on yli 50 %. Siittiöiden rakenteen arvioinnissa käytetään varsin tiukkoja kriteereitä, ja normaalimuotoisen siittiön on täytettävä mikrometrilleen annetut rajat. Epänormaaleissa siittiöissä on usein monta poikkeavuutta, joten siittiöiden rakenteesta antaa enemmän tietoa ns. teratotsoospermiaindeksi (TZI), jossa erilaisten siittiön rakennepoikkeavuuksien (pää, keskikappale, häntä) määrä jaetaan poikkeavien siittiöiden määrällä. Arvo vaihtelee välillä 1 3. TZI-arvoon yli 2 liittyy huonontunut raskausennuste. Siittiöiden määrän, liikkuvuuden ja rakenteen lisäksi arvioidaan myös siemenplasman ominaisuuksia. Viskositeetti kertoo siemenplasman koostumuksesta ja eturauhasen toiminnasta. Normaalisti ph on 7,2 7,4. Pieni ph viestii valkosolujen suuresta määrästä. Oireettoman miehen siemennesteessä esiintyvät valkosolut eivät yleensä vaikuta raskausennusteeseen, eikä tilanne parane hoidolla. Jos miehellä on tulehdusoireita, löydös vaatii infektionäytteiden ottoa ja hoitoa. Siittiövasta-aineita todetaan noin 5 7 %:lla lapsettomuustutkimuksiin tulevista miehistä. Siittiövasta-aineet voivat vaikeuttaa siittiöiden liikkumista ja tunkeutumista kohdunkaulan limaan ja myös estää hedelmöittymistä. Vasta-aineita voidaan epäillä, jos siittiöt kasautuvat ja takertuvat toisiinsa. Hedelmällisyyden kannalta merkityksellisiä ovat siittiöiden pintaan kiinnittyneet vasta-aineet (IgG- ja IgA-), jotka testataan ns. MAR-testillä (mixed antiglobulin reaction). Immunologista lapsettomuuden syytä voidaan epäillä, jos näytteessä yli puolet siittiöistä tarttuu lateksipartikkeleihin. Poikkeava siemenneste antaa viitteitä häiriöstä miehen sukupuolielimissä, ja sen pitäisi johtaa jatkotutkimuksiin häiriön etiologian selvittämiseksi (Baker 1998). Lopuksi Lapsettomuuden tutkimuskäytäntö on jossain määrin erilainen eri puolilla maailmaa ja se vaihtelee Suomessakin (Campana ym. 1995, Crosignani ja Rubin 2000, Hovatta 2000, Tiitinen 2000). Vuosien myötä tutkimukset ovat yksinkertaistuneet. Ensisijaisena tavoitteena on pyrkiä selvittämään, onko kyse hedelmättömyydestä eli kyvyttömyydestä tulla ollenkaan raskaaksi vai vain heikentyneestä hedelmällisyydestä. Tutkimukset on syytä suorittaa järjestelmällisesti ja tarpeeksi kattavasti muistaen, ettei yksi syy sulje pois toista. Tuloksia on myös aina tarkasteltava parin kannalta. Esimerkiksi siemennestetutkimuksen perustella ei voida tehdä selkeitä päätelmiä parin hedelmällisyydestä, johon vaikuttavat erittäin olennaisesti naisen hedelmällisyys ja lapsettomuuden kesto. Siemennesteanalyysi kuvaa suuren siittiöjoukon ominaisuuksia eikä välttämättä kerro mitään niistä 10 100 siittiöstä, jotka lopulta pääsevät hedelmöityspaikalle. Perusterveydenhuollossa voidaan selvittää taustatiedot sekä tehdä kliininen tutkimus ja lähinnä naisen perushormonikokeet. Näiden tietojen pohjalta määräytyvät aikataulu ja jatkotutkimusten tarve. Lapsettomuuden selvittelyt 501
edellyttävät säännönmukaisesti asiaan paneutuneen erikoislääkärin kannanottoa. Lapsettomuuden tutkiminen ei merkitse enää vuosien mittaista turhauttavaa juoksemista erilaisissa testeissä. Päinvastoin jo parilla hyvin ajoitetulla ja suunnitellulla poliklinikkakäynnillä voidaan antaa vastaus kysymyksiin, onko raskaus periaatteessa mahdollinen ja mitä tekijöitä tuntuisi olevan lapsettomuuden taustalla. Lapsettomuus ei ole diagnoosi vaan oire, joka vaatii selvittelyä. Välitön hoito usein kalliilla ja rankoilla, joskin tuloksekkailla hoidoilla ei ole perusteltua ennen perustutkimuksia. Sitä paitsi tieto lapsettomuuden syistä on pariskunnalle yleensä tärkeä asia, ja sillä voi olla merkitystä myös mahdollista tulevaa raskautta ajatellen (Jansen 1995, Forti ja Krausz 1998, Coulter ym. 1999). Kirjallisuutta Al-Badawi IA, Fluker MR, Bebbington MW. Diagnostic laparoscopy in infertile women with normal hysterosalpingograms. J Reprod Med 1999;44:953 7. Arojoki M, Anttila L. Syömishäiriöt, laihuus ja hedelmättömyys. Duodecim 2000;116:259 64. Baker HWG. Reproductive effects of nontesticular illness. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27:831 50. Campana A, de Agostini A, Bischof P, Tawfik E, Mastrorilli A. Evaluation of infertility. Hum Reprod Update 1995;1:586 606. Coulter A, Entwistle V, Gibert D. Sharing decisions with patients: is the information good enough? BMJ 1999;318:318 22. Crosignani PG, Rubin BL. Optimal use of infertility diagnostic tests and treatments. The ESHRE Capri Workshop Group. Hum Reprod 2000;15:723 32. Forti G, Krausz C. Clinical review 100: evaluation and treatment of the infertile couple. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:4177 88. Griffin JE, Wilson JD. Disorders of the testes and the male reproductive tract. Kirjassa: Wilson JD, Forster DW, Kroneborg HM, Larsen PR, toim. Williams textbook of endocrinology. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1998, s. 819 75. Grodstein F, Goldman MB, Cramer DW. Body mass index and ovulatory infertility. Epidemiology 1994;5:247 50. Heikkinen H, Tekay A, Volpi E, Martikainen H, Jouppila P. Transvaginal salpingosonography for the assessment of tubal patency in infertile women: methodological and clinical experiences. Fertil Steril 1995;64:293 8. Hovatta O. Työympäristö ja miehen fertiliteetti. Suom Lääkäril 1990; 25:2135 9. Hovatta O. Lapsettomuus: tutkimus ja hoito sekä Infertiliteettikriisi. Kirjassa: Lääkärin käsikirja. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 1998, s.809 811. Inki P, Palo P. Endometriumin kaikututkimus. Suom Lääkäril 2000; 19:2067 71. Jaffe SB, Jewelewicz R. The basic infertility investigation. Fertil Steril; 1991;56:599 610. Jansen RPS. Elusive fertility: fecundability and assisted conception in perspective. Fertil Steril 1995;64:252 5. Roska A, Tiitinen A. Keliakia ja naisen lisääntymisterveys. Duodecim 2002 (painossa). Tiitinen A. Gynekologinen endokrinologia: lapsettomuus. Kirjassa: Välimäki M, Sane T, Dunkel L, toim. Endokrinologia. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim, 2000, s. 424 9. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction, 1999. MARITTA HIPPELÄINEN, LT, erikoislääkäri maritta.hippelainen@kuh.fi MARITA RÄSÄNEN, LT, erikoislääkäri KYS:n naistentautien ja synnytysklinikka PL 1777 70211 Kuopio 502