TIETEELLISET JOHTOP T KSET Zeftera sis lt keftobiprolimedokariilia, vaikuttavan osan, keftobiprolin, aihiol kett, joka on kehitetty rajallisen liukenevuuden vuoksi. Keftobiprolimedokariili muuttuu keftobiproliksi laskimonsis isesti annettaessa. Se on antibakteerinen beetalaktaami, joka tehoaa in vitro laajaan kirjoon grampositiivisia bakteereja, mukaan lukien metisilliiniresistentit Staphylococcuslajit (MRSS), vankomysiiniresistentti S. aureus (VRSA), ampisilliinille herkk Enterococcus faecalis sek penisilliini ja keftriaksoniresistentti S. pneumoniae (PRSP). Keftobiproli tehoaa heikosti Enterococcus faecium ja Proteus vulgaris bakteereihin ja jossakin m rin beetalaktamaasia tuottaviin anaerobisiin bakteereihin, mukaan lukien Bacteroideslajit. Zeftera kehitettiin aikuispotilaille laskimonsis iseksi infuusioksi ihon ja pehmytkudosten komplisoituneiden infektioiden (cssti), mukaan lukien diabeettiset jalkainfektiot ilman samanaikaista osteomyliitti, hoitoon. Toimitetut tiedot arvioituaan l kevalmistekomitea piti laatua ja eikliinisi tietoja hyv ksytt vin. Kliinisten tietojen osalta l kevalmistekomitea katsoo, ett todisteet kahdesta avaintutkimuksesta BAP00154 ja BAP00414 toimitettujen kliinisten tietojen luotettavuudesta ovat riitt m tt m t johtop t ksen tekemiseksi my nteisest hy tyriskisuhteesta. T m johtuu useissa kliinisen tutkimuksen tutkimuspaikoissa havaituista puutteista hyv ss kliinisess k yt nn ss. TIIVISTELM ZEFTERAVALMISTEEN TIETEELLISEST ARVIOINNISTA Laatu Osoitus Keftobiprolin laadusta oli riitt v. Myyntilupaa varten oli yleisesti toimitettu tyydytt v t kemialliset ja farmaseuttiset asiakirjat. Merkitt vi poikkeamia EU:n ja ICH:n vaatimuksista ei ollut. Eikliininen farmakologia ja toksikologia Beetalaktaamiantibioottien (mukaan lukien kefalosporiinit, kuten keftobiproli) ensisijaisia kohteita ovat penisilliiniin sitoutuvat proteiinit (PBP), peptidoglykaanin (solusein m n) biosynteesin viimeisiin vaiheisiin osallistuvat kalvoon liittyv t bakteerientsyymit. Keftobiprolilla osoitettiin olevan hyv affiniteetti Staphylococcus aureus bakteerin PBPproteiineille, my s metisilliiniresistenttien kantojen PBP2aproteiinille ja Streptococcus pneumoniae bakteerin PBPproteiineille. Keftobiprolilla osoitettiin yleisesti olevan hyv affiniteetti gramnegatiivisten E.coli ja P.aeruginosa bakteerien PBPproteiineille 1, 2, 3 ja 4. Keftobiproli tehosi hyvin grampositiivisiin bakteereihin in vitro. Staphylococcus aureus bakteeria vastaan MIC90arvot olivat 4 g/ml, kuten my s metisilliini/oksasilliiniresistenttej isolaatteja vastaan. Keftobiproli esti my s vaikutuksen in vitro muita stafylokokkeja vastaan, joita vastaan MIC90arvo oli yleens 4 g/ml. Streptokokkeja vastaan MIC90 oli yleisesti 1 g/ml. Gramnegatiivisia bakteereita vastaan keftobiproli tehosi hyvin ESBLnegatiivisiin tai keftatsidiimille herkkiin isolaatteihin in vitro (MIC90 yleisesti 0,5 g/ml), muttei ESBLpositiivisiin eik sellaisiin isolaatteihin, jotka eiv t ole herkki keftatsidiimille (MIC90 > 256 g/ml). Keftobiproli tehosi MSSA, MRSA, S.pyogenes, S.pneumoniae (pens ja penr), E.coli, K.pneumoniae, E.cloacae, C.freundii, S.marcescens, P.mirabilis ja P.aeruginosa bakteereihin rottael imill tehdyss verenmyrkytysinfektiomallissa. Keftobiproli tehosi S.pneumoniae (pens ja penr), beetalaktamaasinegatiiviseen H.influenzae, ESBLnegatiiviseen E.cloacae ja ESBLnegatiiviseen K.pneumoniaebakteeriin rottael imill tehdyiss hengitystieinfektiomalleissa. Keftobiproli tehosi P.aeruginosa bakteeriin rottael imill tehdyss neutropeenisess reisiinfektiomallissa. Lis ksi keftobiproli tehosi MRSAbakteeriin rotilla ja kaneilla tehdyiss endokardiittiinfektiomalleissa, kaneilla tehdyss osteomyeliittiinfektiomallissa sek MRSA ja MSSAbakteereihin hiirill tehdyiss iho ja pehmytkudosmalleissa. S.pneumoniae penr bakteerin h d n osoitettiin olevan t ydellinen hiirill tehdyss hengitystieinfektiomallissa, samoin kuin MRSA
bakteerin rotilla ja kaneilla tehdyiss endokardiittiinfektiomalleissa, rottael imill tehdyss iho ja pehmytkudosmallissa sek kaneilla tehdyss osteomyeliittiinfektiomallissa. T h n menness keftobiprolin teho on osoittautunut v h iseksi Staphylococcus aureus lajin resistenteille mutanteille. Gramnegatiivisten bakteerien osalta keftobiproli ei ollut stabiili ESBLkannalle, KPC2karbapenemaasille, luokan B beetalaktamaasikannoille IMP1 ja VIM2 sek luokan D OXA10beetalaktamaasille. Keftobiproli oli stabiili useille luokan A eiesblbeetalaktamaaseille ja SME3karbapenemaasille. Keftobiproli vaikuttaa kohtuullisen stabiililta AmpCbeetalaktamaaseille, joskin AmpC:t tuottavia P.aeruginosabakteereita vastaan havaittiin melko suuria MICarvoja. Yhden vaiheen resistenssifrekvenssej ja AmpCinduktiota tutkittiin Morganella morganii, Citrobacter freundii, Providencia stuartii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens ja Pseudomonas aeruginosa bakteereilla. Yhden vaiheen resistenssi havaittiin frekvnsseill 10 10 ja resistenssiprofiili oli verrattavissa kefepiimin ja keftatsidiimin vastaavaan. C.freundii ja E.cloacaebakteerien resistenteill mutanteilla havaittiin kohonneita AmpCbeetalaktamaasin tasoja. P.aeruginosabakteerien resistenteill mutanteilla havaittiin mexxyeffluksipumppujen s telyn lis ntymist. Eikliinisiss tutkimuksissa havaittiin munuaisten toksisuutta, kohtauksia ja infuusion antokohtaan liittyvi tapahtumia. Rotilla tehdyss syntym edelt v n ja syntym n j lkeisen kehityksen tutkimuksessa em lle toksisilla annoksilla pentueen koko pieneni ja enint n nelj n p iv n eloonj minen synnytyksen j lkeen v heni. Tehokkuus Keftobiproli vaikutti ensisijaisessa tehokkuusanalyysissa suositusannoksilla suotuisasti yleisiin paranemisasteisiin kliinisesti arvioitavissa olevissa tutkimusjoukoissa. Kliiniset paranemisasteet olivat ensisijaisessa yhdistetyss IntenttoTreat (ITT) tutkimusjoukossa yhdenmukaiset kliinisesti arvioitavissa olevan tutkimusjoukon vastaavien kanssa. Tutkimuksissa BAP00154 ja BAP00414 oli mukana koehenkil it, joilla oli grampositiivisia infektioita. Kummankin tutkimuksen tulokset olivat yhdenmukaisia kliinisesti arvioitavissa olevassa ja ITTtutkimusjoukossa potilailla, joilla oli l ht tilanteessa merkitt vi vain grampositiivisia MSSA ja MRSApatogeeneja. Tutkimuksessa BAP00414 niill potilailla, joilla oli diabeettisia jalkainfektioita, kliininen paranemisaste oli 86,2 prosenttia keftobiproliryhm ss ja 81,8 prosenttia vankomysiini ja keftatsidiimiryhm ss, 77,4 prosenttia kliinisesti arvioitavissa olevalla tutkimusjoukolla ja 71,9 prosenttia ITTtutkimusjoukolla. Niiden potilaiden m r, joilla ilmeni kliininen taudin uusiutuminen LFUk ynnill, oli pieni (<2,5%) kummassakin hoitoryhm ss kummassakin tutkimuksessa ja yhdistetyiss tutkimuksissa. Uusiutuminen ei liittynyt resistentteihin infektioihin l ht tilanteessa eik resistenttien infektioiden kehittymiseen. Hakija my nsi, ett yhdistetyt analyysit olivat eksploratiivisia. Yksitt isten tutkimusten tietoja yhdistet n tehokkuusanalyysia varten, jotta hoidon teho ja suuntaukset voidaan arvioida alaryhmiss. Keftobiprolinin samantehoisuuden arvioimista varten vertailuhoitoihin verrattuna l kevalmistekomitea pyysi hakijaa toimittamaan yleiskatsaukset kliinisten merkkien ja oireiden l ht tilanteen tiedoista avaintutkimusta BAP00414 varten sek erillisen analyysin t ss tutkimuksessa mukana olleista potilaista, joilla oli diabeettinen jalkainfektio (DFI). Lis ksi pyydettiin erillinen analyysi paranemis ja kohenemisasteita test of cure (TOC) ja LFUk ynneill. L kevalmistekomitean pyynn st toimitetut lis analyysit tukevat kummastakin tutkimuksesta toimitettujen tulosten tarkastelemista keftobiprolin samantehoisuuden arvioinnissa valittuihin vertailuhoitoihin verrattuna kummassakin tutkimuksessa. Muutama vastalause j i kuitenkin j ljelle: Vastauksena esiin nostettuihin huolenaiheisiin hakija toisti aiemman n kemyksens siit, ett kokemukset, joita on saatu potilaista, joilla on muista grampositiivisista patogeeneist kuin stafylokokeista johtuva komplisoitunut ihon ja pehmytkudoksen infektio (cssti), perustuvat 6,
riitt v n hyvin yhdistettyyn analyysiin, jotta t m johtop t s voidaan hyv ksy. Toimitetut tiedot eiv t kuitenkaan ole riitt v n kattavat, jotta t m johtop t s voitaisiin tehd. Kliininen paranemisaste mikrobiologisesti arvioitavissa olevan populaation asiaankuuluvan p isolaatin, beetahemolyyttisten streptokokkien, tapauksessa oli numeerisesti alempi keftobiproliryhm ss [56/63 (89 %)] kontrolliryhm n verrattuna [50/54 (93 %)]. T m n ryhm n useimmin esiintyneiden isolaattien osalta kliiniset paranemisasteet olivat seuraavat: Streptococcus pyogenes: 26/31 (84 %) keftobiproliryhm ss ja 26/29 (90 %) kontrolliryhm ss ; Streptococcus agalactiae: 17/19 (89 %) keftobiproliryhm ss ja 4/5 (80 %) kontrolliryhm ss. Hakija selitti, ett S. pyogenes bakteerin kohdalla ilmenev ero kliinisiss paranemisasteissa keftobiproli ja vertailuryhm n v lill mikrobiologisesti arvioitavissa olevan tutkimusjoukon yhdistetyss analyysiss johtui p asiassa tutkimuksessa BAP00154 (73% keftobiproliryhm ss ja 88 % vertailuryhm ss ) havaituista tuloksista ennemmin kuin tutkimuksessa BAP00414 (90% keftobiproliryhm ss ja 92 % vertailuryhm ss ) havaituista tuloksista. Vertailuryhm n pienet lukemat ja ep yhdenmukaiselta vaikuttava teho osoittavat sen, etteiv t yhdistetyt tiedot ole kattavia. Mukana olleiden koehenkil iden pienet m r t selitt v t ainakin osittain ep yhdenmukaiset havainnot eri tutkimuksissa. T m tilanne ei tue keftobiproli 500 mg BID annoksen oletettua riitt vyytt vahvistettujen grampositiivisten infektioiden hoitona yleens tai streptokokeista, kuten erityisesti S. pyogenes bakteerista johtuvien infektioiden hoitona. Vastauksena l kevalmistekomitean vastalauseeseen viimeksi mainitusta annoksesta suositelluksi vakioannokseksi kaikkiin k ytt aiheen mukaisiin ep iltyihin tai todistettuihin grampositiivisiin ja gramnegatiivisiin infektioihin m ritettiin 500 mg 8 tunnin v lein 120 minuutin laskimonsis isen infuusiona annettuna. Vastaavasti sellaisista potilaista saadut kokemukset, joilla oli muista gramnegatiivisista patogeeneist kuin E.coli bakteerista johtuva komplisoitunut ihon ja pehmytkudoksen infektio (cssti), perustuivat tutkimuksesta BAP00414 saatuihin tietoihin ja yhdistettyyn analyysiin, joka sis lt my s tutkimuksesta BAP00154 saadut (mitt) tiedot. Toimitetut tiedot eiv t ole riitt v n kattavat, jotta t m johtop t s voidaan tehd. Tutkimuksesta BAP00414 mitttutkimusv est st saadut, infektiotyypin mukaan jaotellut tiedot gramnegatiivisista patogeeneist osoittavat selv sti muiden kuin E.colin v h iset m r t sek ep tasaisen jakauman kahdessa hoitoryhm ss ja infektiotyypin mukaan (mik johtuu osittain satunnaistamisesta suhteessa 2:1). Lis ksi keftobiproliryhm ss havaittiin numeerisesti alempia kliinisi paranemisasteita muiden kuin E.colibakteerin useimmiten eristettyjen enterobakteerien osalta mikrobiologisesti arvioitavissa olevassa tutkimusjoukossa tutkimuksessa BAP00414. Kokonaisuudessaan sellaisia potilaita, jotka olivat saaneet enterobakteeriinfektion ja joille annettiin keftobiprolia MIC 0,25 16 mg/l, on hyvin v h n, jotta k nnekohta voitaisiin m ritt enterobakteereille kokonaisuutena. Muista kuin E.colibakteerin aiheuttamista gramnegatiivisista infektioista tarvitaan lis kokemuksia, jotta tutkittujen vertailuhoitojen kanssa vertailtavasta kliinisest tehosta voidaan tehd varmoja johtop t ksi. Muista kuin E. coli bakteerin aiheuttamista gramnegatiivisista infektioista tarvitaan lis kokemuksia, jotta tutkittujen vertailuhoitojen kanssa vertailtavasta kliinisest tehosta voidaan tehd varmoja johtop t ksi. Kliininen teho on osoitettu kliinisiss tutkimuksissa vain E. coli bakteerin osalta. Kliinisist tutkimuksista j tettiin pois joitakin asiaankuuluvia potilasryhmi : vierasesineeseen (esimerkiksi katetriin) liittyv infektio, endokardiitti, osteomyeliitti, septinen artriitti, nekrotisoiva faskiitti, eritt in pahasti infektoitunut ekseema tai neoplasia, kriittinen raajan iskemia, potilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt. Muista on olemassa vain rajallisia kokemuksia (esimerkiksi bakteremiapotilaat, pahasti infektoituneet palohaavat). L kevalmistekomiteassa k ydyn keskustelun lis ksi ja vaiheen III kokeista saadut rajalliset kokemukset potilaista, joilla on DFI, eiv t riit perusteiksi erilliselle l hestymistavalle ehdotetussa k ytt aiheessa.
Resistenssin ilmenemisen mahdollisuutta keftobiprolin kliinisen k yt n j lkeen ei voi kielt. Nykyisess kliinisess tietokannassa havaittua hyvin alhaista frekvenssi on tulkittava varovasti, koska koeolosuhteet olivat kontrolloidut ja koska tietokanta on varsin rajallinen. L kevalmistekomitea kyseenalaisti tutkimusten BAP00154 ja BAP00414 tietojen luotettavuuden hyv n kliiniseen k yt nt n liittyvien, ilmoitettujen puutteiden vuoksi. Hakija toimitti pyynn st herkkyysanalyysin, josta j tettiin pois 11 tutkimuspaikkaa, joiden luotettavuus oli kyseenalainen (S11). Hakija toimitti lis herkkyysanalyyseja tarkastetuista tutkimuspaikoista, joita FDA (seitsem n kymmenest paikasta) ja Euroopan l kevirasto (kaksi nelj st paikasta) eiv t sulkeneet pois (SG9). Toimitetut herkkyysanalyysit vaikuttavat olevan samantehoisuutta koskevan johtop t ksen mukaiset. Siit huolimatta analyyseja on tulkittava varovasti. T ss analyysissa mukana olleiden potilaiden m r n v hentyminen vaarantaa johtop t ksen varmuuden, etenkin asiaankuuluvissa alaryhmiss (patogeenin tai csstikohtaisten diagnoosien mukaan), joista on saatavissa rajallisia tietoja kliinisesti arvioitavien potilasv est jen kokonaism r n n hden n iden avaintutkimusten kummassakin hoitohaarassa. T st huolimatta p asiallisten diagnoosien, kuten haavojen, m rk pes kkeiden ja diabeettisten jalkainfektioiden osalta tulokset vaikuttavat vastaavan alkuper ist johtop t st, vaikka luottamusv li on suurempi tutkimuksessa BAP00414. T m koskee my s p asiallisia S. aureus patogeenej (MRSA ja MSSA). E. coli bakteerin osalta numerot ovat liian rajalliset, jotta tehosta voitaisiin tehd selkeit johtop t ksi, mutta ne eiv t ole ep suotuisia keftobiprolille eiv tk vertailuhoidolle. Lis herkkyysanalyysissa, joka toteutettiin 42 tutkimuspaikassa (SG42, mukaan lukien edell mainitut 9 tutkimuspaikkaa), jotka joko FDA:n tai EU:n tarkastajat tai riippumaton laaduntarkastaja tarkasti ja joita ei pidetty todistuskelvottomina tai ep luotettavina, oli mukana 879 (54,5%) alkuper isist 1612 koehenkil st. T m n alaryhm n analyysin tulokset olivat yhdenmukaiset koko tietosarjan analyysin tulosten kanssa. N iden kokeiden yleinen huono tietojen valvonta, joka on todistettu useilla hyv kliinist k yt nt koskevilla havainnoilla useissa tarkistetuissa ja tarkastetuissa tutkimuspaikoissa, osoitti saatavissa olevan tietosarjan t sm llisyyden puutteellisuuden. T llainen huono valvonta suosii samantehoisuutta koskevia tuloksia, koska tuloksissa esiintyv t mahdolliset erot saattavat muuttua huomaamattomiksi. Hoitojen eron osoittamiseen tarkoitettujen kokeiden osalta tulee ottaa huomioon, ett hyv n koemallin ja kokeen virheiden minimoiminen on v ltt m t nt, koska useat kokeen puutteet lis v t todenn k isyytt, ettei koe osoita hoitojen v list eroa, vaikka sellainen olisi olemassa. Koska jokaisella tarkistus ja tarkastuskierroksella on suljettu pois lis tutkimuspaikkoja, koko kokeen toteutus on kyseenalainen, eik en ole mahdollista tehd johtop t st, ettei kokeen toteutus heikent nyt kokeen kyky erottaa tehokkaat hoidot v hemm n tehokkaista tai tehottomista hoidoista. V itetty mahdollista hy ty vakavasti sairaille potilaille, joilla on vaikea cssti, tai suurempaa merkityst muihin saatavissa oleviin aineisiin verrattuna ei ole perusteltu riitt v sti, koska n ist potilaista saatavilla olevien kliinisten tietojen varmuus on puutteellinen. T m n vuoksi l kevalmistekomitea ei katsonut lis herkkyysanalyysien ja (etenk n teoreettisten) lis tarkastelujen olevan riitt vi, jotta ne osoittaisivat tehon t ss myyntilupahakemuksessa. Turvallisuus Haettua k ytt aihetta koskeva turvallisuustietokanta oli varsin rajallinen, etenkin kun huomioon otetaan kahta annossuositusta koskevat tiedot erikseen. Hoitoohjelmaa 500 mg TID (tutkimus BAP00414) k ytettiin vain 543 potilaalla. Kliinisiss p kokeissa yleisimm t l kkeeseen liittyv t, hoidon aikana ilmenneet haittavaikutukset olivat pahoinvointi, infuusion antokohdan reaktiot, oksentelu, ripuli ja makuh iri t. K ytetty annostaso n ytti vaikuttavan jonkin verran kolmeen viimeksi mainittuun haittavaikutukseen, mutta ne olivat yleisesti lievi tai kohtalaisia markkinoille suositellussa annoksessa (500 mg TID).
Joitakin huolenaiheita j i selvitt m tt : Huolenaiheena olivat infuusion antopaikkaan liittyv t haittavaikutukset, mukaan lukien flebiitti ja tromboflebiitti, koska kokemuksia BID ja TIDhoitoohjelmista erikseen on varsin rajallisesti. Huolenaiheita nostettiin esiin siit, liittyv tk hyvin suuret keftobiprolipitoisuudet iatrogeenisiin kouristuksia aiheuttaviin sairauksiin tutkituilla potilailla tai vakavasti sairailla, heikoilla potilailla tai muilla potilailla, joilla on kouristuksia aiheuttavia sairauksia, tai sellaisilla potilailla, jotka saavat samanaikaisesti epileptogeenista hoitoa. EU:n riskienhallintasuunnitelmassa keskeiseksi riskiksi m ritellyst keskusteltiin. hyponatremiasta Munuaisten toksisuutta koskevan selvitt m tt olevan eikliinisen huolenaiheen ja rajallisten turvallisuutta koskevien kokemusten vuoksi hakija ehdotti asianmukaisia riski v hent vi toimenpiteit sellaisten potilaiden varalta, joilla on kohonnut kiteisen nefropatian riski (esimerkiksi potilaat, joilla on aineenvaihduntah iri it, kuten systeeminen metabolinen asidoosi tai alkaloosi tai renaalinen tubulaarinen asidoosi, jotka aiheuttavat muutoksia virtsan pharvossa, mik edist kiteiden saostumista). C. difficile koliitti on lis tty l kkeeseen liittyvien haittavaikutusten luetteloon. T m n tyyppisen koliitin esiintyminen ja esiintyvyys ovat huolenaihe, koska keftobiproli poistuu l hes kokonaan munuaisten kautta muuttumattomassa muodossa ja koska keftobiprolista on varsin rajallisesti kokemuksia. C. difficile koliittia olisi valvottu osana tavanomaista markkinoille tulon j lkeist seurantaa. Kahden kliinisen p kokeen toteutuksessa havaitun hyv n kliinisen k yt nn n laiminly nnin vuoksi ei ole mahdollista tehd johtop t st, ett k ytett viss oleva keftobiprolin turvallisuutta koskeva tietokanta olisi kattava ja sis lt isi kaikki mahdolliset t ll yhdisteell annettavasta hoidosta johtuvat haittavaikutukset. Aluksi p tetty my nteinen turvallisuusprofiili on mit t n, eik l kevalmistekomitea voi en arvioida kaikkia t m n l kevalmisteen k ytt n liittyvi mahdollisia riskej, koska valmistetiedoista saattaa puuttua t rkeit turvallisuutta koskevia tietoja. Hyv n kliinisen k yt nn n tarkastukset L kevalmistekomitea on p tt nyt pyydetyn EU:n hyv n kliinisen k yt nn n tarkastusten havaintojen perusteella, ettei kahta avaintutkimusta BAP00154 ja BAP00414 toteutettu hyv n kliinisen k yt nn n mukaisesti. My s Yhdysvaltain elintarvike ja l keviraston aiemmin tekemien hyv n kliinisen k yt nn n tarkastusten havainnot tukevat n it havaintoja. Kliinisess yleiskatsauksessa ja hyv n kliinisen k yt nn n noudattamista koskevassa kliinisen tutkimuksen raportissa esitetyn lausunnon ei voi katsoa olevan en p tev. Rahoittajan puolesta toteutetut hyv n kliinisen k yt nn n tarkastukset toivat esiin useita havaintoja, mutta tarkastajat hyv ksyiv t silti tietoja, joiden EU:n tarkastajat eiv t katsoneet olevan hyv ksytt vi. Lis tutkimuspaikkoja on suljettu pois jokaisella tarkistus tai tarkastuskierroksella. Havainnot ovat luonteeltaan sellaisia, ettei kokeen toteutukseen ja sen tuloksiin voi luottaa keftobiprolin v itetyn samantehoisuuden tukena. My sk n huono tietojen valvonta ei saanut l kevalmistekomiteaa vakuuttuneeksi siit, ett keftobiprolin turvallisuusprofiili on kuvailtu riitt v n tarkasti. Uusintak sittelyn perusteet Hakija tunnusti kahden myyntilupahakemuksessa esitetyn vaiheen III tutkimuksen toteuttamiseen liittyv t huolenaiheet ja ymm rsi, ett t m huolenaihe nosti esiin kysymyksi niiden todisteiden p osan luotettavuudesta, joiden tarkoitus on m ritt keftobiprolin teho ja turvallisuus. Hakija pyysi, ett keftobiprolia koskeva hakemus k sitell n uudelleen kahden p tekij n osalta:
1) Keftobiproli on ainutlaatuinen antibakteerinen aine, josta voi olla merkitt v hy ty saatavilla olevissa hoidoissa. 2) Hakija arvioi tarkemmin tutkimusten toteutuksessa havaittujen hyv n kliinisen k yt nn n poikkeamien vaikutukset tarkemmin ja sen, ovatko n m poikkeamat luonteeltaan sellaisia, ett tutkimuksen kyky erottaa tehokas ja tehoamaton hoito toisistaan (kokeen herkkyys) menetet n. Seuraavia tekij it on painotettu: a. mikrobiologinen vaste, jonka voidaan katsoa olevan objektiivisempi p tetapahtuma b. niiden tekij iden tarkka analyysi, joiden on asiakirjassa CHMP/ICH/364/96 (ICH E 10) esitetty olevan t rkeit tekij it, jotta samantehoisuutta koskevien tutkimusten asianmukaista toteutusta koskevat t rke t tekij t voidaan "arvioida t ysin sen j lkeen, kun aktiivisia verrokkeja k ytt v samantehoisuuskoe on valmistunut". T m n analyysin lis ksi hakija pyysi ottamaan huomioon kahden konservatiivisen analyysin tulokset, jotka hakijan mielest osoittavat selv sti tutkimustulosten yleisen varmuuden. L kevalmistekomitea katsoi, ett keftobiprolin laajan antimikrobisen kirjon, bakterisidisen vaikutuksen ja turvallisuusprofiilin vuoksi t m aine olisi erityisen arvokas sellaisten vaikeasti sairaiden potilaiden hoidossa, joilla on vaikeita csstiinfektioita. Potilaiden m r t ovat kuitenkin v h iset jokaisessa tunnistetussa suuren riskin alaryhm ss, eik n iden analyysien katsota olevan riitt v n varmoja, jotta valmisteyhteenvedon kohdassa 4.1 voitaisiin m ritt erityisi alaryhmi, joille olisi erityist hy ty keftobiprolihoidosta. kokeen herkkyytt koskeva historiallisten tietojen inventaario, jonka hakija teki muita t h n k ytt tarkoitukseen tarkoitettuja l kevalmisteita koskevien tutkimusten perusteella, ei ole suoraan merkitt v hyv n kliinisen k yt nn n laiminly nti koskevan huolenaiheen kannalta kyseess olevissa tutkimuksissa. Hakijan asiakirjan CHMP/ICH/364/96 perusteella k sittelem t seitsem n tekij ovat t rkeit, mutta ne eiv t korjaa tutkimuksen toteutukseen liittyvien huolenaiheiden tai tutkimuksen mahdollisesti virheellisen kirjaamisen/raportoinnin aiheuttamaa virhett. herkkyysanalyyseissa ja mikrobiologisissa tuloksissa ei ilmennyt uusia havaintoja. Analyysit vaikuttavat johdonmukaisilta my s kliinisen turvallisuuden osalta. Samantehoisuus saavutettiin ensisijaisessa p tetapahtumassa kummassakin alaryhm ss (S11 ja SG42). L kevalmistekomitea toisti, ett t rkein ratkaisematon ongelma on edelleen kysymys siit, mihin tietoihin (turvallisuustiedot mukaan lukien) voi luottaa, sill useat tarkistus/tarkastuskierrokset tuottivat erilaisia tuloksia, mik lis si ep luotettavien tutkimuspaikkojen m r. Tutkimuksista voidaan sanoa yhteenvetona, ett k yt nt jen noudattaminen vaihteli eri tutkimuspaikoissa eik kokeiden hallinta ollut optimaalista. T m n vuoksi l kevalmistekomitea ei voi m ritt my nteist riskihy tysuhdetta keftobiprolille. PERUSTEET EP MISELLE Ottaen huomioon, ett kliinisi avaintutkimuksia BAP00154 ja BAP00414 ei toteutettu hyv n kliinisen k yt nn n mukaisesti, kuten direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettua, liitteess I vaaditaan, eik niiden tulosten perusteella voi suositella myyntiluvan my nt mist.
hakija ei ole vahvistanut riitt v n hyvin hoitotehoa ja kliinist turvallisuutta asetuksen (EY) N:o 726/2004 12 artiklan 1 kohdan sek direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 26 artiklan 1 kohdan b alakohdan mukaisesti. L kevalmistekomitea suosittelee enemmist ll myyntiluvan ep mist Zefteralta asetuksen (EY) N:o 726/2004 9 artiklan 1 kohdan a alakohdan mukaisesti.