Terveystieteellisen tutkimuksen metodologia kurssi Biomedicum, 12.5.2015 Lääketieteellisen ja terveystieteellisen tutkimuksen metodologia ja kausaaliajattelu Elja Arjas Matematiikan ja tilastotieteen laitos, Helsingin yliopisto (THL, UiO) Taustaa Kausaaliajattelu on varsin osuva käsite: evoluutio, kognitio, hardwiring, Keskeinen rakennuspalikka ajattelussamme jäsentää asioitten välisiä suhteita 2 1
Kausaaliriippuvuuden kaksi olomuotoa Syy- ja seuraussuhteen (kausaaliriippuvuuden) mekanistinen tulkinta, kausaaliketju Interventio; kontrafaktuaalin käsite Ajatus vaikutusmekanismista on suorimmin kuvattavissa tunnetuissa fysiikan ilmiöissä: moottorin mäntien liike siirtyy pyörimisliikkeeksi kampiakseliin, ja sieltä edelleen vaihdelaatikon hammaspyörien välityksen kautta vetäviin pyöriin 3 Ajatus vaikutusmekanismeista Olennaisesti vastaava ajatus mekanismista sisältyy myös esim. ilmaisuihin, joissa tarkastellaan lääkeaineiden kemiallisesta vaikutusta ihmisen elimistössä. Jotkut katsovat, että perusteltu ymmärrys vaikutusmekanismin olemassaolosta on välttämätön edellytys, jotta kausaalinen riippuvuussuhde voidaan katsoa toteennäytetyksi. 4 2
Mutta: Biologiset mekanismit ovat monimutkaisia! 5 Joskus selkeän mekanistisen selityksen puuttuminen on vielä ilmeisempää kuin biologiassa Mitä skitsofrenia on? Miksi ihmiset eroavat? Omaksuttuun ideologiaan tai tutkimusparadigmaan pohjautuvat selitykset voivat helposti saada mekanistisen selityksen aseman. 6 3
Mielenkiintoista historiaa Tärkeä syy- ja seuraussuhde on kuitenkin onnistuttu osoittamaan vakuuttavasti myös silloin, kun mekanistista selitystä ei ole pystytty esittämään. 7 Modernin epidemiologian synty 1854: John Snow osoitti, että Lontoossa vallinneen koleraepidemian lähde oli Broad Streetillä sijainnut saastunut vesipumppu. Epidemia laantui kun Snow poisti pumpun kahvan, jolloin sitä ei voinut enää käyttää. [0.0.Aalen, muokattu] The original Broad Street pump Wellcome Library, London 8 4
Toinen esimerkki:ignaz Semmelweiss Työskenteli Wieniläisessä synnytyssairaalassa noin v. 1848. Useat synnyttäneet äidit sairastuivat lapsivuodekuumeeseen ja kuolivat. Semmelweiss epäili, että ongelman saattoivat aiheuttaa lääkärit, jotka olivat olleet suorittamassa samassa sairaalassa ruumiinavauksia Kun hän vaati, että lääkärit pesisivät ennen synnytysosaston puolelle tuloaan kätensä klooriliuoksella, kuolleisuus putosi 12.3 prosentista 2 prosenttiin. [0.0.Aalen, muokattu] 9 Tuoreempi esimerkki tilastollisen evidenssin käytöstä: Pienten lasten nukuttaminen suositusten mukaan vatsallaan tai selällään [0.0.Aalen, muokattu] Kätkytkuolemat Norjassa 1986-2003 Number 10 5
From talk by Iain Chalmers 11 From talk by Iain Chalmers 12 6
Kausaalivaikutus: Interventio vs. kontrafaktuaali Ns. potential outcome -lähestymistavassa annetun määritelmän mukaan (yksilötasoinen) kausaalivaikutus määritellään erotuksena, missä = vastemuuttujan arvo intervention (esim. suoritettu leikkaus) tapauksessa ja vastaava arvo ilman interventiota. Tällaista arvoa ei ole olemassa! 13 Kausaalivaikutuksen arviointi Vertauskohta (kontrafaktuaali), ja sen myötä yksilöllisen kausaalivaikutuksen käsite, jäävät siten ideaalikäsitteeksi, jota voidaan käytännön koetilanteissa koettaa lähestyä eri tarvoin. Kausaalivaikutuksen määrityksessä/arvioinnissa pyritään siihen, että tarkasteltua toimenpidettä / interventiota lukuun ottamatta vertailtavien yksilöiden muut ominaisuudet ja muut tulokseen vaikuttavat olosuhteet pysyisivät mahdollisimman tarkkaan samanlaisina. 14 7
Kausaalivaikutuksen arviointi Kaltaistukseen (matching) ja/tai satuunnaistukseen (randomization) perustuvat tilastolliset menetelmät. Kausaalivaikutuksen suuruutta arvioidaan sitten tavallisesti käytännössä ryhmätasolla, tarkastelemalla siinä ryhmäkeskiarvojen välisiä erotuksia. 15 Kausaalivaikutuksen arviointi Kontrafaktuaali-ajatuskokeen järkevä soveltamisalue on rajattu myös toisesta syystä: Monia yksilöiden ominaisuuksia (attribuutteja) on mahdotonta sijoittaa täsmällisesti tähän kaavaan. Sukupuolen vaikutus? Etnisen ryhmän tai rodun vaikutus? 16 8
Toinen jakoperuste: päättelyn suunta Voidaan myös erottaa kaksi päättelysuuntaa: syiden seuraukset (suora) ja seurauksien syyt (käänteinen). Tässä jaottelussa on olennaista, että päättelyn suunnasta riippumatta kausaaliset syyt edeltävät ajallisesti aina seurauksia. (Ajatus kehityskulkujen teleologisesta (päämääräsyy) tulkinnasta hylätään.) 17 Seurauksien syyt? Käänteisessä päättelyssä haetaan syytä/syitä jo tapahtuneille asioille. Tarkastelukulma esiintyy lääketieteen piirissä, hieman eri muodoissa, etiologisissa tarkasteluissa ja diagnostiikassa. Muita tärkeitä sovellusalueita: syyllisyyttä vs. syyttömyyttä koskeva oikeusharkinta, isyystutkimukset, onnettomuustutkimukset. Kysymys perimmäisestä syystä kausaaliketjussa muodostaa hankalan käsitteellisen ongelman. 18 9
Hälyytys voi tulla myöhässä, ja syyt voivat jäädä osin pimentoon Vioxx: Medication to treat rheumatoid arthritis and pain. Very efficient. Good mechanistic understanding: Cox-2 inhibitor, reducing inflammation and pain, less risk of peptic ulceration But: Vioxx was withdrawn in 2004 due to increased risk of heart disease. Used by 80 mill. people prior to withdrawal. Complaints have been raised against the pharmaceutical company Merck for aggressive marketing and too late withdrawal of the medication 19 From Bresalier et al: New England J. Med, 2005;352: 1092-1102 [0.0.Aalen] 10
Vioxx the effect of a clinical trial On September 30th of 2004, Merck & Co. Inc. withdrew Vioxx due to its increased cardiovascular risk. The product had worldwide sales of $2.5 billion in 2003, and had approximately 20 million users in the United States. On the same day, Merck's shares plunged, erasing $26.8 billion from its market capitalization. Its shares fell about $12, or 27%. (WSJ 11/01/2004) Merck s legal costs could reach $38 billion. (Forbes 12/03/2004) Vioxx Withdrawal [0.0.Aalen] Kolmas jakoperuste: kokeellinen ja havainnoiva tutkimusasetelma Empiiriset tutkimusmenetelmät voidaan jakaa karkeasti kokeelliseen ja epäkokeelliseen eli havainnoivaan tutkimukseen. Kokeellisessa tutkimuksessa tutkimuksen suorittajalla on mahdollisuus vaikuttaa tarkastellun ilmiön kulkuun valitsemillaan yhdellä tai useammalla interventio- tai säätötoimenpiteellä (treatment, käsittely). Havainnoivassa tutkimusasetelmassa tämä mahdollisuus puuttuu. 22 11
Kokeellinen ja havainnoiva asetelma Myös havainnoivassa tutkimuksessa tehdyillä valinnoilla (suoritetut määritykset ja mittaukset, tutkimusaineiston keruutapa, tilastollisten analyysimenetelmien pohjana olevat oletukset ja niitä vastaavien analyysimenetelmien valinta) on johtopäätösten kannalta tärkeä merkitys. 23 Kokeellinen ja havainnoiva asetelma Saatujen tulosten kriittinen tarkastelu on erityisen tärkeää havainnoivissa tutkimuksissa, joissa ajatellun syy-tekijän asemassa on jokin tarkastellun altiste-muuttujan (exposure) arvoon kohdistuva mittaus. Tällöin joudutaan lisäksi olettamaan, ettei altisteella ja vastemuuttujalla (outcome, response) ole yhteistä taustamuuttujaa (sekoittava tekijä, confounder), joka vaikuttaisi niiden molempien havaittuihin arvoihin. 24 12
Kokeellinen ja havainnoiva asetelma Tapauksissa, joissa oletus sekoittavan tekijän olemassaolosta on perusteltu, mutta sen arvo voidaan mitata, tällainen arvo voidaan usein ottaa mukaan käytettyyn tilastolliseen malliin vastemuuttujan arvoissa ilmenevää vaihtelua selittävänä / vakioivana tekijänä (kovariaatti). Paljon ongelmallisempi tilanne syntyy silloin, kun sekoittavan tekijän olemassaoloa ei voida luotettavasti sulkea pois, mutta sitä ei voida myöskään mitata. 25 Havainnoiva asetelma: varoitus! Periaatteessa ja myös käytännössä sekoittavan tekijän läsnäolo voi tuhota kokonaan havaittuun tilastolliseen assosiaatioon perustuvan kausaalipäättelyn! 26 13
Sattuman vaikutus Yksinkertaisimmassa perusmuodossa voidaan ajatella, ettei tarkasteltuun syy- ja seuraussuhteeseen sisältyisi satunnaisuutta ja siitä aiheutuvaa epävarmuutta. Käytännön tutkimuksessa tällaista tilannetta tuskin koskaan esiintyy! 27 Sattuman vaikutus Myös kokeellisessa tutkimuksessa on säännönmukaisesti vastemuuttujan arvoon vaikuttavia tekijöitä, joita ei ole voitu eliminoida, vakioida, tai mitata. Epäkokeellisessa tutkimuksessa ongelma vielä korostuu mahdollisten sekoittavien tekijöiden johdosta. 28 14
Are diseases really caused or are they due to chance, i.e. a combination of unfortunate circumstances? There is probably a large stochastic element in many diseases. [0.0.Aalen] There is little point investigating underlying reasons why a particular number comes up in the spin of a roulette wheel 29 Satunnaisuuden/epävarmuuden huomioon ottamisesta Usein puhutaan riskitekijöistä, jos niiden katsotaan vertailuasetelmassa kasvattavan tarkastellun oireen, sairauden (tai kuoleman) todennäköisyyttä. Ryhmätasolla odotetaan tällöin vastaavan ilmaantuvuuden olevan suurempi vertailutilanteessa. Riskitekijä-käsitteen käyttö ei sinänsä edellytä todettua syy- ja seuraussuhdetta. 30 15
Loppupäätelmä Kaikissa tapauksissa järkevä ymmärrys varteenotettavan syyja seuraussuhteen olemassaolosta rakentuu empiirisessä tutkimuksessa vaiheittain, tarkastellen - ja mahdollisesti eliminoiden - muita vaihtoehtoja, sekä pyrkien toistamaan saadut havainnot eri ympäristöissä ja olosuhteissa. 31 Kiitokset kollegalleni ja ystävälleni professori Odd O. Aalenille (Oslon yliopisto), jonka laatimia luentokalvoja olen osittain edellä käyttänyt (hänen luvallaan). 32 16