Mitä elämä on? - Geneettinen ohjelma, joka kykenee muuttamaan ainehiukkaset ja molekyylit järjestyneeksi itseään replikoivaksi kokonaisuudeksi. (= geneettistä antientropiaa)
? LUCA (Last universal common ancestor) 3.5 miljardia v.
GENEETTINEN EPÄTASAPAINO TELOMEERIEN KULUMINEN EPIGENEETTISET MUUTOKSET HYÖKKÄYKSET PROTEIINI- VIRHEET METABOLIAN EPÄTASAPAINO MITOKONDRINEN DYSFUNKTIO SOLUTASON SENESSENSSI PUOLUSTUS JA KORJAUS KANTASOLU- KATO SASP: MUUNTUNUT SOLUVIESTINTÄ INFLAMMAGING Lopez-Otin et al. Cell 153:1194, 2013
Hyökkäykset Puolustus ja korjaus Inflammaging Lopez-Otin et al. Cell 153:1194, 2013
GENOMIN VARTIOINNIN TYÖKALUT SOLUTASOLLA HÄLYTYS JA KORJAUS VANHENEMINEN JA APOPTOOSI
VANHENEMINEN SOLUTASOLLA Replikatiivinen vanheneminen DNA-vaurioihin liittyvä vanheneminen Oncogene-activated senescence (OAS)
No of cells Human diploid fibroblasts Malignant transformation Carcinogens, Oncogenic viruses etc. Cellular Senescence Hayflick limit No of population doublings
TELOMEERIT
TELOMEERIKELLO Telomeerin toisto DNA DNA polymeraasi Lyhenevät telomeerit - Kasvun pysähtyminen - Fuusio-katkos syklit - Apoptoosi
VANHENEMINEN SOLUTASOLLA Replikatiivinen vanheneminen DNA-vaurioihin liittyvä vanheneminen Oncogene-activated senescence (OAS)
DNA-vauriovaste (DNA-damage response) N O Jakautuva solu: Lepäävä solu: N O DNA-replikaatio Korjaus tai vanheneminen N N 1 Kromosomikatkokset (DNA-double strand breaks) Fuusio-katkos syklit (Geeniepätasapaino)
VANHENEMINEN SOLUTASOLLA Replikatiivinen vanheneminen DNA-vaurioihin liittyvä vanheneminen Oncogene-activated senescence (OAS)
Oncogene induced cellular senescence and malignant transformation (Nature 436, 4.August. 2005) P53/Rb News & views: Nature Medicine 11, 920-922 (2005) Masashi Narita & Scott W Lowe
P53 JA VANHENEMINEN A. B. Solutasolla Organismin tasolla Radiation Oxidative stress Telomere loss Oncogene p 53 SIR 2 Kasvun Alentunut estyminen kasvainten insidenssi ( checkpoints, Faasi III) Apoptoosi Nopeutunut (solukuolema) vanheneminen
SYÖPÄINSIDENSSI VANHENEMINEN SYÖPÄ vs. PITKÄ IKÄ p53 AKTIVITEETTI
Cellular senescence - telomeerieroosio - DNA vauriot - OAS Normal SASP
SENESCENCE ASSOCIATED SECRETORY PHENOTYPE (SASP) IL-1@, TNF IL-6, IL-8 MMPs, etc. Rodier ja Campisi JCB 2011:547-556
KROONINEN ARPI/ATROFIA SASP: ANTAGONISTIC PLEIOTROPY T U L E H D U S R E A K T I O AKUUTTI REGENERATIO AIKA (IKÄ)
KANTASOLUKATO Sikiökehityksen aikainen morfogeneesi Kasvun ja erilaistumisen säätely Jatkuvasti uusiutuvat kudokset Mikrobit ja luonnollinen immuniteetti Immuunijärjestelmän solujen kypsyminen Vaurioituneiden solujen eliminaatio Etc.
KANTASOLUN EPÄSYMMETRINEN JAKAUTUMINEN MITOKONDRIOT ERILAISTUVA SOLU UUSI KANTASOLU EMOKANTASOLU PEKKA KATAJISTO JA ANU SUOMALAINEN 2014
GENEETTINEN EPÄTASAPAINO TELOMEERIEN KULUMINEN EPIGENEETTISET MUUTOKSET HYÖKKÄYKSET PROTEIINI- VIRHEET METABOLIAN EPÄTASAPAINO MITOKONDRINEN DYSFUNKTIO SOLUTASON SENESSENSSI PUOLUSTUS JA KORJAUS KANTASOLU- KATO SASP: MUUNTUNUT SOLUVIESTINTÄ INFLAMMAGING Lopez-Otin et al. Cell 153:1194, 2013
Tilstra et al. Aging Dis 2011;2:449-465
HYPOTHALAMIC PROGRAMMING OF SYSTEMIC AGING Chang et al. Nature 2013;497:211-6
Hypothalamic programming of systemic ageing Zhang et al. Nature 2013;497:211-6 Nature, News and views, 2013;497:197
Geeneihin kirjoitettu kuolema Geneettinen ohjelma taistelee suurin energiapanostuksin jatkuvaa entropiaa vastaan. Replikaatiovirheet ja ulko- ja sisäsyntyiset soluvauriot ovat entropian myötävaikuttajia. Kehitysvaiheen tuhlaavaiset laatujärjestelmät muuttuvat haitaksi sukukypsän iän jälkeen. Pysähtyneiden SASP- ja apoptoottisesti eliminoituneiden solujen osuus kasvaa ( inflammaging ). Jonkun tai joidenkin kriittisten solupopulaatioiden loppuun kuluneet telomeerit ( viimeinen raja ) Kliininen kuolema on fysiologinen virstanpylväs tässä prosessissa eikä ole estettävissä.
Kuolema vanhuuteen on väistämätöntä, mutta kuolema ennen vanhuutta ei ole Sir Richard Doll
Lopez-Otin et al. Cell 153:1194, 2013
Aging Campisi, Nature 505:35,2014
GENEETTINEN EPÄTASAPAINO TELOMEERIEN KULUMINEN EPIGENEETTISET MUUTOKSET HYÖKKÄYKSET PROTEIINI- VIRHEET METABOLIAN EPÄTASAPAINO MITOKONDRINEN DYSFUNKTIO SOLUTASON SENESSENSSI PUOLUSTUS JA KORJAUS KANTASOLU- KATO SASP: MUUNTUNUT SOLUVIESTINTÄ INFLAMMAGING Lopez-Otin et al. Cell 153:1194, 2013
SASP: MUUNTUNUT SOLUVIESTINTÄ GENOMINEN EPÄSTABILITEETTI KANTASOLU- KATO TELOMEERIEN KULUMINEN SOLUTASON SENESSENSSI EPIGENEETTISET MUUTOKSET MITOKONDRINEN DYSFUNKTIO PROTEIINIEN VIRHEET METABOLIAN EPÄTASAPAINO Lopez-Otin et al. Cell 153:1194, 2013