Yhdistelmäehkäisy ja verisuonitukosriski - EMA:n päätös Ulla Ågren LT, Asiantuntijalääkäri, MSD Finland Vastaava lääkäri, YTHS Kuopio
Selvitys hormonaalisista yhdistelmäehkäisyvalmisteista Sai alkunsa Ranskasta Euroopan lääkeviranomainen EMA käynnisti selvityksen Ranskan viranomaisen pyynnöstä helmikuussa 2013 Selvityksestä on vastannut EMAn lääketurvallisuuden riskinarviointi komitea, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
Selvitys hormonaalisista yhdistelmäehkäisyvalmisteista Selvityksen lähtökohtana oli arvioida: onko tarvetta rajoittaa kolmannen ja neljännen polven ehkäisytablettien käyttö naisille, jotka eivät voi käyttää muita yhdistelmäehkäisytabletteja onko turvallisuusnäkökohdat riittävästi huomioitu valmisteiden tuoteinformaatiossa Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
Synteettiset progestiinit Farmakologiset ominaisuudet riippuvat niiden kemiallisesta rakenteesta Jaotellaan Progesteroni -johdannaisiin Testosteroni -johdannaisiin Spirinolaktoni -johdannaisiin Pienet rakenteelliset erot progestiinimolekyylissä voivat johtaa muutoksiin progestiinin aktiivisuudessa eri reseptoreissa ja siten niiden kliinisissä vaikutuksissa
Synteettiset progestiinit Ensimmäiset synteettiset progestiinit kehitettiin 1960-luvulla ehkäisypillereihin, jolloin tärkeimpänä ominaisuutena oli progestiinin antigonadotrooppinen teho (Su et al., 2012) Nämä olivat testosteronijohdannaisia, joiden ehkäisyteho oli hyvä, mutta haittavaikutukset (mm. akne, HDL-kolesterolin lasku, LDL:n nousu, turvotus) yleisiä (Guerra et al, 2013)
Synteettiset progestiinit Uudemmat progestiinit on syntetisoitu päämääränä kehittää ideaali- progestiini Potentti progestiini- ja antiestrogeenivaikutus endometriumille, vahva antigonadotrooppinen vaikutus, ei androgeeni- eikä glukokortikoidivaikutusta Suotuisia muita vaikutuksia: antiandrogeenisuus, anti-mineralokortikoivaikutus (Guerra et al, 2013) Synteettiset progestiinit voivat vaikuttaa myös kohde-elinten ulkopuolella; kardiovaskulaari vaikutukset, keskushermosto, maksa jne.
Synteettiset progestiinit Yhdistelmäehkäisyvalmisteissa lopullinen vaikutus kehossa muotoutuu yhdessä estrogeenin kanssa Annostelureitti: Suun kautta Vaginaalisesti Ihon kautta Lihakseen Nenän limakalvon kautta Rektaalisesti Sublinguaalisesti
Progestiinipolvet E-pillereiden tromboosiriskistä puhuttaessa jaotellaan progestiinit usein niin sanottuihin "polviin" Polvijako-ajattelu tulee progestiinien syntetisointiajankohdasta 90 luvulla pillerikohu 3.polven progestiinien aiheuttamasta suuremmasta tromboosiriskistä, sittemmin 4. polvi otettu mukaan kohuun EE estrogeeninä SIC, Lääketietoa Fimeasta 4/2013
Progestiinipolvet E-pillereissä
Yhdistelmäehkäisy ja laskimotukokset Fimeaan ilmoitetut tapaukset Ilmoittaminen on vapaaehtoista Terveydenhuollon henkilöstö Käyttäjät Fimean haittavaikutusrekisteri Ei haittavaikutustilasto! Ilmoitusten perusteella ei voi laskea haittojen yleisyyttä (aliraportointi huomattavaa ja valikoivaa) Ilmoitusten lukumäärän perusteella ei voi vertailla eri lääkkeiden turvallisuutta keskenään (uudet vs. vanhat lääkkeet, stimuloitu ilmoittaminen jne.) Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
Yhdistelmäehkäisytablettien käyttömäärä vs. ilmoitusten määrä 1973-2013 yhdistelmäehkäisytablettien käyttömäärä: Noin 6.5 miljoonaa naisvuotta Fimeaan ilmoitetut kuolemaan johtaneet laskimotukokset: 17 ilmoitusta/6.5 miljoonaa naisvuotta= noin 2.6 ilmoitusta/ miljoona naisvuotta Fimea tiedotustilaisuus 11.10.2013
PRACin selvitykset ja päätelmät Minkään valmisteen myyntilupaa ei ole peruttu eikä määräämistä rajoitettu Valmisteiden turvallisuusnäkökohdat tulee tuoda nykyistä selvemmin esiin tuoteinformaatiossa Selvityksessä ei tullut esille olennaista uutta turvallisuustietoa Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
PRACin selvitykset ja päätelmät Yhdistelmävalmisteiden hyödyt raskaudenehkäisyssä ovat edelleen riskejä suuremmat Valmisteiden käyttöön liittyy pieni veritulppariski Eri yhdistelmävalmisteiden välillä on valmisteen sisältämään progestiini-tyyppiin liittyviä pieniä eroja veritulppariskin suuruudessa Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
PRACin selvitykset ja päätelmät Laskimotromboembolian riski on suurimmillaan 1. vuoden aikana, jolloin nainen käyttää mitä tahansa yhdistelmäehkäisyvalmistetta ensimmäistä kertaa tai kun yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen vähintään 4 viikon tauon jälkeen Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
PRACin selvitykset ja päätelmät Veritulppariskistä tulee tiedottaa paremmin sekä valmisteiden käyttäjiä että määrääjiä Ehkäisyä valittaessa tulee kartoittaa käyttäjän riskitekijät Valittaessa tulee ottaa huomioon eri valmisteiden väliset erot veritulppariskissä Mahdollisesti muuttunut riski tulee arvioida uudelleen seuraavien vastaanottokäyntien yhteydessä Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
PRACin selvitykset ja päätelmät Veritulppaan liittyvien oireiden tunnistaminen on tärkeää käyttäjälle ja hoitohenkilöstölle Valtimoveritulpan riski on vieläkin pienempi kuin laskimotulpan, eikä eri yhdistelmävalmisteiden välillä ole todettu eroa näiden suhteen Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
PRACin selvitykset ja päätelmät Valmisteiden käyttöä ei tule keskeyttää omatoimisesti, jos niiden käytössä ei ole ollut ongelmia. Jos ehkäisypillerin käyttäjä on huolissaan omasta riskistä tai epäilee, että riskitekijöissä on tapahtunut muutos, hänen tulee ottaa yhteyttä ehkäisypillerit määränneeseen tahoon. Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
PRACin selvitykset ja päätelmät ja jatkotoimet Valmisteyhteenvedot ja pakkausselosteet tullaan päivittämään Erityisesti painotetaan veritulppariskin arviointia sopivimman valmisteen valitsemisessa sekä mahdollisten veritulppaan liittyvien oireiden pikaista tunnistamista Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
PRACin selvitykset ja päätelmät ja jatkotoimet Lisämateriaalia tullaan tekemään jaettavaksi käyttäjille ja ammattilaisille: Tarkistuslista riskin arvioimiseksi Potilaskortti Käyttäjille tarkoitettu Q&A dokumentti Lisätutkimuksia edellytetään uusimmista valmisteista (DNG, NOMAC) Fimean tiedotustilaisuus 11.10.2013
Riskiluvut, PRACin arvio Laskimoveritulpan riski naisilla, jotka eivät ole raskaana eivätkä käytä yhdistelmäehkäisyvalmisteita, on n. 2 tapausta 10 000 naista kohti vuosittain Riski on matalin yhdistelmäehkäisyvalmisteilla, jotka sisältävät progestiinina levonorgestreelia, norgestimaattia ja noretisteronia: Arvion mukaan laskimotukoksen riski näillä valmisteilla on 5 7 tapausta 10 000 käyttäjää kohti vuosittain. Riski arvioidaan korkeammaksi progestiinina etonorgestreelia ja norelgestromiinia sisältävillä valmisteilla, joilla riski on 6 12 tapausta 10 000 käyttäjää kohti vuosittain.
Riskiluvut, PRACin arvio Riski arvioidaan korkeammaksi myös seuraavilla progestiineilla: gestodeeni, desogestreeli ja drospirenoni joilla se on 9 12 tapausta 10 000 käyttäjää kohti vuosittain. Kloorimadinonia (ei Suomessa), dienogestia ja nomegestroliasetaattia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden osalta saatavilla oleva tutkimustieto ei ollut riittävää riskin arvioimiseksi muihin valmisteisiin verrattuna, ja näistä on meneillään tai suunnitellaan lisätutkimuksia.
Kiitos!