Tutkimusaineiston luominen Johdatus kliiniseen tutkimukseen 26.8.2010 Marjo Tuppurainen Prof. Ma Naistentaudit- ja synnytykset Luu- ja rustotutkimusyksikkö UEF
Yleistä Kokeellisen tutkimuksen tutkimustyypit Kohdepopulaatio ja potilaiden valinta Vertailuryhmän valinta Tulosmuuttujien määrittäminen ja valinta Koeasetelman valinta Otoskoon arviointi Analyysimenetelmät Valikoitua kirjallisuutta
Järjestelmällisen epäilyn periaate Tutkimussuunnitelmasta alkaa jatkumo, joka päättyy tulosten analysointiin, päätelmien tekoon ja tulosten julkaisuun Tieteelliset tulokset on altistettava tiedeyhteisön julkiseen, kriittiseen tarkasteluun
Epärehellisyyttä vältettävä kaikissa osavaiheissa!! Tieteellisen tutkimuksen tulee olla eettisesti kestävää, vältä plakiointia!! Jo tutkimusaiheen valinta on eettinen ratkaisu Kenen ehdoilla, mitkä ongelmat ja menetelmät Tutkimuksen kohde tulee huomioida henkilöt (yksityisyyden suoja) yhteisöt (esim. leimaaminen)
Kliinisen tutkimuksen suunnittelu Luo pohjan sille, mitä tuloksista voidaan saada selville Pyritään etsimään mahdollisimman tehokas koeasetelma, jonka avulla tutkimuksen ensisijainen tavoite voidaan suurella todennäköisyydellä osoittaa
Lääkkeet Laitteet Kirurgiset toimenpiteet Lääkeneuvonta Ravitsemus, liikunta, tapojen muuttaminen Sairaalapalvelut Hoitomenetelmät
Ennaltaehkäisy, preventio Seulonta ja varhainen toteaminen Diagnostinen Geneettinen Elämänlaatu/tukihoito Lääkehoito 8
Suunnittelun kulmakivet koostuvat tavoitteiden ja niiden osoittamiseen käytettävien tulosmuuttujien määrittämisestä (primary endpoint) tutkimusasetelman valinnasta kohdepopulaation rajaamisesta tarvittavan potilasmäärän laskemisesta
Tutkimussuunnitelmassa on kuvattava selvästi tutkimuksen tavoitteet eli ne kysymykset, joihin tutkimuksella etsitään vastauksia Tavoitteena voi esim. olla osoittaa uusi lääke teholtaan paremmaksi (superiority trial) tai vähintään samanveroiseksi (non-inferiority trial) kuin vertailulääke
Päämuuttuja (primary variable) Muuttuja, joka edustaa tutkimuksen tavoitetta Suositus: Vain yksi päämuuttuja Määriteltävä yksityiskohtaisesti etukäteen Otoskokolaskenta tehdään vain päämuuttujalle Toissijaiset muuttujat (secondary variables) Tutkimuksen päätavoitetta tukevia muuttujia tai sekundäärisiä tavoitteita mittaavia muuttujia Tärkeitä tulosten tulkinnan laajentamisessa ja diskutoinnissa
Konfirmatoriset tutkimukset Selvät etukäteen määritellyt hypoteesit, joilla pyritään osoittamaan intervention (esim. lääkkeen tai hoidon) teho Yksityiskohtaisempi suunnittelu, tilastollinen käsittely sekä raportointi ennalta määrättyä Eksploratiiviset tutkimukset Pyrkimyksenä tehdä löydöksiä aineistosta ja tarkastella dataa mahdollisesti useastakin perspektiivistä Tilastollinen käsittely sekä raportointi joustavampaa
Kohdepopulaatio määräytyy pääsääntöisesti inkluusio- eli sisäänottokriteereiden mukaisesti Ekskluusiokriteereillä (poissulkukriteerit) tarkennetaan kohdepopulaatiota MUTTA! Tilastollisten testien tulokset voidaan yleistää vain/ainoastaan inkluusio- ja ekskluusiokriteereiden mukaiseen kohdepopulaatioon HUOM! Ekskluusiokriteerit ja muu kohdejoukon valikoiminen vaikuttaa merkittävästi yleistettävyyteen
Vertailuryhmällä ratkaiseva merkitys tuloksiin ja niiden yleistettävyyteen Kliinisissä hoitokokeissa koehenkilöiden jakaminen hoito- ja vertailuryhmiin perustuu satunnaistamiseen eli arpomiseen =>Vertailtavuus eli systemaattiset tekijät eivät pääse vaikuttamaan tuloksiin Usein hoitokokeissa käytetään myös sokkouttamista (blinding)
voidaan pienentää systemaattisten harhojen vaikutusta Satunnaistaminen toteutetaan siten, että yksittäiselle potilaalle annettava hoitomuoto arvotaan tutkittavien hoitomuotojen joukosta. Näin varmistetaan hoitoryhmien samankaltaisuus sellaisten mitattujen ja eimitattujen tekijöiden suhteen, jotka ovat vallinneet juuri ennen satunnaistamista Sokkouttamisella pyritään minimoimaan muun muassa arviointiharha lääkehoitojen eroa määritettäessä
Tärkeimmät koeasetelmat Rinnakkaiset vertailuryhmät (parallel group design) - Potilaat jaettu kiinteästi koe- ja kontrolliryhmiin Pyritään samankokoisiin ryhmiin käyttäen samanaikaisia rinnakkaisia vertailuryhmiä + se on rakenteeltaan yksinkertainen ja helppo toteuttaa, yleisesti hyväksytty ja soveltuu akuutteihin sairauksiin + aineiston tilastollinen analysointi ja tulosten tulkinta ongelmatonta - tarvittava potilasmäärä saattaa olla suuri
17
Vaihtovuoroinen koeasetelma (crossover design) - Potilaat saavat satunnaisessa järjestyksessä useampaa hoitoa - Samanaikaisia rinnakkaisia vertailuryhmiä tai vaihtovuoroisena, jolloin sama potilas saa satunnaisessa järjestyksessä useampaa testattavaa hoitoa -Vaarana vaihtovuoroisessa kokeessa on ns. jäännösvaikutus, joka tarkoittaa sitä, että ensiksi annetun hoidon vaikutus tuntuu vielä seuraavan hoitojakson aikana Faktorikoeasetelma (factorial design) - Useampia faktoreita (esim. interventio ja intervention intensiteetti) mahdollistaa esim. yhdistelmähoitojen tehon arvioinnin
Rinnakkaiset vertailuryhmät + Rakenteeltaan yksinkertainen + Helppo toteuttaa + Tilastollinen analysointi ja tulosten tulkinta suoraviivaista - Hajonta usein suurta => Tarvitaan usein paljon havaintoja
Vaihtovuoroinen koeasetelma + Potilas omana verrokkinaan => Tarvittava havaintomäärä pienempi, koska yksilöiden välinen vaihtelu ei vaikuta tuloksiin +/- Helppo toteuttaa (tosin analysointi hieman vaativampaa), mutta vaatii suunnittelua ja tutkittavan ilmiön ja vaikutusten keston tuntemista - Soveltuu vain rajallisiin tutkimusongelmiin (ongelmana ns. jäännösvaikutus) => Tulee olla varma, että jäännösvaikutusta ei esiinny
Faktorikoeasetelma + Tehokkuus: Saadaan samanaikaisesti tietoa useasta näkökulmasta + Intervention vaikuttavuuden arviointi laajentuu + Efektiä modifioivien tekijöiden arviointi mahdollistuu - Saattaa johtaa hyvin mutkikkaisiin tilastollisiin menettelyihin ja mahdollisesti myös "vaikeasti tulkittaviin" tuloksiin
Havainnoiva (Observational) Kokeellinen (Experimental) Tutkija suorittaa intervention, ja sen vaikutuksia tapahtumien kulkuun dokumentoidaan. Kliininen koe (Clinical Trial) Tutkimus, joka toteutetaan ihmisillä - se on suunniteltu vastaamaan ennaltamäärättyihin kysymyksiin, käyttämällä kontrolloitua tilannetta, määrättyjä metodeja ja päätepistettä (endpoint)
Yleisesti asetelma tulisi valita tutkimuksen tavoitteiden, tutkittavan ilmiön ja käytettävissä olevien käytännöllisten sekä taloudellisten resurssien mukaisesti Tutkimusastelmaa kannattaa "mutkistaa " tai laajentaa vain, jos ilmiön tarkastelu sitä vaatii
Kliininen tutkimus
Lääkkeen kliinisellä kehityksellä tarkoitetaan lääkkeen tehon ja turvallisuuden osoittamista ihmisessä Kliiniset tutkimukset jaetaan faaseihin I IV lääkekehitysvaiheen mukaan Kehityksen kuluessa tarvitaan tietty määrä tutkimuksia ennen kuin voidaan edetä seuraavaan faasiin. Kliinisiä tutkimuksia voidaan tehdä terveillä vapaaehtoisilla ja tutkimuksiin vapaaehtoisesti osallistuvilla potilailla Kliiniset tutkimukset suunnitellaan huolellisesti etukäteen ja tutkimuksen kulku on tutkittavasta tuotteesta riippumatta aina hyvin samankaltainen ja tarkoin viranomaisohjein säädelty
CLINICAL TRIALS Kuopio Osteoporosis Study 1989 Baseline postal enquire women 47-56 years n = 13 100 1990-1991 Bone densitometry n = 3222 1995-97 Bone densitometry II n = 3140 Ostprevention 1990-1995 I HRT, Climen II VitD III HRT+VitD IV Placebo n = 464 Osteo-study 1997-2002 I Kliogest II Kliogest + Bonefos III Bonefos n = 168 Osttreatment 1990-1995 I HRT, Climen II HRT+VitD III No treatment n = 106
Syitä otoskokolaskelmille : Resurssit, kliininen merkitsevyys vs. tilastollinen merkitsevyys, eettiset syyt voidaan laskea mille tahansa yleisesti käytetylle tilastolliselle tarkastelulle tai testille vaatii aina alustavaa tietoa, joka saadaan aikaisemmista tutkimuksista, pilottikokeista tai muista kokemusperäisistä lähteistä laskenta (kaavat) ja tarvittava tieto otoskoon laskemiseksi riippuvat hypoteesin asettelusta ja tilastollisesta menetelmästä jota aiotaan käyttää
Otoskoko arvio tehdään päämuuttujalle => Otoskoko laskelma pätee vain päämuuttujaa koskevissa inferensseissä (esim. rottakokeet 15kpl/ ryhmä, vs. murtumatutkimukset 8000/ryhmä) Otoskokoa laskettaessa on kyettävä arvioimaan Hypoteesit Päämuuttujan hajonta (SD) mitta-asteikoltaan jatkuvat muuttujat Prevalenssi tai insidenssi dikotomiset tulosmuuttujat Kliinisesti relevantti ero (esim. interventio ja vertailuryhmälle) Tyypin I virheen taso (alpha): Tyypillisesti alpha = 0.05 eli 5% Voimakkuus (power): Tyypillisesti voimakkuus = 80% tai 90%
Tyypin I virhe Käytännöllinen/naiivi määritelmä: Todennäköisyys sille, että löydetään ero, jota ei "todellisuudessa" tulisi olla olemassa eli tehdään virheellinen päätelmä (Eksakti määritelmä: "Kun toistuvasti poimitaan nollahypoteesin mukaisesta perusjoukosta toisistaan riippumattomia otoksia ja lasketaan testisuureen arvo, esiintyy hylkäämisalueelle osuvia testisuureen arvoja keskimäärin tyypin I virheen tason mukaisessa määrässä, esim. 5%:ssa, otoksista.")
Voimakkuus Todennäköisyys sille, että etukäteen määrätty kliiniseen arviointiin perustuva merkityksellinen ero ryhmien välillä tulee tutkimuksessa esiin tilastollisesti merkitsevänä erona, jos tällainen ero on todellisuudessa olemassa
Viranomaisohjeistojen mukaan koe tulee suunnittella siten, että annetulle kliinisesti merkitykselliselle erolle lasketaan riittävän suuri otoskoko, jotta kokeen voimakkuudeksi tulee vähintään 80 %.
Tilastolliset menetelmät Tulosten arvioinnissa käytettävät tilastolliset pääperiaatteet tulisi päättää ennen tutkimuksen satunnaistamisen ja sokkoutuksen avaamista mahdollisen harhan välttämiseksi
1) Mistä muuttujan tai muuttujien ominaisuudesta ollaan kiinnostuneita? - arvojen jakaumat,variaatio, keskiluvut, erot ryhmien/mittausten välillä, assosiaatiot, yhteyksiä selittävät mallit 2) Tutkimusasetelma? - Konfirmatorinen vai eksploratiivinen tutkimus? - Poikkileikkaus- vai seurantatutkimus? - Valittu koeasetelma?
3) Millaisella mitta-asteikolla kiinnostavia tekijöitä (primary outcomes, secondary outcomes) on mitattu? - Jatkuvat muuttujat - Dikotomiset muuttujat - Useampiluokkaiset muuttujat 4) Testeihin liittyvien oletusten voimassaolo? - Eri testeillä ja malleilla hyvin erityyppisiä oletuksia - Esimerkkejä: normaalijakautuneisuus, samavarianssisuus, suhteellisen vaaran oletus,
Pelkistetysti ajateltuna kokeellisissa kliinisessä tutkimuksessa tavallisimpien koeastelmien yhteydessä ollaan hyvin usein kiinnostuneita joko 1) erilaisten ryhmien ja/tai mittausten eroista tai 2) tekijöiden välisistä yhteyksistä
1) Poikkileikkaustutkimukset, joissa tulosmuuttujat jatkuvia muuttujia (pituus, paino jne.) T-testit ja niiden epäparametriset vaihtoehdot Korrelaatiot Varianssi-, kovarianssi- tai regressioanalyysi Hierarkkisissa aineistoissa sekamallit 2) Pitkittäistutkimukset, joissa tulosmuuttujat jatkuvia muuttujia (luuntiheyden muutos 20 v. aikana): Parittaiset t-testit ja niiden epäparametriset vaihtoehdot Toistomittaus - ANOVA Sekamallit
3) Poikkileikkaustutkimukset, joissa tulosmuuttujat dikotomisia muuttujia (kyllä/ei): Ristiintaulukot ja niihin liittyvät perustestit Logistinen regressioanalyysi 4) Pitkittäistutkimukset, joissa tulosmuuttujat dikotomisia muuttujia ( 20 v. seuranta, murtuma ei/on): Ristiintaulukot ja McNemarin testi Yleistetyt lineaariset sekamallit / yleistetyt estimointiyhtälöt (GEE) Elinaika-analyysin menetelmät: Kaplan-Meier, Coxin regressio, Weibull-mallit, jne.
1) Aineisto epänormaalinen eikä normalisoidu muunnoksilla tarkoituksenmukaisesti 2) Outlierit ja niiden käsittely 3) Puuttuva tieto ja eripituiset seurantajaksot seurantatutkimuksissa ja toistomittausasetelmissa 4) Efektiä sekoittavien ja/tai modifioivien tekijöiden valinta 5) Multikollineaarisuus tilastollisissa malleissa 6) Heikosti suunniteltu tutkimusasetelma Käytännön ongelmia syntyy lähinnä silloin, kun useampia näistä tekijöistä on läsnä samanaikaisesti
Huolellisen koesuunnittelun avulla varmistetaan Toteuttamiskelpoinen tutkimusasetelma Riittävän ja sopivan kokoisen potilasjoukon valinta Kliinisesti relevantit päätelmät Tulosten yleistettävyys Resurssien hyötykäyttö Vuorovaikutus tilastotieteilijän kanssa kannattaa aloittaa mahdollisimman aikaisessa vaiheessa, jo tutkimusta suunniteltaessa (vesa.kiviniemi@uef.fi)
Chow S-C, Liu J. Design and analysis of clinical trials, concepts and methodologies. Wiley amp Sons, 1998. ICH Topic E 9 Statistical Principles for Clinical Trials: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/036396e n.pdf Matthews D & Farewell V. Using and understanding medical statistics (2nd edition), Karger, 1988. Tuominen J & Korhonen P. Tutkimuksen suunnittelu ratkaisee, mitä tuloksista voidaan päätellä Duodecim 2006, 122(8), 967-976.