Katsaus tieteessä Viveca Söderström-Anttila LT, dosentti, apulaisylilääkäri Väestöliiton Helsingin lapsettomuusklinikka viveca.soderstrom-anttila@ vaestoliitto.fi Ennakoiva munasolupakastus ei-lääketieteellisistä tai sosiaalisista syistä Ennakoiva pakastus tarkoittaa munasolujen talteenottoa nuorella iällä hedelmällisyyden säilyttämiseksi. Munasolujen pakastusmahdollisuudet ovat viime vuosina parantuneet nopeasti. Munasolujen pakastusta suositellaan tehtäväksi ennen 35 vuoden ikää. Talteenottoa varten voidaan tarvita 2 3 hormonistimulaatiota, jotta munasoluja saadaan riittävästi raskautta ajatellen. Syntyneet lapset ovat olleet terveitä, mutta pitkäaikaisseurannan tulokset puuttuvat. Ei-lääketieteellisestä syystä tehtävä munasolupakastus on nykyisin tarjolla yksityisillä hedelmöitysklinikoilla, ja naiset maksavat itse kaikki hoidon kustannukset. Vertaisarvioitu VV Hedelmällisyyden säilyttäminen pakastamalla sukusoluja, alkioita ja munasarjakudosta on pitkään ollut kehittyvä ala hedelmöityshoidoissa. Kohderyhmänä ovat ennen kaikkea syöpäpotilaat, joiden hedelmällisyys on pyritty suojaamaan ennen solunsalpaaja- tai sädehoitoja. Uutena asiana on viime aikoina noussut mahdollisuus säilyttää hedelmällisyys pakastamalla myös terveiden naisten munasoluja ei-lääketieteellisistä tai sosiaalisista syistä. Tätä sosiaalista indikaatiota kutsutaan ennakoivaksi munasolupakastukseksi (1). Nykyään lasten saaminen siirtyy monesta eri syystä yhä myöhäisempään vaiheeseen. Jos puoliso ei tunnu löytyvän ajoissa, munasolujen pakastus voi olla varteenotettava vaihtoehto säilyttää raskauden mahdollisuus tulevaisuudessa. Sukusolujen pakastus Sukusolujen pakastus ei ole mikään uusi ilmiö. Siittiöitä on pakastettu 1950-luvulta saakka. Menetelmänä on ollut niin sanottu hidas pakastus (slow freezing), jossa kylmänsuoja-ainekäsittelyn jälkeen siittiöiden lämpötila lasketaan ensin hitaasti 150 celsiusasteeseen ja sen jälkeen nopeasti 196 celsiusasteeseen, eli kudos siirretään nestemäiseen typpeen (1). Ensimmäiset pakastetuilla siittiöillä alkaneet raskaudet ja synnytykset raportoitiin vuonna 1954 (2). Koeputkihedelmöityshoitojen (IVF) yhteydessä ruvettiin onnistuneesti pakastamaan alkioita 1980-luvulla (3). Siirtämällä kohtuun yksi alkio kerrallaan ja pakastamalla loput hyvänlaatuiset alkiot on voitu huomattavasti pienentää koeputkihedelmöityshoitoon liittyvää monisikiöisen raskauden riskiä. Vuonna 2011 oli 40 % kaikista Suomessa syntyneistä IVF-lapsista saanut alkunsa pakastetuista ja sulatetuista alkioista (4). Munasarjakudoksen pakastuksen osalta kehitys on ollut hidasta, ja ensimmäinen lapsi syntyi pakastettujen ja sulatettujen munasarjakudospalojen autotransplantaation jälkeen vuonna 2004 (5). Vaikka tutkimustoiminta alalla on hyvin aktiivista, on toistaiseksi maailmalla syntynyt vain 35 lasta tällä menetelmällä (Yding Andersen, Claus, henkilökohtainen tiedonanto). Ensimmäinen onnistunut munasolupakastus johti lapsen syntymään jo vuonna 1986 (6). Menetelmänä oli munasolujen hidas pakastus, joka verrattuna siittiö- ja alkiopakastuksen tuloksiin osoittautui tehottomaksi munasolujen kohdalla. Munasolut ovat siittiöitä herkempiä pakastuksen aiheuttamille vaurioille muun muas sa isomman koon ja suuremman nestepitoisuuden vuoksi (1). Vuoteen 2009 mennessä oli maailmalla syntynyt runsaat 500 lasta tällä menetelmällä (7). Vasta sen jälkeen kun munasolujen vitrifikaatio (lasittaminen) otettiin käyttöön, on kehitys alalla nopeutunut. Ensimmäinen lapsi vitrifioidusta munasolusta syntyi vuonna 1999 (8). Vitrifikaatiossa käytetään erittäin suuria pitoisuuksia kylmänsuoja-aineita, ja munasolut siirretään pakastusliuoksessa suoraan nestemäiseen typpeen. Vitrifikaatiossa ei muodostu jääkiteitä, jotka sulatuksen yhteydessä vaurioit- 1711
katsaus Kirjallisuutta 1 Suomen Fertiliteettiyhdistys (SFY), Ennakoivan munasolupakastuksen työryhmä. Ennakoiva munasolupakastus hyvän toimintatavan suositukset 2013. www.suomenfertiliteettiyhdistys.fi 2 Bunge RG, Keettel WC, Sherman JK. Clinical use of frozen semen: report of four cases. Fertil Steril 1954;5:520 9. 3 Lassalle B, Testart J, Renard JP. Human embryo features that influence the success of cryopreservation with the use of 1,2 propanediol. Fertil Steril 1985;44:645 51. 4 THL tilastot. www.thl.fi/fi_fi/web/ fi/tilastot/aiheittain 5 Donnez J, Silber S, Andersen CY ym. Children born after autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue, a review of 13 births. Ann Med 2011;43:437 50. 6 Chen C. Pregnancy after human oocyte cryopreservation. Lancet 1986;1(8486):884 6. 7 Noyes N, Porcu E, Borini A. Over 900 oocyte cryopreservation babies born with no apparent increase in congenital anomalies. RBM Online 2009;18:769 76. 8 Kuleshova L, Gianaroli L, Magli C, Ferraretti A, Trounson A. Birth following vitrification of a small number of human oocytes: case report. Hum Reprod 1999;14:3077 9. 9 Cobo A, Diaz C. Clinical application of oocyte vitrification: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 2011;96:277 85. 10 European perinatal health report. Health and care of European pregnant women and babies in Europe 2010:59. 11 Hansen KR, Knowlton NS, Thyer AC, Charleston JS, Soules MR, Klein NA. A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause. Hum Reprod 2008;23:699 708. 12 Wallace WH, Kelsey TW. Human ovarian reserve from conception to the menopause. PLoS One 2010;5:e8772. 13 Menken J, Trussell J, Larsen U. Age and infertility. Science 1986;233:1389 94. 14 Rothman KJ, Wise LA, Sörensen HT ym. Volitional determinants and age-related decline in fecundability: a general population pros pective cohort study in Denmark. Fertil Steril 2013;99:1958 64. 15 Cobo A, Kuwayama M, Perez S, Ruiz, Pellicer A, Remohi J. Comparison of concomitant outcome achieved with fresh and cryopreserved donor oocytes vitrified by the Cryotop method. Fertil Steril 2008;89:1657 64. 16 Cobo A, Meseguer M, Remohí J, Pellicer A. Use of cryo-banked oocytes in an ovum donation programme: a prospective, randomized, controlled, clinical trial. Hum Reprod 2010;9:2239 46. taisivat solun rakennetta. Munasolut selviytyvät pakastuksesta paremmin ja hedelmöittyminen sulatuksen jälkeen onnistuu useammin vitrifikaation kuin hitaan pakastuksen jälkeen (9). Suomessa ei ole vielä syntynyt yhtään lasta munasoluvitrifikaation jälkeen, ja maailmassa tällä menetelmällä on syntynyt arviolta 6 000 lasta (Copperman, Alan B., henkilökohtainen tiedonanto). Munasolupakastuksen indikaatioita Munasolupakastuksen indikaatiot on esitetty taulukossa 1. Tässä katsauksessa käsitellään vain yhtä indikaatiota eli ennakoivaa ei-lääketieetellistä munasolupakastusta ( sosiaalista pakastusta ). Sillä tarkoitetaan naisen munasolujen pakastamista tulevaisuuden varalle, jos lapsen hankinta on siirtynyt niin, että mahdollisuus saada lapsi omilla munasoluilla on heikentynyt (1). Tarkkaa rajaa sosiaalisen ja lääketieteellisen syyn välillä on kuitenkin joskus vaikea vetää, koska munasarjojen toiminta voi myös hiipua yllättävän varhain ilman todettua sairautta tai geneettistä alttiutta. taulukko 1. Mahdollisia ennakoivan munasolupakastuksen aiheita. Syöpäpotilailla solunsalpaaja- tai sädehoitoa Koeputkihedelmöityshoidon yhteydessä siittiömäärä ei riitä hedelmöittämään kaikkia munasoluja mies ei saa annettua spermanäytettä Luovutus munasolupankkiin munasoluluovutushoidot Suurentunut riski munasarjatoiminnan hiipumiseen geneettiset syyt, kuten Turnerin oireyhtyvä, fragile-x premutaatio, X-kromosomaaliset deleetiot autoimmuunisairaudet Endometrioosi ennen endometrioomien poistoa Munasarjojen poistamisen tarve perinnöllisen syöpäriskin vuoksi Ennakoiva ei-lääketieteellinen eli sosiaalinen syy Synnyttäjien ikä nousee Naiset ja parit siirtävät nykyään herkästi raskaaksi tulemista eteenpäin siitä hetkestä, jolloin heillä olisi biologisesti parhaimmat edellytykset vanhemmuuteen. Syyt lasten hankinnan lykkäämiseen ovat monenlaisia, kuten kouluttautuminen, uraputki, taloudellinen tilanne tai toive saada harrastaa ja matkustaa vapaa-aikana. Monelle tuntuu myös olevan ongelmallista löytää se partneri, jonka kanssa olisi mahdollista perustaa perhe. Länsimaissa sekä ensisynnyttäjien keski-ikä että yli 35-vuotiaiden naisten osuus kaikista synnyttäjistä on ollut nousussa viimeisen 10 vuoden aikana. Euroopan alueella yli 35-vuotiaiden synnyttäjien osuus kaikista synnyttäjistä oli 19,7 % vuonna 2010 (10). Myös Suomessa vanhempien synnyttäjien määrä on ollut kasvussa ja oli 19,5 % vuonna 2012. Alueellisesti tarkasteltuna 35 vuotta täyttäneiden synnyttäjien osuus oli suurin Ahvenanmaalla (24 %) sekä Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirissä (23 %) (4). Hedelmällisyys heikkenee iän myötä Naisen hedelmällisyyden ajanjakso on lyhyt ja päättyy noin 10 vuotta ennen menopaussia. Vaikka naisten elinikä on pidentynyt, menopaussi-iässä ei ole vastaavasti todettu kasvua. Munarakkuloiden lukumäärä alkaa vähentyä jo sikiökauden aikana, ja ilmiö kiihtyy tasaista tahtia kohti menopaussi-ikää (11,12). Tyttösikiöllä on maksimimäärä munarakkuloita raskausviikolla 18 20, jolloin munasarjassa on keskimäärin 300 000 primordiaalista munarakkulaa (vaihteluväli 35 000 2 500 000). Sen jälkeen munarakkulat alkavat hitaasti vähentyä; naisen ollessa 25-vuotias eli parhaimmassa lasten saamisiässä määrä on keskimäärin 65 000 ja 35 vuoden iässä enää keskimäärin 16 000. Naisen vaihdevuosi-iän ja sikiöaikaisen munarakkuloiden määrän välillä on keskinäinen riippuvuus. Vaihdevuosi-ikä on noin 50 vuotta, jos naiselle on sikiöaikana muodostunut 300 000 500 000 primordiaalista munarakkulaa. Jos alkumunarakkuloita on lähtökohtaisesti keskimääräistä vähemmän, vaihdevuodet tulevat aikaisemmin (11,12). Miten tämä primordiaalisten munarakkuloiden kuluminen näkyy naisen mahdollisuudessa tulla luonnostaan raskaaksi eri ikäisenä? Paljon referoidussa laajassa tutkimuksessa todettiin, että jos raskausyritys alkaa vasta 35 39 vuoden iässä, kolmasosa naisista ei tule koskaan saamaan omaa biologista lasta (13). Tuoreessa tanskalaistutkimuksessa pienestä naiskohortista todettiin, että 78 % 35 40-vuotiaista naisista tuli raskaaksi vuoden yrittämisen jälkeen (14). Tutkimuksessa tarkasteltiin sekä ensi- että 1712
tieteessä 17 Rienzi L, Romano S, Albricci L ym. Embryo development of fresh versus vitrified metaphase II oocytes after ICSI: a prospective randomized sibling-oocyte study. Hum Reprod 2010;25:66 73. 18 Parmegiani L, Cognigni GE, Bernardi S ym. Efficiency of aseptic open vitrification and hermetical cryostorage of human oocytes. Reprod Biomed Online 2011;23:505 12. 19 Sunkara SK, Rittenberg V, Reine- Fenning N, Bhattacharya S, Zamora J, Coomarasamy A. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles. Hum Reprod 2011;26:1768 74. 20 Pelin A, Bang H, Oktay K. Agespecific probability of live birth with oocyte cryopreservation: an individual patient data metaanalysis. Fertil Steril 2013;10:492 9. 21 Rienzi L, Cobo A, Paffoni A ym. Consistent and predictable delivery rates after oocyte vitrification: an observational longitudinal cohort multicentric study. Hum Reprod 2012;27:1606 12. 22 Garcia-Velasco JA, Domingo J, Cobo A, Martinez M, Camona L, Pellicer A. Five years experience using oocyte vitrification to preserve fertility for medical and nonmedical indications. Fertil Steril 2013;99:1994 9. 23 Bentzen JG, Forman JL, Johansen TH, Pinborg A, Larsen EC, Nyboe Andersen A. Ovarian antral follicle subclasses and anti-mullerian hormone during normal reproductive aging. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1602 11. 24 Bodri D, Guillén JJ, Polo A, Trullencue M, Esteve C, Coll O. Complications related to ovarian stimulation and oocyte retrieval in 4052 oocyte retrieval cycles. RBMOnline 2008;17:237 43. 25 Kenny LC, Lavender T, McNamee R, O Neill SM, Mills T, Khashan AS. Advanced maternal age and advanced pregnancy outcome: Evidence from a large contemporary cohort. PLOS One 2013;8:e56583. 26 Malchau SS, Loft A, Larsen EC ym. Perinatal outcomes in 375 children born after oocyte donation: a Danish national cohort study. Fertil Steril 2013;99:1637 43. 27 Stoop D, Nekkebroek J, Devroy P. A survey on the intensions and attitudes towards oocyte cryo preservation for nonmedical reasons among women of reproductive age. Hum Reprod 2011:26:655 61. 28 Billari FC, Goisis A, Liefboer AC ym. Social age deadlines for the childbearing of women and men. Hum Reprod 2011;26:616 22. 29 Wennerholm UB, Söderström-Anttila V, Bergh C ym. Children born after cryopreservation of embryos or oocytes a systematic review of outcome data. Hum Reprod 2009;24:2158 72. uudelleensynnyttäjiä, ja todettiin, että ensisynnyttäjien hedelmällisyys heikkeni nopeasti 30 ikävuoden jälkeen. Uudelleensynnyttäjällä mahdollisuudet onnistua raskaaksi tulemisessa ovat paremmat kuin lapsettomalla naisella (14). Raskaustulokset pakastetuilla munasoluilla Useimmat raportit hoitotuloksista pakastetuilla munasoluilla ovat Italiasta ja Espanjasta. Neljässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin kliinisiä raskaustuloksia pakastettujen ja tuoreiden munasolujen välillä (15,16,17,18). Vitrifioiduista munasoluista 90 97 % selviytyi sulatuksesta ja munasolujen hedelmöittymisprosentti oli 71 79 %. Kliininen raskausprosentti oli 36 61 %, kun siirrettiin 1,7 3,9 alkiota kerrallaan. Raskaustulokset olivat samat vitrifioiduilla ja tuoreilla munasoluilla. Kliininen raskausprosentti sulatettua munasolua kohden vaihteli 4,5 12 % (15,16,17,18). Laajin näistä tutkimuksista on Cobon ym:n tutkimus vuodelta 2010, jossa satunnaistetusti hoidettiin lähes 600 munasolunluovuttajaa ja vitrifioitiin lähes 3 300 munasolua (16). Kliininen raskausluku oli 55 % alkionsiirtoa kohti sekä vitrifioiduilla että tuoreilla munasoluilla. On kuitenkin muistettava, että munasolut kerättiin nuorilta naisilta, joiden munasolujen laatu on keskimäärin erittäin hyvä. Tulevaisuudessa tullaan todennäköisesti myös Suomessa varastoimaan luovutettuja muna soluja munasolupankkeihin, jolloin ei enää tarvitse synkronoida luovuttajan ja saajanaisen kuukautiskiertoja keskenään (taulukko 1). Sopivana päivänä voidaan sulattaa tietty määrä pakastettuja munasoluja, hedelmöittää ne ja siirtää niitä tarvitsevan naisen kohtuun. Kokeneissa käsissä munasolujen vitrifikaa tion jälkeiset raskaustulokset ovat yhtä hyvät kuin tavanomaisen koeputkihedelmöityksen. Muutaman huippukeskuksen tuloksia ei kuitenkaan voi yleistää kaikkiin laboratorioihin. Menetelmät vaativat harjoittelua ja validointia jokaisessa klinikassa. Italiassa tuli vuonna 2004 voimaan laki, jonka mukaan kaikki kehittyneet alkiot oli siirrettävä naisen kohtuun eikä alkioita saanut pakastaa. Tämän vuoksi Italiassa vain pieni osa kerätyistä munasoluista hedelmöitetään hoidon yhteydessä ja loput munasolut pakastetaan. Erinomaiset raskausluvut ovat siis vuosien pakastustekniikan harjoittelun ja kehitystyön tulosta. Paljonko munasoluja pakkaseen ja missä iässä? Montako munasolua pitäisi ennakoivasti pakastaa, jotta määrä riittäisi lapsen saamiseen tulevaisuudessa? Tavanomaisesta koeputkihedelmöityshoidosta tiedämme, että parhaimmat raskaustulokset saavutetaan jos munarakkulapunktiossa saadaan kerätyksi 15 munasolua (19). Lapsen saannin todennäköisyys kuitenkin vähenee naisen iän myötä siten, että naisen ollessa nuori 40 % koeputkihedelmöityksistä onnistuu, mutta vain 27 %, jos hän on 38 39-vuotias (19). Samalla tavalla todennäköisyys saada lapsi vitrifioiduilla munasoluilla vähenee naisen iän myötä. Tuoreessa meta-analyysissä todettiin selkeä lasku onnistumisen todennäköisyydessä jos nainen oli yli 36-vuotias munasolujen vitrifiointihetkellä (20). Italialaisessa 450 potilaan kohortin tutkimuksessa oli sulatettu yli 2 700 vitrifioitua munasolua, joista 85 % selviytyi elinkelpoisina (21). Synnytyksiä alkionsiirtoa kohden oli 46 %, jos alun perin oli vitrifioitu yli 8 munasolua, mutta vain 23 %, jos vitrifioitujen munasolujen määrä oli alle 8. Vuoden lisäys potilaan ikään munasolujen pakastushetkellä vähensi raskauden todennäköisyyttä 7 %:lla (21). Espanjalaisessa 26 potilaan aineistossa oli vitrifioitu keskimäärin 10 munasolua potilasta kohden ei-lääketieteellisestä syystä (22). Synnytykseen johtaneita raskauksia oli 33 % alkionsiirtoa kohden. Tutkimusten perusteella munasolujen pakastusajankohdaksi suositellaan alle 35 vuoden ikää (1,20). Optimaalinen ikä munasolupakastukselle voisi olla 23 30 vuotta (1). Yli 35-vuo tiaan naisen munasoluja kannattaa pakastaa ainoastaan, jos hänellä on ikäänsä nähden poik keavan hyvä munarakkulavaranto, jolloin on odotettavissa hyvä vaste munasarjastimulaatiolle. Munasarjojen toimintaa voidaan arvioida mittaamalla follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tai anti-müller-hormonin (AMH) tasoa. Naisilla S-AMH erittyy munasarjojen granuloosasoluista ja sen pitoisuus seerumissa vähenee tasaisesti hedelmällisen iän aikana. Kaikututkimuksella voidaan alkukierrossa laskea antraalifollikkelien (AFC) määrä. Tuoreessa tanskalaisessa tutkimuksessa todettiin, että S-AMH:n taso laskee 5,6 % ja AFC:n 4,4 % vuosittain (23). Munasarjavarannon ollessa pienentynyt (viitteelliset arvot S-FSH > 10 IU/l, S-AMH < 1 mg/l, AFC < 10, molemmista munasarjoista), 1713
katsaus 30 Chian RC, Huang JY, Tan SL ym. Obstetric and perinatal outcome in 200 infants conceived from vitrified oocytes. RBM Online 2008;16:608 10. 31 Forman EJ, Li X, Ferry KM, Scott KM, Treff NR, Scott RT jr. Oocyte vitrification does not increase the risk of embryonic aneuploidy or diminish the embryonic potential of blastocysts created after intracytoplasmic sperm injection: a novel, paired randomized, controlled trial using DNA finger-printing. Fertil Steril 2012;98:644 9. 32 Stoop D, Maes E, Poyzos NP ym. Oocyte banking for anticipated gamete exhaustion (AGE): a follow-up study. Hum Reprod 2013;28(Suppl 1):i46. 33 Dondorp WJ, De Wert GM. Fertility preservation for healthy women: ethical aspects. Hum Reprod 2009;8:1779 85. sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Viveca Söderström-Anttila: Ei sidonnaisuuksia. voidaan olettaa, että stimulaatiolla ei saada riittävää munasolumäärää pakastusta varten (1). Munasolupakastuksen riskit Koeputkihedelmöityshoidon riskit Ennen munasolujen keräystä tarvitaan kuten tavanomaisessakin IVF-hoidossa munasarjojen hormonistimulaatio, jonka avulla munarakkulat kasvavat ja munasolut kypsyvät. Koeputkihedelmöityshoidon tavallisimmat riskit ovat hormonihoitoon liittyvä hyperstimulaatiooireyhtymä (OHSS) ja munasolukeräykseen liittyvä vuoto- ja infektioriski. Nykyisin oireyhtymän riskiä voidaan pienentää huomattavasti käyttämällä niin sanottua antagonistiprotokollaa ja irrotuspistoksena GnRH-agonistia istukkahormonin sijaan. Hyperstimulaatio-oireyhtymän riski on yleensäkin pieni tilanteissa, joissa tuorealkionsiirtoja ei tehdä ja hormonihoidot loppuvat munasolukeräyksen jälkeen. Tilanne on verrattavissa munasolunluovuttajien hoitoon. Heillä hyperstimulaatio-oireyhtymän riski on 0 1 % ja punktioon liittyvä vuoto- ja infektioriski 0,4 % (24). Punktioon liittyvä vatsan sisäinen vuoto tai infektio voi vaurioittaa munanjohtimia ja heikentää luonnollista hedelmällisyyttä tulevaisuudessa. Ikä ja synnyttäjän riskit Monenlaiset raskaudenaikaiset ja synnytykseen liittyvät komplikaatiot sekä prenataaliset riskit lisääntyvät äidin ollessa iäkkäämpi synnyttäjä (25). Varsinkin istukkakomplikaatioiden määrä ja sektiofrekvenssi kasvavat äidin iän myötä. Ennenaikainen synnytys ja lapsen kohdunsisäiset kasvuhäiriöt lisääntyvät (25). Näistä riskeistä on syytä informoida raskaussuunnitelmia lykkääviä naisia. On toisaalta syytä muistaa, että Suomessa 35 43-vuotiaiden naisten hedelmöityshoidot luovutetuilla munasoluilla ovat hyvin yleisiä (4). Näissä lahjamunasoluraskauksissa ovat sekä obstetriset komplikaatiot, kuten preeklampsia että syntyneiden lasten ennenaikaisuuden ja pienipainoisuuden riskit, tilastollisesti yleisempiä kuin tavanomaisella koeputkihedelmöityksellä käynnistyneissä raskauksissa (26). Täten omien aiemmin pakastettujen muna solujen käyttö voisi olla turvallisempi vaihtoehto raskauden kulun kannalta hiukan iäkkäämmälle naiselle. Kokemuksia siitä, minkäikäisinä naiset mahdollisesti haluavat käyttää omia pakastettuja munasolujaan ei toistaiseksi ole. Tutkimusten mukaan naiset eivät yleensä halua synnyttää kovin iäkkäänä. Euroopassa naiset pitävät raskaaksi tulemisen yläikärajana keskimäärin noin 42 vuotta (27,28). Suomessa laki hedelmöityshoidoista (1237/22.12.2006) ei määrittele yläikärajaa hedelmöityshoidolle, mutta yli 42-vuotiailla naisilla ei ole ilman erillistä anomusta mahdollisuutta saada Kela-korvausta hedelmöityshoidosta. Lasten terveys Tietoa lasten terveydentilasta munasolupakastuksen jälkeen on vain vähän ja pitkäaikaisseurantatutkimukset puuttuvat toistaiseksi kokonaan. Useimmissa raporteissa on vain lyhyt maininta, että lapset ovat syntyneet terveinä (29). Tähän mennessä julkaistuissa seurantatutkimuksissa on todettu, että munasolupakastuksen tuloksena syntyneiden lasten epämuodostumien osuus on sama kuin spontaaniraskauksissa (7,30). Vitrifioiduista munasoluista kehittyneissä 5 6 päivän ikäisissä alkioissa aneuploidiariskin ei ole todettu olevan suurentunut tuoreista muna soluista syntyneisiin alkioihin verrattuna (31). Kokemukset muista maista Suomessa ei ole toistaiseksi tutkittua tietoa siitä, mitä hedelmällisessä iässä olevat naiset itse ajattelevat mahdollisuudesta pakastaa munasolujaan ennakoivasti. Belgiassa tehty kyselytutkimus 21 40-vuotiaille naisille osoitti, että kolmasosa vastanneista oli kiinnostunut ennakoivasta munasolupakastuksesta (27). Belgiassa on naisille ollut jo muutaman vuoden mahdollisuus ei-lääketieteelliseen munasolujen pakastamiseen. Tavallisimmat syyt ovat olleet tarve saada vakuutus hedelmättömyyden varalle, halu saada lisäaikaa partnerin löytämiseen, halu tehdä kaikkea mahdollista jotta hedelmällisyys olisi tulevaisuudessa optimaalinen sekä tarve vähentää stressiä partnerin löytämiseen (32). Seurantatutkimuksessa yksikään nainen ei katunut munasolujen pakastusta (32). Eettiset näkökohdat Länsimaisessa arvomaailmassa on pidetty tärkeänä reproduktiivista autonomiaa eli vapautta päättää lapsen saamisen ajankohdasta ja partnerista (33). Miehet ovat jo pitkään voineet pakastaa siittiöitä ei-lääketieteellisistä syistä, esimerkiksi ennen sterilisaatiota. Sukupuolten tasa- 1714
tieteessä Nykyään lasten saaminen siirtyy monesta eri syystä yhä myöhäisempään vaiheeseen. English summary www.laakarilehti.fi > in english Fertility preservation for non-medical reasons arvon näkökulmasta tuntuu hienolta, että sama mahdollisuus on nyt avautumassa naisille. Yksin elävät naiset, jotka eivät vielä ole löytäneet puolisoa, saavat lisäaikaa kumppanin etsimiseen. Lisäksi myös jotkut parisuhteessa olevat naiset voivat hyödyntää tätä mahdollisuutta tulevaisuutta ajatellen, jos nykyisessä suhteessa lapsen saaminen ei jostakin syystä ole mahdollista (1). Toiminta on myös kyseenalaistettu yhteiskuntapoliittisilla argumenteilla (33). Miksi keksiä lääketieteellinen ratkaisu asiaan, joka on pohjimmiltaan sosiaalinen ongelma? Eikö olisi järkevämpää tukea nuoria taloudellisesti yhdistämään opiskelua ja perheen perustamista ajoissa. Syyt perheen perustamisen lykkäämiseen ovat kuitenkin hyvin moninaiset, ja usein elämäntilanne ei ole oikea lasten saamiseen kuin vasta myöhemmin. Sopivan partnerin löytäminen on monelle myös osoittautunut vaikeaksi. Nykytilanteessa moni yli 35-vuotias nainen hakeutuu itsellisenä naisena hedelmöityshoitoon luovutetuilla siittiöillä, koska pelkää että elämänkumppani ei tule löytymään hedelmällisen ajanjakson aikana. Asiallinen neuvonta ja informointi hoidon epävarmuustekijöistä ovat ensiarvoisen tärkeitä, jotta naiselle syntyy realistinen kuva hoidon onnistumismahdollisuuksista ja rajoituksista (1). On syytä pitää mielessä, ettei ole olemassa takeita siitä, että munasolut kestävät pakastuksen tai että niistä joskus syntyisi lapsi. SFY:n kannanotto ja yhteenveto Suomen Fertiliteettiyhdistyksessä (SFY) perustettiin vuonna 2012 työryhmä, jonka tarkoituksena oli luoda ennakoivalle munasolupakastukselle hyvän toimintatavan suositukset (1). Työryhmään kuului lääkäreitä, biologeja ja psykologeja sekä julkiselta että yksityiseltä sektorilta. Työryhmä oli yksimielinen siitä, että ennakoivalle munasolujen pakastusmahdollisuudelle ei tulisi asettaa esteitä. Pakastusmenetelmän harjoittelu ja tulosten seuranta tulee olemaan tärkeää. Naisten neuvontaan tarvitaan moni ammatillinen työryhmä, joka huolehtii sekä lääke tieteellisestä että psykologisesta informoimisesta. Lisäksi syntyneiden lasten terveydentilaa on seurattava. Yhteenveto tärkeimmistä SFY:n suosittelemista toimintatavoista on koottu taulukkoon 2. Lääketieteellisessä neuvonnassa käydään läpi koeputkihedelmöityshoidon toteutus sekä hoitoon liittyvät mahdollisuudet ja riskit. Lisäksi taulukko 2. SFY:n 1 suositukset ennakoivalle munasolupakastukselle (1). Pakastus edellyttää hyvin toimivia munasarjoja suositusikä alle 35 vuotta (optimaalinen ikä 23 30 vuotta) munasarjojen toimintaa arvioidaan kaikututkimuksella (munarakkuloiden määrä) ja hormonikokein (S-FSH ja S-AMH) Nykytiedon perusteella tarvitaan 15 20 munasolua eli mahdollisesti 2 3 hormonistimulaatiohoitoa onnistuneen raskauden aikaansaamiseksi Pakastusta harkitsevalle tarjottava lääketieteellistä ja psykologista neuvontaa Munasolujen myöhempää käyttöä säätelee hedelmöitys hoitolaki 1 Suomen Fertiliteettiyhdistys ry. arvioidaan yksilöllisesti, kuinka paljon munasoluja voidaan saada kerätyksi, raskausennuste ja kustannukset. Psykologisessa neuvonnassa pyritään tukemaan naista löytämään itselleen paras vaihtoehto lapsen saantia ajatellen. Vähintään kahta keskustelukäyntiä suositellaan. Niiden aikana mietitään hoitovaihtoehtoja, informoidaan lahjasukusolujen käytöstä ja keskustellaan eri valintoihin liittyvistä epävarmuustekijöistä. Viime vuodesta alkaen yksityisillä hedelmöitysklinikoilla naisilla on ollut mahdollisuus pakastaa munasolujaan ennakoivasti. Hoito maksaa noin 2 000 3 000 euroa hoitokiertoa kohden ja sen päälle tulevat lääkekustannukset 500 1 000 euroa. Naiset maksavat kaikki nämä kustannukset itse saamatta mitään korvauksia. Siinä vaiheessa, kun munasoluja aiotaan käyttää, hoitopäätös tehdään hedelmöityshoitolain mukaisesti. Munasolujen sulattamisesta ja hedelmöittämisestä, alkioiden viljelystä sekä alkionsiirrosta aiheutuvat lisäkustannukset nousevat helposti yli 1 000 euron. Suomessa on toistaiseksi vain yksittäisiä naisia, jotka ovat päätyneet munasolujen pakastamiseen. Kokemukset Belgiasta osoittavat, että ainoastaan puolet naisista joiden munasoluja pakastetaan, ajattelevat että he tulevat koskaan niitä tarvitsemaan (33). Tulevaisuus näyttää, miten toiminta mahdollisesti laajenee Suomessa ja kuinka paljon naiset tulevat käyttämään ennakoivasti pakastettuja munasoluja. n 1715
english summary Viveca Söderström-Anttila M.D., Ph.D., associate professor, associate chief physician Väestöliitto Fertility Clinic, Helsinki viveca.soderstrom-anttila@ vaestoliitto.fi Fertility preservation for non-medical reasons Fertility preservation by cryopreservation of gametes, embryos or ovarian tissue has for some time been offered women for medical indications, for example before cancer treatment. Lately, cryopreservation of oocytes has also been possible for healthy women fearing the loss of natural fertility and having not yet found a suitable partner with whom to build a family. Conventional slow-freezing techniques have for decades been shown to be inefficient for oocyte cryopreservation. The introduction of oocyte vitrification has significantly improved the outcome resulting in comparable pregnancy results to fresh oocytes. Vitrification is achieved by combining a high concentration of cryoprotectants with high cooling and warming rates. In experienced centres the survival rate of vitrified oocytes has been 90-97%, the fertilization rate 71-79% and clinical pregnancy rates 36-60% per embryo transfer. The clinical pregnancy rate per thawed oocyte has varied between 4-12%. Fertility preservation because of age-related decline in fertility is recommended to be done at an age of 23-30 years, and at the latest before the age of 35 years. After that age cryopreservation of oocytes should be considered only if there is an exceptionally good ovarian reserve. It is estimated that at least 15-20 frozen oocytes might be needed to achieve a live birth in the future. This means that two or three in vitro fertilization (IVF) treatments might be necessary to achieve the goal. The IVF procedure is associated with a small risk of ovarian hyperstimulation and bleeding or infection related to the oocyte collection. Studies on children born after oocyte cryopreservation are few and long-term follow-up is lacking. No increased risk of malformations has been reported in the offspring. The aneuploidy risk of embryos developed from vitrified oocytes is similar to that found in embryos from fresh oocytes. Thus far, no children have been born from vitrified oocytes in Finland. Vitrification of oocytes is still a relatively new technique. It has been offered for non-medical reasons to Finnish women in private fertility clinics since 2013. Interested women should be adequately informed about all relevant aspects of obtaining the oocytes and the chances of having a child from the oocyte storage. They should also be counselled about the possibilities of using donated gametes and the psychological implications of freezing their oocytes. The future will show how many women will really be interested in this option to preserve their reproductive potential and how many will come back and use their vitrified oocytes. 1715a