Mahdollisuudet säilyttää syöpäpotilaan hedelmällisyys

Transkriptio

1 Katsaus Mahdollisuudet säilyttää syöpäpotilaan hedelmällisyys Pirjo Inki ja Helena Tinkanen Syövän hoitotulosten parantuessa yhä useammat nuoret potilaat ovat kiinnostuneet hoidon vaikutuksista hedelmällisyyteen. Siemennesteen pakastus ennen miesten hoitoja on rutiinia monissa sairaaloissa. Naisten hedelmällisyyden säilyttäminen on ongelmallisempaa, koska kuukautiskierron aikana kypsyy vain yksi hedelmöittymiskykyinen munasolu, ja lisäksi munasolujen pakastaminen on vaikeampaa ja pakastuksenkestävyys huonompi kuin siittiöiden. Kahden viime vuoden aikana gynekologisen endokrinologian johtavissa lehdissä on julkaistu toistakymmentä artikkelia, jotka käsittelevät munasarjojen suojaamista syövän hoitojen aikana tai munasarjakudoksen pakastamista myöhempää käyttöä varten. Sytotoksisen hoidon vaikutus sukupuolielinten toimintaan ja hedelmällisyyteen Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla ja samanikäisillä (15 45-vuotiailla) miehillä todetaan Suomessa noin uutta syöpätapausta vuosittain (Suomen Syöpärekisteri). Naisilla ylivoimaisesti yleisin on rintasyöpä (noin 380 tapausta), jonka jälkeen tulevat lymfoomat ja leukemiat. Miehillä uudet syöpätapaukset jakautuvat tasaisemmin; yleisimpiä ovat lymfoomat, kivessyöpä ja leukemiat. Sekä munasarjojen että kivesten toiminta vaurioituu herkästi sytotoksisista hoidoista (sädehoito ja solunsalpaajat). Munasarjojen toiminnan on osoitettu heikentyvän etenevästi niihin kohdistuvan sädehoidon vaikutuksesta 1,5 Gy:n jälkeen siten, että 5 6 Gy:n sädeannoksen jälkeen useimmat potilaat ovat pysyvässä amenorreassa (Meirow ja Nugent 2001). Potilaan ikä vaikuttaa munasarjojen kudostuhoon siten, että yli 40-vuotilaalla keskimääräinen 5 Gy:n annos aiheuttaa pysyvän amenorrean; vuotiaalla annos on 1 Gy suurempi. Yhdistetyn säde- ja solunsalpaajahoidon vaikutukset munasarjoihin ovat suuremmat kuin pelkän sädehoidon (Meirow ja Nugent 2001). Solunsalpaajat estävät munarakkuloiden kasvua, aiheuttavat alkumunarakkuloiden häviämistä ja lisäävät munasarjojen sidekudosmuodostusta (Natalia Posada ym. 2001). Kuukautisten palautuminen solunsalpaajahoidon loppumisen jälkeen ei sulje pois munasarjareservien huomattavaa häviämistä ja ennenaikaisen menopaussin vaaraa (Natalia Posada ym. 2001). Eri sytostaattien munasarjatoksinen vaikutus on erilainen. Haitallisimpia munasarjojen kannalta ovat alkyloivat aineet (taulukko). Jos solun Taulukko. Eri solunsalpaajien munasarjatoksinen vaikutus. Varma Epätodennäköinen Tuntematon Syklofosfamidi metotreksaatti doksorubisiini Ifosfamidi 5-fluorourasiili bleomysiini Busulfaani 6-merkaptopuriini vinka-alkaloidit Typpisinappikaasu sisplatiini nitrosoureat sytosiiniarabinosidi 20 Duodecim 2003;119:20 5 P. Inki ja H. Tinkanen

2 salpaajahoito tähtää siihen yhdistettävään luuytimensiirtoon, pysyvä amenorrea tulee yli 90 %:lle hoidetuista (Natalia Posada ym. 2001). Miehen hedelmällisyyden säilyttämiseksi voidaan siemennestettä pakastaa ennen sytotoksisia hoitoja tai siemennestettä vaurioittavaa sädeannosta (noin 9 Gy), ja tämä menettely onkin rutiinimaisessa käytössä kaikissa yliopistollisissa sairaaloissa. Pakastettua ja sulatettua siemennestettä voidaan käyttää myöhemmin munasolun kypsytyshoidoissa tai koeputkihedelmöitys- (IVF) tai mikroinjektiohoidoissa (ICSI). Naisen hedelmällisyyden säilyttäminen on ongelmallisempaa, koska munasoluja ei ole helposti saatavissa ja munasolujen pakastaminen on huomattavasti hankalampaa kuin siittiöiden. Naisen munasarjoja voidaan pyrkiä suojaamaan toiminnallisesti»lamaamalla» niiden omaa gonadotropiinintuotantoa (munasarjojen suppressointi), kirurgisesti kiinnittämällä munasarjat lantion sivuseinämään pois sädehoitoalueelta (ei enää käytössä) taikka pakastamalla munasoluja, munasarjakudosta, tai koeputkihedelmöityksen tuloksena saatuja alkioita. Munasarjojen suppressointi 1960-luvulta lähtien on kokeiltu munasarjojen hormonaalista suppressointia ennen sytotoksista hoitoa. Ehkäisytableteilla tehdyt kokeilut eivät olleet rohkaisevia, koska ehkäisytablettien todettiin kyllä aiheuttavan ovulaation eston, mutta ne eivät estäneet munarakkuloiden kasvua kokonaan (Chapman ja Sutcliffe 1981). Gonadotropiinien vapauttajahormonin (GnRH) analogien tultua markkinoille niitä alettiin käyttää samassa tarkoituksessa. Koska GnRH-analogit aiheuttavat aivolisäkkeen gonadotropiinineritykseen alkuinduktion (»flare up» -efekti), jonka jälkeen gonadotropiinipitoisuudet vasta pienenevät ns. vaimennussäätelyn kautta, munasarjojen suppression aikaansaaminen kestää valmisteen mukaan vuorokautta. GnRHanalogien tuhosta munasarjojen suppressiossa on saatu ristiriitaisia tuloksia. Waxman ym. (1987) eivät todenneet munasarjoja suojaavaa vaikutusta GnRH-analogilla (busereliinilla), jonka käyttö aloitettiin seitsemän vuorokautta ennen Hodgkinin taudin hoitoon aloitettua solunsalpaajalääkitystä. Myöhemmät tutkimukset ovat olleet lupaavampia. Blumenfeld ym. (1996) raportoivat munasarjojen toiminnan säilyneen 94 %:lla triptoreliinihoidon saaneista ja 39 %:lla lumelääkettä saaneista hedelmällisessä iässä olevista lymfoomapotilaista. Samansuuntaisia tuloksia saivat Peyrera Pacheco ym. (2001) leuprolidiasetaatilla. Jälkimmäisessä tutkimuksessa todettiin myös kahdella potilaalla yhteensä kolme raskautta. Kaikissa tutkimuksissa potilasmäärät ovat kuitenkin olleet vähäisiä, mikä vaikeuttaa päätelmien tekemistä GnRH-analogihoidon tehosta, minkä vuoksi suositusta GnRHanalogien käytöstä ei voi tässä vaiheessa antaa. Teoreettiselta kannalta ei ole myöskään helppoa ymmärtää GnRH-analogien tehokkuutta munasarjojen suppressiossa, koska munarakkulan alkukehityksen on aiemmin osoitettu olevan riippumatonta gonadotropiineista. Toisaalta munasarjoissa on osoitettu olevan GnRH-reseptoreita, joten GnRH-analogit saattavat toistaiseksi tuntemattomalla mekanismilla vaikuttaa munasarjojen GnRH-reseptorien autokriiniseen tai parakriiniseen säätelyyn (Peyrera Pacheco ym. 2001). GnRH-analogien kliinistä käyttöä hankaloittavat»flare-up» -efektin lisäksi kallis hinta, haittavaikutuksena esiintyvät vaihdevuosioireet, joita tosin voidaan lievittää samanaikaisella estrogeeni-progestiinihoidolla, sekä antotapa (subkutaaninen ruiske tai implantti neljän viikon välein, tai jatkuva nenäsumute 2 3 kertaa päivässä). Uusimpina markkinoille on tullut GnRH-antagonisteja, jotka kilpailevat GnRH:n kanssa sitoutumisesta aivolisäkkeen GnRH-reseptoreihin. Tällöin saadaan aikaan välitön, voimakas suppressio gonadotropiinintuotantoon, ilman»flare-up» -efektiä. GnRH-antagonistit ovat kuitenkin lyhytvaikutteisia, joten hoidossa tarvitaan päivittäinen ihonalainen ruiske, jolloin hoidon kustannukset ovat suuret. Munasolujen pakastus Munasolut pakastetaan käyttäen suurta solunsuoja-aine-pitoisuutta (kryoprotektantti), jolla solu muutetaan ikään kuin lasimaiseksi (»vitrifikaatio»). Menetelmän ongelmina ovat muna- Mahdollisuudet säilyttää syöpäpotilaan hedelmällisyys 21

3 solujen huono pakastuksenkestävyys, joka puolestaan johtuu munasolun suuresta koosta, suuresta vesipitoisuudesta ja kromosomiston järjestymisestä meioottiseen sukkulaan. Myös pakastettujen munasolujen hedelmöittyminen in vitro on ollut huonompaa kuin tuoreiden munasolujen, mikä johtuu ilmeisesti zona pellucidan kovettumisesta ja sytoplasmarakenteiden hajoamisesta. On myös epäilty, että pakastetuissa ja sulatetuissa munasoluissa olisi enemmän kromosomipoikkeavuuksia kuin tuoreissa munasoluissa (Oktay ym. 2001a). Cheng kuvasi 1986 ensimmäisen raskauden, joka saatiin aikaan pakastetulla, sulatetulla ja in vitro hedelmöitetyllä munasolulla. Tähän saakka maailmalla on raportoitu syntyneen kaikkiaan kahdeksan lasta edellä mainitulla menetelmällä. Näissä tapauksissa on pakastettu, sulatettu ja hedelmöitetty yhteensä 254 munasolua, joten menetelmän»tehokkuus» on vaatimattomat 3 % (Oktay ym. 2001a). Kaikille potilaille oli raskauden aikana tehty lapsivesipisto sikiön kromosomiston määrittämiseksi. Mikroinjektiomentelmän tulo 1990-luvulla on parantanut pakastettujen ja sulatettujen munasolujen hedelmöittymistä, ja raportti ensimmäisestä mikroinjektioraskaudesta julkaistiin v (Porcu ym.). Munasarjakudoksen pakastaminen Ortotooppinen Biopsia munasarjasta tai munasarjan poisto Kudoksen pakastus Kudoksen sulatus Autotransplantaatio Ksenotransplantaatio Heterotooppinen Hormonistimulaatio Munasolujen keräys Kuva 1. Kaavio munasarjakudosten pakastamiseen liittyvistä toimenpiteistä. Eläinten munasarjakudosta on pakastettu luvulta lähtien luvulla osoitettiin, että lampailla vain pieni osa (7 %) alkumunarakkuloista tuhoutuu pakastuksessa ja sulatuksessa mutta yli 90 % tuhoutuu verisuonten uudismuodostuksen aikana kudoksen takaisinistutuksen jälkeen (Baird ym. 1999). Huolimatta tästä kudostuhosta riittävästi toimivaa kudosta ovulaation aikaansaamiseksi on kuitenkin osoitettu lampailla jopa kahden vuoden ajan kudoksen takaisinistutuksen jälkeen (Baird ym. 1999). Hiljattain osoitettiin, että follikkelimäärä pienenee eniten nimenomaan kudoksen istutuksen jälkeen. Kudoksen pakastus- ja sulatusprosessi aiheuttaa vain 9 %:n lisän munarakkuloiden häviämiseen (Liu ym. 2002). Useat ryhmät ovat sittemmin kokeilleet munasarjakudoksen pakastusta, sulatusta ja takaisinistutusta myös ihmisellä (Oktay ym. 2001b, Radford ym. 2001). Kudos voidaan istuttaa alkuperäisen munasarjan paikalle (ortotooppinen autotransplantaatio), muualle kehoon, kuten ihon alle (heterotooppinen autotransplantaatio), tai koe-eläimeen (ksenotransplantaatio) (kuva 1). Myös sulatetun kudoksen sisältämien follikkelien kypsytystä soluviljelmässä on kokeiltu, mutta follikkelit on toistaiseksi saatu kehittymään enintään varhaiseen antraalivaiheeseen (Hovatta 2000). Ortotooppinen autotransplantaatio mahdollistaisi periaatteessa jopa normaalin hedelmöittymisen transplantaation jälkeen. Yhtään tällaista raskautta ei ole kuitenkaan kuvattu, ja lisäksi takaisin istutetun kudoksen oletettavissa oleva toimintaikä on varsin rajallinen (Natalia Posada ym. 2001, Oktay ym. 2001a). Radford ym. (2001) julkaisivat tällä mallilla tehdyn muna 22 P. Inki ja H. Tinkanen

4 Kuva 2. Munasarjabiopsianäytteen ottoon tarkoitettu laparoskooppinen instrumentti. Munasarjaan tartutaan väkäsien avulla, ja tämän jälkeen stanssimaisella terällä porataan munasarjan kuoren läpi ja instrumentti poistetaan vatsaontelosta, jolloin saadaan halkaisijaltaan noin 5 mm:n pala munasarjakudoksen pakastusta varten. Samasta munasarjasta voidaan ottaa useita näytteitä. sarjakudoksen takaisinistutuksen Hodgkinin lymfoomaa sairastavalla potilaalla, joka sai suuriannoksista solunsalpaajahoitoa taudin kolmannen uusiutumisen vuoksi. Yhdeksäntoista kuukauden kuluttua lääkityksestä he istuttivat sulatetun munasarjakudoksen laparoskooppisesti alkuperäisen munasarjan paikalle. Seitsemän kuukauden kuluttua istutuksesta potilaan vaihdevuosioireet hävisivät, estradiolipitoisuus veressä kasvoi ja potilas menstruoi itsestään. Ovulaatiota ei todettu, ja kahden kuukauden kuluttua estradiolipitoisuus pieneni uudelleen ja gonadotropiinipitoisuudet suurenivat. Viimeaikaiset tutkimukset ovat keskittyneet enemmän heterotooppiseen transplantaatioon ja koe-eläinmalleihin. Kudoksen istutuspaikaksi on valittu esimerkiksi käsivarren ihonalaiskudos. Oktay ym. (2001b) kuvasivat munasarjakudoksen heterotooppisen istutuksen kahdelle potilaalle. Toisella potilaalla, jonka munasarjat oli poistettu hyvänlaatuisten kystien vuoksi, spontaani kuukautiskierto palautui viiden kuukauden kuluttua kudoksen istutuksesta. Sen jälkeen normaali kierto ja ovulatoriset hormonipitoisuudet todettiin ainakin viiden kuukauden ajan. Toinen potilas sai kohdunkaulan levyepiteelikarsinooman vuoksi yhdistettyä solunsalpaajalääkitystä ja lantion alueen ulkoista sädehoitoa. Kymmenen viikon kuluttua munasarjakudoksen istutuksesta potilas huomasi ihon alla munarakkulaksi sopivan pullistuman, ja leikkauksenjälkeisten postmenopausaalista tasoa olleiden gonadotropiinipitoisuuksien todettiin palautuneen normaaleiksi. Potilasta hoidettiin FSH-pistoksin munarakkuloiden kasvattamiseksi, ja ihon läpi punktoitiin neljä munarakkulaa, joista saatiin kolme munasolua, jotka eivät kuitenkaan hedelmöittyneet mikroinjektiolla. Karsinooman paikallisen uusiutumisen vuoksi hormonihoitoja ei jatkettu. Eläinmalleilla on pyritty eliminoimaan riski mahdollisesta syöpäsolujen siirtymisestä takaisin potilaaseen kudoksen uudelleenistutuksen yhteydessä (Natalia Posada ym, 2001). Lisäksi eläinmalli on mahdollinen potilaille, joille hormonihoito on vasta-aiheinen, kuten rintasyövässä. Kokeiluja on tehty lähinnä immuunipuutteisten hiirten munuaiskapselin alle tai ihonalaisesti istutetuilla munasarjakudossiirteillä. FSHstimulaatiossa on osoitettu munarakkulakasvua yli puolessa tällä menetelmällä tehdyissä siirroissa (Weissman ym. 1999). Riskinä eläinmallien käytössä on nähty eläinpatogeenien mahdollinen siirtyminen ihmiseen (Natalia Posada ym. 2001). Munasarjakudoksen pakastaminen ja sulattaminen ei menetelmänä poikkea kovinkaan paljon jo nyt rutiinikäytössä olevasta alkioiden pakastamisesta. Munasarjakudoksen saamiseksi on kuitenkin tehtävä yleisanestesiaa vaativa laparoskopia, jossa munasarjan kuorikerroksesta otetaan stanssimaisella instrumentilla tai saksilla useita biopsianäytteitä (kuva 1), tai tehdään tois- tai molemminpuoleinen ooforektomia. Toimenpiteeseen liittyy normaalit laparoskopiariskit. Munasarjakudoksen istuttamiseksi on tehtävä myös toinen laparoskopia, jos munasarjakudos istutetaan ortotooppisesti. Ihonalainen (heterotooppinen) istutus tehdään paikallispuudutuksessa. Heterotooppisessa ja ksenotransplantaatiossa tarvitaan hormonistimulaatio munarakkuloiden kypsyttämiseksi, munasolujen keräys punktiolla ja hedelmöitys in vitro. Lisäksi voidaan tarvita erikoistekniikoita, kuten mu- Mahdollisuudet säilyttää syöpäpotilaan hedelmällisyys 23

5 nasolujen kypsyttämistä in vitro. Kaikki mainitut menetelmät ovat täysin kokeellisia, ja eri maista julkaistut raportit perustuvat yksittäistapauksiin. Alkumunarakkuloiden määrä vähenee lisäksi kiihtyvästi iän myötä jo ennen hedelmällisyyden heikentymistä, ja siten munasarjakudoksen pakastamista ei voida suositella yli vuotiaille potilaille (Janson 2000, Aubard ym. 2001, Natalia Posada ym. 2001). Menetelmän kehityksen kannalta tulevaisuudessa on ratkaisevaa se, saadaanko takaisinistutusvaiheessa syntyvät iskemia-reperfuusiovauriot vähenemään. Alkioiden pakastus Jos potilaalla on vakiintunut parisuhde ja raskaus on ollut jo suunnitteilla, voidaan harkita alkioiden pakastamista ennen sytotoksista hoitoa. GnRH-antagonistien tultua käyttöön on munasarjojen stimulaatio, keräys ja hedelmöitys nykyisin mahdollista lyhimmillään kahdessa viikossa, aiempien 4 6 viikon sijaan. Munasarjojen stimulaatio tilanteessa, jossa potilas on juuri saanut tietää sairastuneensa vakavasti, on kuitenkin hyvin herkkä ja monitahoinen asia. Lisäksi esimerkiksi rintasyöpäpotilailla hormonaalista stimulaatiota on pidettävä vasta-aiheisena. Valikoiduissa tapauksissa voidaan kuitenkin myös tätä vaihtoehtoa harkita. Alkiot säilyvät ongelmitta nestemäisessä typessä vuosia, joten hyvän ennusteen potilaille sytotoksisen hoidon lykkääminen alkioiden pakastuksen jälkeen annettavaksi on harkinnan arvoinen vaihtoehto. Koeputkihedelmöitys syövän sairastaneelle potilaalle? Jos hedelmällisyys on säilynyt normaalina, syövän sairastaneiden vanhempien lapsilla ei ole todettu lisääntynyttä riskiä sikiön kromosomipoikkeavuuksiin tai epämuodostumiin spontaanisti alkaneissa raskauksissa (Dodds ym. 1993). Hedelmöityshoidoilla syövän sairastaneille aikaansaaduista raskauksista on julkaistu vain yksi katsaus (Ginsburg ym. 2001). IVF-hoidon tulokset olivat paremmat niillä naisilla, joiden syöpä oli hoidettu paikallisesti, verrattuna niihin, jotka olivat saaneet systeemistä lääkitystä syövän hoitoon. Joillekin potilaille oli tarjottu IVF-hoidon ja alkioiden pakastuksen mahdollisuutta ennen solunsalpaajahoitoa, ja heillä raskaustulokset olivat paremmat kuin ensin lääkehoidon saaneilla ja sen jälkeen IVF-hoidon läpikäyneillä potilailla, eli solunsalpaajalääkitys huononsi IVF-tuloksia. Miehen syövän hoito ei vaikuttanut IVF-hoitojen tuloksellisuuteen (Ginsburg ym. 2001). Tässä tutkimuksessa ei tosin ollut mukana miehiä, joille syövän hoito oli aiheuttanut atsoospermian. Lopuksi Olisi suotavaa, että syöpään sairastunut nuori potilas saa halutessaan asiantuntevalta taholta tietoa nykyisistä hedelmällisyyden säilyttämisen mahdollisuuksista (Janson 2000, Aubard ym. 2001). Parhaiten tämä on toteutettavissa onkologin ja gynekologisen endokrinologin yhteistyönä ja ottamalla huomioon potilaan ikä ja sairauden ennuste, naispotilailla myös pariteetti. Ratkaisu on aina yksilöllinen. Potilaat on suositeltavaa lähettää sairaalan hedelmällisyysongelmia hoitavaan yksikköön. Miespotilaille tulee kertoa siittiöiden pakastamisen mahdollisuudesta ennen sytotoksisten hoitojen aloittamista. Prepubertaalisilla pojilla tulee kyseeseen kiveskudoksen pakastaminen (Hovatta 2001). Naispotilailla voidaan harkita munasarjakudoksen tai alkioiden pakastamista hedelmällisyyden säilyttämiseksi etenkin lymfoomissa ja Hodgkinin taudissa. Koska menetelmät ovat vielä kokeellisia, turhia toiveita ei ole syytä herättää. Viime vuosina naispotilaiden munasarjakudosta on pakastettu yliopistollisissa keskussairaaloissa, mutta toistaiseksi kudoksen takaisinistutus ei ole ollut ajankohtainen. Lähivuodet ratkaissevat, tuleeko munasarjakudoksen pakastamisesta käypä menetelmä naisen hedelmällisyyden säilyttämiseksi. 24 P. Inki ja H. Tinkanen

6 Kirjallisuutta Aubard Y, Poirot C, Piver P, Galinat S, Teissier MP. Are there indications for ovarian tissue cryopreservation? Fertil Steril 2001;76: Baird DT, Webb R, Campbell BK, ym. Long-term ovarian function in sheep after ovariectomy and transplantation of autografts stored at 196 C. Endocrinology 1999;140: Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben-Shahar M, Haim N. Prevention of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by a gonadotropin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. Hum Reprod 1996;11: Chapman RM, Sutcliffe SB. Protection of ovarian function by oral contraceptives in women receiving chemotherapy for Hodgkin s disease. Blood 1981;58: Chen C. Pregnancy after human ovocyte cryopreservation. Lancet 1986;1: Dodds L, Marrett LD, Tomkins DJ, Green B, Sherman G. Case-control study of congenital anomalies in children of cancer patients. BMJ 1993;307: Ginsburg ES, Yanushpolsky EH, Jackson KV. In vitro fertilization for cancer patients and survivors. Fertil Steril 2001;75: Hovatta O. Cryopreservation and culture of human primordial and primary ovarian collicles. Mol Cell Endocrinol 2000;169:95 7. Hovatta O. Cryopreservation of testicular tissue in young cancer patients. Hum Repr Update 2001;4: Janson PO. Possibilities of fertility preservation in children and young adults undergoing treatment for malignancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: Kim SS, Battaglia DE, Soules MR. The future of human ovarian cryopreservation and transplantation: fertility and beyond. Fertil Steril 2001;75: Liu J, Vander Elst J, Van den Broecke R, Dhont M. Early massive follicle lossa and apoptosis in heterotopically grafted newborn mouse ovaries. Hum Reprod 2002;17: Meirow D, Fasoulitis SJ, Nugent D, Schenker JG, Gosden RG, Rutherford AJ. A laparoscopic technique for obtaining ovarian cortical biopsy specimens for fertility conservation in patients with cancer. Fertil Steril 1999;71: Meirow D, Nugent D. The effects of radiotherapy and chemotherapy on female reproduction. Hum Repr Update 2001;7: Natalia Posada M, Kolp L, Garcia JE. Fertility options for female cancer patients: facts and fiction. Fertil Steril 2001;75: Oktay K, Kan MT, Rosenwaks Z. Recent progress in oocyte and ovarian tissue cryopreservation and transplantation. Curr Opin Obstet Gynecol 2001(a);13: Oktay K, Economos K, Kan M, Rucinski J, Veeck L, Rosenwaks Z. Endocrine function and oocyte retrieval after autologous transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. JAMA 2001(b);286: Pereyra Pacheco B, Mendez Ribas JM, Milone G, ym. Use of gnrh analogs for functional protection of the ovary and preservation of fertility during cancer treatment in adolescents: A preliminary report. Gynecol Oncol 2001;81: Porcu E, Fabbri R, Seracchioli R, Ciotti PM, Magrini O, Flamigni C. Birth of a healthy female after intracytoplasmic sperm injection of cryopreserved human oocytes. Fertil Steril 1997;68: Radford JA, Lieberman BA, Brison DR, ym. Orthotopic reimplantation of cryopreserved ovarian cortical strips after high-dose chemotherapy for Hodgkin s lymphoma. Lancet 2001;357: Waxman JH, Ahmed R, Smith D, ym. Failure to preserve fertility in patients with Hodgkin s disease. Cancer Chemother Pharmacol 1987;19: Weissman A, Gotlieb L, Colgan T, Jurisicova A, Greenblatt EM, Casper RF. Preliminary experience with subcutaneous human ovarian cortex transplantation in the NOD/SCID mouse. Biol Reprod 1999;60: PIRJO INKI, LT, vs. erikoislääkäri pirjo.inki@luukku.com TYKS:n naistenklinikka PL 52, Turku HELENA TINKANEN, LT, erikoislääkäri TAYS:n naistenklinikka PL 2000, Tampere 25