Lääkevaaka Koksibit puntarissa Ilari Paakkari Selektiiviset tulehduksellisen COX-2:n estäjät eivät vaikuta fysiologisesti laajalti ilmentyvän COX-1:n prostanoidien tuotantoon. Ei-selektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin verrattuna koksibit eivät aiheuta endoskooppisesti havaittavia muutoksia mahan limakalvossa ja vähentävät verenvuotokomplikaatioiden riskiä noin 50 %. Tästä huolimatta ne aiheuttavat dyspepsiaa ja saattavat heikentää munuaisten toimintaa. Koksibit vähentävät antiaggregatorista endoteeliperäistä prostasykliiniä (COX-2) vaikuttamatta verihiutaleiden proaggregatoriseen prostasykliiniin (COX-1). Tämän verisuonen prostanoiditasapainon muutoksen hyödyt ja haitat ovat selvittämättä. Koksibien on raportoitu olleen sellaisten potilaiden sietämiä, joiden astmaa ASA pahentaa. Selektiivisen COX-2:n eston merkitystä syövän estossa ja hoidossa tutkitaan parhaillaan. Kaikki tulehduskipulääkkeet (NSAID) vaikuttavat estämällä elimistön tulehduksellisten prostanoidien synteesiä. Prostanoidit ovat syklo-oksigenaasin (COX) arakidonihaposta valmistamia lipidisäätelijöitä, joita syntyy lähes kaikissa elimistön soluissa. Tulehdusta, kipua ja kuumetta aiheuttavan vaikutuksensa lisäksi prostanoideilla on lukuisia fysiologisia säätelytehtäviä, jotka liittyvät mm. verisuonten, keuhkoputkien, verihiutaleiden, limakalvojen, keltarauhasen ja munuaisten toimintaan. Tästä seuraa, että kun tulehduskipua hoidetaan COXsalpauksella, hintana on monien kudosten kuten mahan limakalvon ja munuaisten toiminnan häiriintyminen. Toivoa»turvallisemmasta aspiriinista» antoi Vanen COX-2-hypoteesi, jonka mukaan COX-entsyymi esiintyy kahtena isoformina, joista COX-1 on»hyvä», elimistöä ylläpitävä tekijä ja COX-2 on»paha» eli tulehdusta ja kipua aiheuttava. Olisi siis teoreettisesti mahdollista kehittää tulehduskipulääke, joka salpaisi vain tulehduksessa ilmentyvän COX-2- entsyymin. COX-1:n ja COX-2:n geenien löytyminen yli kymmenen vuotta sitten antoi mahdollisuuden vastaavien proteiinirakenteiden selvitykselle. Tältä pohjalta kehitettiin selektiivisten COX-2:n estäjien ryhmä koksibit. Koksibien COX-2-selektiivisyys Ennen kuin pitkäaikaisesta kliinisestä käytöstä oli kokemuksia, korostettiin koksibien COX-2- selektiivisyyslukuja. Erilaiset tutkimusjärjestelyt aiheuttivat kuitenkin suurta vaihtelua näihin lukuihin. Esimerkiksi käytettäessä ihmisen puhtaita entsyymiproteiineja in vitro -mittauksissa jätetään huomiotta monet tekijät, kuten koksibin sitoutuminen plasman proteiineihin ja lopulta kyky kulkeutua solunsisäiseen solulimakalvoston COX-entsyymiin. Nykyään parhaaksi menetelmäksi arvioidulla nk. ihmisen kokoverianalyysilla mitattuna ensimmäisten koksibien COX-2:n esto suhteessa COX-1-entsyymin estoon vaihteli noin kahdeksankertaisesta (selekoksibi) 35-kertaiseen (rofekoksibi). Näin mitattuna selekoksibin selektiivisyys oli lähellä Duodecim 2003;119:2071 7 2071
Taulukko. Koksibien ominaisuuksien vertailua. Tulehduskipulääke Selektiivisyys 1 Puoliintumisaika (h) Vuorokausiannos (mg) Selekoksibi 7,6 8 12 200 400 Rofekoksibi 35 17 12,5 50 Valdekoksibi 30 8 11 10 40 Parekoksibi 2 30 8 40 80 Etorikoksibi 106 22 60 120 Lumirikoksibi 3 700 3 6 100 400 Indometasiini 0,4 5 50 200 1 Selektiivisyys ilmoitettu COX-entsyymiä 50-prosenttisesti salpaavien pitoisuuksien suhteena (IC50 COX-2 / IC50 COX-1 ). 2 Parekoksibi on valdekoksibin aihiolääke. Suuntaa antavat selektiivisyysluvut on yhdistetty Stichtenothin ja Frölichin (2003) artikkelista. Yhdisteiden muut tiedot perustuvat valmisteyhteenvetoihin. kahta vanhempaa tulehduskipulääkettä, meloksikaamia ja nimesulidia. Osa seuraavan sukupolven koksibeista on entisiä selektiivisempiä: esimerkiksi äskettäin myyntiluvan saaneen etorikoksibin COX-2-selektiivisyys on satakertainen COX-1-entsyymiin verrattuna (taulukko). Britanniassa myyntiluvan saaneen lumirakoksibin selektiivisyys oli jopa 700-kertainen koejärjestelyssä, jossa selekoksibin selektiivisyydeksi saatiin 50 ja rofekoksibin 100 (Stichtenoth ja Frölich 2003). Asetyylisalisyylihapon (ASA) antitromboottinen vaikutus perustuu verihiutaleiden COX-1- entsyymin selektiiviseen pysyvään salpaukseen, jolloin proaggregatorisen tromboksaanin (TXA 2 ) tuotanto estyy. Myös muut tavanomaiset tulehduskipulääkkeet estävät verihiutaleiden toimintaa, mutta COX-sidoksen väliaikaisuuden takia vaikutus on ASAn vaikutusta heikompi. Koksibien selektiivisyydestä seuraa, että niiden suositelluilla annoksilla ei havaita merkittävää verihiutalevaikutusta (Catella-Lawson ym. 1999, McAdam ym. 1999), mistä saattaa olla etua kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä ja runsasvuotoisten kuukautiskipujen hoidossa (Hayes ja Rock 2002, Stichtenoth ja Frölich 2003). Parekoksibi onkin kehitetty juuri kirurgian yhteydessä käytettäväksi suonensisäiseksi analgeetiksi. Se on vesiliukoinen aihiolääke, jonka maksan esteraasit noin puolessa tunnissa hydrolysoivat valdekoksibiksi (Cheer ja Goa 2001). Tulehduskipulääkeulkus johtuu prostanoidien puutteesta limakalvossa Tulehduskipulääkeulkus johtuu limakalvoa suojelevien prostanoidien puutteesta. Tähän viittaa prostanoidijohdos misoprostolin tulehduskipulääkeulkukselta suojeleva vaikutus. Aikaisemmin oletettiin, että tulehduskipulääkkeiden, varsinkin ASAn, paikallinen ärsyttävyys olisi merkittävä ulserogeeninen tekijä. Tätä vastaan puhuu kuitenkin se, että kokeellinen ulkus saadaan aikaan myös tulehduskipulääkkeen parenteraalisella annolla (Rowe ym. 1987) ja että esimerkiksi ASAn puskuroiminen tai suolistoliukoisen valmistemuodon käyttö ei poista ulkusriskiä (Kelly ym. 1996). Suuri 50 mg:n vuorokausiannos rofekoksibia ei terveillä vapaaehtoisilla vähentänyt mahan limakalvoa suojelevan PGE 2 :n tuotantoa toisin kuin vastaava 1 000 mg:n naprokseeniannos, joka vähensi PGE 2 :n tuotantoa 65 % (Wight ym. 2001). Selektiivisellä COX-2:n salpaajalla näytti siis olevan kaikki mahdollisuudet kehittyä mahalle turvalliseksi kipulääkkeeksi. Tavanomaiset tulehduskipulääkkeet aiheuttavat endoskopiatutkimuksessa näkyviä limakalvon eroosioita noin puolelle käyttäjistä ja ulseraatioita 15 30 %:lle (Laine 2001). Kliiniset 3 6 kuukautta kestäneet endoskopiaseurannat osoittivat, että selekoksibin ja rofekoksibin limakalvovaikutukset eivät eronneet lumehoidon vaikutuksista. Myös uudempien koksibien osal- 2072 I. Paakkari
ta on osoitettu, että endoskooppisesti havaittavia ulseraatioita ei kehity enemmän kuin lumehoidon aikana. Toisaalta vaikka koksibit eivät silmin nähden ärsytä mahan limakalvoa, dyspeptiset oireet ovat niiden yleinen haittavaikutus (Emery 2001). Endoskopiatutkimuksella ei myöskään voida ennustaa riskiä saada komplisoitunut hengenvaarallinen ulkus eli puhkeama, obstruktio tai verenvuoto (perforation, obstruction, bleeding, POB). Tämä selittynee sillä, että vaikka koksibit eivät aiheuta merkittävästi ulseraatioita, ne estävät eri syistä syntyvien haavaumien parantumista. COX-2 ilmentyy ihmisen mahan normaalissa mukoosassa ja sen huomattavasti lisääntynyt ilmentyminen on tarpeen verisuonten uudismuodostuksessa ulseraation laidoilla (Guo ym. 2002, Jackson ym. 2000). Rotalla selektiivinen COX-2-salpaus esti kokeellisen ulkuksen parantumista indometasiinin veroisesti (Sun ym. 2000). Koksibeista saadut tutkimustulokset ennustivat siis lisääntynyttä turvallisuutta mahan kannalta, mutta ei suojaa silloin, kun ulkus on syntynyt muusta syystä. Kliininen näyttö turvallisuudesta mahasuolikanavan kannalta Vaikka kuuden kuukauden hoidossa koksibit puolittivat vaikean verenvuodon riskin tavanomaiseen tulehduskipulääkkeeseen verrattuna, näyttö puuttuu pitkäaikaishoidosta. Kun noin 8 000 reumapotilaan aineistoa tutkittaessa päätetapahtumana oli POB, kaksi kertaa suositeltua suurempaa rofekoksibiannosta käytettäessä esiintyi maha-suolikanavan yläosan komplikaatioita noin puolet vähemmän kuin tavanomaista tulehduskipulääkettä naprokseenia käyttäneillä (VIGOR-tutkimus, Bombardier ym. 2000). Kun 2 4-kertaa suositeltua suurempaa selekoksibiannosta verrattiin noin 8 000 reumaja artroosipotilaalla diklofenaakki- tai ibuprofeenihoitoon, POB-päätetapahtumia ja oireellisia ulkuksia havaittiin esiintyneen vähemmän kuin tavanomaisia tulehduskipulääkkeitä käytettäessä, mutta ero oli merkitsevä vain ibuprofeeniin mutta ei diklofenaakkiin verrattuna (CLASS-tutkimus, Silverstein ym. 2000). Negatiivinen tulos diklofenaakin suhteen saattaa selittyä tästä ryhmästä kesken tutkimusta poistuneiden määrällä. Vaikeimmat tapaukset ovat saattaneet jäädä pois lopullisesta arvioinnista. Tuloksista käy ilmi myös, että selekoksibi ei suojannut pienen ASA-annoksen (325 mg) ulserogeeniselta vaikutukselta. Toisaalta pelkän selekoksibin käyttäjien POB-riski (0,1 %) oli samanveroinen kuin väestöllä, joka ei käytä tulehduskipulääkkeitä (0,4 %). CLASS-tutkimusta on kritisoitu voimakkaasti, koska sen tulokset on yhdistetty kahdesta eri tutkimuksesta, joissa potilaiden mukaanottokriteerit olivat erilaisia ja tuloksista julkaistiin vain kuuden kuukauden seurannan tiedot (Jüni ym. 2002). Samoin katsauksessa, joka perustuu kaikkiin COX-2:n estäjistä aikavälillä 1998 2002 julkaistuihin kliinisiin tutkimuksiin, kyseenalaistetaan koksibeista tehtyjen avaintutkimuksien laatu ja pidetään mahan osalta saavutettavaa turvallisuushyötyä kyseenalaisena (Cerezo ym. 2003). CLASS-tutkimuksessa (selekoksibi) todettu vain osittainen hyöty voi selittyä laatuongelmilla (esim. potilaiden poisjäänti) ja sillä, että aineistoon otettiin myös nuoria (alaikäraja 18 v) potilaita, joilla maha-suolikanavan vuotoriski on pienempi kuin vanhemmilla. Vaikka kuuden kuukauden hoidossa koksibit puolittivat vaikean verenvuodon riskin tavanomaiseen tulehduskipulääkkeeseen verrattuna, näyttö puuttuu pitkäaikaishoidosta. Koksibien turvallisuutta ei myöskään ole selvitetty ulkustaudin riskiryhmissä. Uudessa laajassa (noin 630 000 potilasvuotta) englantilaisessa kohorttitutkimuksessa otettiin huomioon se, että mahaverenvuodon riskitekijöitä omaavat potilaat käyttivät koksibeja useammin kuin tavanomaisia tulehduskipulääkkeitä (MacDonald ym. 2003). Kun tulokset suhteutettiin potilaiden riskitekijöihin, koksibien aiheuttama suhteellinen mahaverenvuodon riski verrattuina tavanomaisiin tulehduskipulääkkeisiin oli 0,36 (95 %:n luottamusväli 0,14 0,97). Tärkeimpien koksibitutkimuksien puutteeksi on mainittu myös se, että ne ovat mitanneet vain maha-suolikanavan yläosan vuotoriskiä. Koksibit puntarissa 2073
Kuitenkin tiedetään, että huomattava osa vuodoista esiintyy ohut- tai paksusuolessa. Tässä mielessä tilannetta osaltaan selkeyttää rofekoksibista tehty tutkimus, jossa päätetapahtumana oli maha-suolikanavan komplisoitunut vuoto. Siinä verrattiin naprokseenin ja rofekoksibin käyttäjien riskiä saada maha-suolikanavan alaosan komplisoitunut verenvuoto. Noin 8 000 yli 50-vuotiasta reumapotilasta satunnaistettiin joko naprokseenin tai rofekoksibin käyttäjäksi. Huomattava on se, että perustaudin lisäksi vuotoriskin lisääjänä oli osalla glukokortikoidin käyttö (alaikäraja 40 v tässä ryhmässä). Naprokseeniryhmässä esiintyi maha-suolikanavan alaosan komplisoituneita verenvuotoja 0,9 %:lla vuodessa, mikä edusti lähes puolta kaikista maha-suolikanavan vakavista tapahtumista. Yhtäpitävästi VIGOR-tutkimuksen kanssa koksibin käyttöön liittyvä riski oli noin puolet eiselektiivisen tulehduskipulääkkeen aiheuttamasta (Laine ym. 2003). Tiivistelmänä selekoksibin ja rofekoksibin turvallisuudesta maha-suolikanavan kannalta tavanomaisiin tulehduskipulääkkeisiin verrattuna voidaan todeta seuraavaa. 1) Nämä koksibit ovat endoskopiassa havaittiin haavaumien suhteen turvallisempia (ulseraatioita sama määrä kuin lumeryhmässä). 2) Ne aiheuttavat dyspepsiaa. 3) Monien tutkimuksien puutteista huolimatta tulokset viittaavat siihen, että ne puolittavat maha-suolikanavan vaarallisen verenvuodon riskin. 4) Vaikka ne eivät aiheuta merkittävästi ulseraatiota, ne saattavat estää tai hidastaa eri syistä johtuvan haavauman parantumista. 5) Lisää tietoa tarvitaan pitkäaikaistutkimuksista ja ulkustaudin riskiryhmistä (ikääntyneet, monisairaat, monia lääkkeitä käyttävät). Korjaus COX-2-hypoteesiin: koksibien munuaisvaikutukset Selektiivisten COX-2-salpaajien kliinisen kehitystyön aikana perustutkimus tuotti huolestuttavia tuloksia, jotka kyseenalaistivat COX-2-hypoteesin munuaisten osalta. COX-2:n osoitettiin ilmentyvän normaalin ihmisen munuaisen podosyyteissä, macula densassa ja sitä vastaavassa Henlen lingon osassa sekä medullan interstitiaalisoluissa (Harris 2002). COX-2:n ilmentymisen havaittiin voimistuvan suola-altistuksessa ja hypovolemiassa. Näytti myös siltä, että COX-1:n ja COX-2:n tehtävät olivat munuaisessa samanlaisia. Niiden tuotteista PGE 2 estää natriumin takaisin imeytymistä, ja PGI 2 lisää kaliumin eritystä ja voimakkaana vasodilataattorina pitää yllä munuaisten perfuusiota. Kliiniset tutkimukset ovatkin osoittaneet, että rofekoksibin ja selekoksibin munuaisvaikutukset ovat samankaltaisia kuin tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden. Koksibit saattavat siis aiheuttaa turvotuksia ja kohottaa verenpainetta. Erityisesti iäkkäillä sekä munuaisten, maksan tai sydämen vajaatoimintaa potevilla riski on suuri. Reniinin tuotantoa lisäävää lääkehoitoa (diureetit, ACE:n estäjät) saavia potilaita tulee erityisesti seurata, koska COX-2:n ilmentyminen munuaisessa lisääntyy reniinin tuotannon myötä. Koksibit ja astma Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat noin 10 %:lla astmaatikoista oireiden pahentumista, joka johtuu ainakin osittain keuhkojen leukotrieenituotannon lisääntymisestä ja mahdollisesti keuhkoputkia laajentavien prostanoidien vaikutuksen vähentymisestä (Pierzchalska ym. 2003). Osa mutta eivät kaikki näistä»aspirin induced»- astmaa potevista sietää lähinnä keskushermoston kautta vaikuttavaa parasetamolia (Karakaya ja Kalyoncu 2003). Rofekoksibin ja selekoksibin on raportoitu olleen sellaisten potilaiden sietämiä, joiden astmaa ASA pahentaa (Valero ym. 2002, Martin-Garcia 2003, Szczeklik ja Stevenson 2003). Koksibien mahdolliset protromboottiset vaikutukset VIGOR-tutkimuksen rofekoksibiryhmässä esiintyi enemmän valtimotukoksia (1,7 %) kuin naprokseenilla hoidetuilla (0,7 %). Vastaava CLASS-tutkimus ei osoittanut eroja selekoksibin aiheuttamassa tromboosiriskissä verrattuna diklofenaakki- tai ibuprofeenihoitoon. Tosin CLASS-tutkimuksen potilaista viidennes käytti antitromboottista ASA-annosta, kun taas VI- 2074 I. Paakkari
Kysymys COX-2:n salpauksen mahdollisesta protromboottisesta vaikutuksesta liittyy läheisesti endoteelin tehtävään antitromboottisena pintana ja lukuisten vasoaktiivisten säätelijöiden tuottajana (kuva). Endoteelin tuottamalla typpioksidilla (NO) ja prostasykliinilla (PGI 2 ) on sileälihasta relaksoiva ja verihiutaleiden adheesiota ja aggregaatiota estävä vaikutus. Tromboksaani (TXA 2 ) on verihiutaleiden COX-1:n tuottama, aggregaatiota ja sileälihassupistusta lisäävä prostanoidi. Pieni ASA-annos (50 75 mg) estää TXA 2 :n tuotantoa samalla kun endoteelin vastavaikuttajan PGI 2 :n tuotanto ei esty eikä luonnollisesti myöskään NO:n tuotanto muutu. Koksibilla saattaa teoreettisesti olla päinvastai- Hankausvoima COX 1 TXA 2 Verihiutaleet adheesio / aggregaatio M B 2 COX 2 cpg enos NO PGI 2 TXA 2? COX 1 Endoteeli sgc IP TP Sileälihas supistuvuus Kuva. Endoteelin typpioksidisyntaasi (enos) tuottaa typpioksidia (NO) verenvirtauksen hankausvoiman ja muun muassa bradykiniini- (B 2 ) ja muskariinireseptoreiden (M) stimuloimana. Verenvirtauksen hankausvoima, bakteerien lipopolysakkaridit ja tulehdukselliset sytokiinit lisäävät tyypin 2 syklo-oksigenaasin (COX-2) ilmentymistä endoteelissa. Endoteelin COX- 2 tuottaa valtaosan elimistön prostasykliinistä (PGI 2 ). Verihiutaleiden rakenteellisesti ilmentyvä tyypin 1 syklo-oksigenaasi (COX-1) tuottaa verisuonia supistavaa ja verihiutaleiden aggregaatiota edistävää tromboksaania (TXA 2 ). Typpioksidi ja prostasykliini ovat tromboksaanin vastavaikuttajia, joilla on verihiutaleiden aggregaatiota estävä ja sileälihasta relaksoiva vaikutus. Endoteeli saattaa sairaustiloissa tuottaa sileälihasta supistavia prostanoideja (cpg) ja ehkä tromboksaania. sgc = liukoinen guanylaattisyklaasi, jonka typpioksidi aktivoi, IP = prostasykliinireseptori, TP = tromboksaanireseptori. GOR-tutkimuksessa ei ASAa käytetty, vaikka jälkianalyysissä arvioitiin, että noin 4 % potilaista kuului ryhmään, joissa ASAn ehkäisevä käyttö olisi ollut aiheellinen. Tutkimuksessa 38 % infarkteista ilmaantui juuri tämän ryhmän potilaille. VIGOR-tutkimuksen tulos voi myös selittyä naprokseenin tromboosilta suojelevalla vaikutuksella, sattumalla (infarktien kokonaismäärä pieni) tai potilasaineiston erilaisuudella (VIGOR-tutkimuksessa pääosin reumapotilaita, CLASS-tutkimuksessa nivelrikkopotilaita). Rofekoksibin protromboottista vaikutusta ei myöskään voitu osoittaa yli kahdenkymmenen pääosin Alzheimer-potilailla tehdyn tutkimuksen jälkianalyysissä: sydän- ja verenkiertotapahtumien riski oli rofekoksibin käyttäjillä vain 0,84 (95 %:n luottamusväli 0,51 1,38) (Konstam ym. 2001). Toisaalta uudemmassa laajassa 400 000 henkilön kohorttitutkimuksessa suuri rofekoksibiannos (50 mg) lisäsi vakavan sepelvaltimotaudin vaaraa, mutta tätä ei havaittu potilailla, jotka käyttivät päivittäin alle 50 mg rofekoksibia, selekoksibia, naprokseenia tai ibuprofeenia (Ray ym. 2002). Koska rofekoksibin mutta ei selekoksibin käyttö yhdistyi protromboottiseen vaikutukseen, kysymys koksibien verenkiertoriskeistä jää toistaiseksi avoimeksi. Koksibit ja endoteelin toiminta Koksibit puntarissa 2075
nen, tromboosia suosiva vaikutus, joka voisi johtua prostasykliinin tuotannon estymisestä endoteelissa (COX-2) samalla kun verihiutaleiden tromboksaanisynteesi (COX-1) ei esty. Prostasykliinin ja koksibien merkityksestä verihiutaleiden aggregaatiossa voidaan esittää tiivistäen seuraavaa: 1) PGI 2 -reseptorivajeiset poistogeeniset hiiret ovat alttiita valtimotukoksille (Ushikubi ym. 2000). 2) Ihmistutkimuksissa selekoksibi (400 800 mg) ja rofekoksibi (50 mg) vähensivät huomattavasti PGI 2 :n tuotantoa mitattuna virtsaan erittyvän metaboliitin (2,3- dinor-6-keto-pgf 1a ) määrällä (Catella-Lawson ym. 1999, McAdam ym. 1999). 3) Vaikka ibuprofeenin (800 mg x 1) ja indometasiinin (50 mg x 3) on havaittu vaikuttavan samansuuntaisesti, näiden tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden tromboksaanisynteesiä estävä vaikutus saattaa pitää verihiutaleiden ja endoteelin prostanoidien suhteet neutraaleina (samanaikainen COX-1- ja COX-2-salpaus). Perustutkimuksen tuloksia koksibien protromboottisesta merkityksestä ei voida sellaisenaan muuttaa kliinisiksi päätelmiksi. Vielä ei tiedetä tarpeeksi sairauksien ja ikääntymisen vaikutuksista endoteelin protromboottisten ja antitromboottisten prostanoidien ja muiden mahdollisten COX:n tuotteiden tasapainoon. Myös verisuonten laajenemisessa ja supistumisessa endoteelin prostanoidien osuus vaihtelee. Vaikuttaa siltä, että endoteelin verisuonia supistavat COX-tuoteet lisääntyvät verenkiertosairauksissa ja ikääntymisen myötä (Campia ym. 2002, Duffy ja Meredith 2002), jolloin ASA yleensä parantaa endoteelivälitteistä vasodilataatiota. Koksibien on kuvattu sekä parantavan (Widlansky ym. 2003) että heikentävän (Bulut ym. 2003) verisuonten endoteelivälitteistä laajenemista hypertensiopotilailla ja parantavan endoteelin toimintaa koronaaripotilailla (Chenevard ym. 2003). Koksibien tulevaisuus Koksibit sopivat eri syistä johtuvan suurentuneen verenvuotoriskin tilanteisiin. Ne eivät myöskään toisin kuin ibuprofeeni ja indometasiini estä ASAn antitromboottista vaikutusta (Catella-Lawson ym. 2001, MacDonald ja Wei 2003). Ei ole varmaa, onko uusien entistä COX-2-selektiivisempien koksibien kuten lumirakoksibin (taulukko) turvallisuus mahan tai munuaisten kannalta oleellisesti parempi kuin ensimmäisten koksibien. Ongelmat saattavat jopa lisääntyä, kun mahan hyvin sietämää lääkeainetta annetaan enemmän paremman tulehduskiputehon saavuttamiseksi. Avoimia kysymyksiä ovat edelleen koksibien vaikutukset kirurgisen haavan parantumiseen ja luutumiseen sekä vaikutukset keltarauhaseen ja hedelmällisyyteen. Selektiivisestä COX-2:n estosta saattaa toisaalta olla etua syövän ehkäisyssä ja hoidossa (Subbaramaiah 2002). Äskettäin osoitettiin puhtaan analgeetin parasetamolin salpaavan COX-3-entsyymiä, joka on COX-1-geenin ns. splicing-muunnos (Chandrasektharan ym. 2002). COX-3 ilmentyy kudosspesifisesti keskushermostossa ja sydämessä. Erot tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden ja koksibien COX-3:a estävissä ominaisuuksissa saattavat selittää niiden analgesiavaikutuksien eroja kliinisissä tilanteissa. Selektiivinen COX-3:n esto avaa mahdollisuuden kehittää uusia parasetamolin tyyppisiä, pelkästään analgeettisesti ja antipyreettisesti vaikuttavia lääkeaineita (Schwab ym. 2003), joiden haittavaikutukset olisivat vähäisemmät kuin tulehduskipulääkkeillä, koksibit mukaan luettuina. Kirjallisuutta Bombardier C, Laine L, Reicin A, ym. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520 8. Bulut D, Liaghat S, Hanefeld C, ym. Selective cyclo-oxygenase-2 inhibition with parecoxib acutely impairs endothelium-dependent vasodilatation in patients with essential hypertension. J Hypertens. 2003;21:1663 7. Campia U, Choucair WK, Bryant MB, ym. Role of cyclooxygenase products in the regulation of vascular tone and in the endothelial vasodilator function of normal, hypertensive, and hypercholesterolemic humans. Am J Cardiol 2002;89:286 90. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, ym. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:735 41. 2076 I. Paakkari
Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, ym. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001 20;345:1809 17. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, ym. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:13926 31. Cheer SM, Goa KL. Parecoxib (parecoxib sodium). Drugs 2001;61:1133 41. Chenevard R, Hurlimann D, Bechir M, ym. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation 2003;107:405 9. Duffy SJ, Meredith IT. Prostanoids do not affect endothelium-dependent vasodilation in healthy humans. Am J Cardiol 2002;90:686. Emery P. Coclooxygenase-2: a major therapeutic advance? Am J Med 2001;110:42S 5S. Gomez CJ, Lubomirov HR, ym. Outcome trials of COX-2 selective inhibitors: global safety evaluation does not promise benefits. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:169 75. Guo JS, Cho CH, Lam Liu ES, ym. Antiangiogenic effect of a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor on gastric ulcer healing in rats. Toxicol Appl Pharmacol 2002;183:41 5. Harris RC. Cyclooxygenase-2 and the kidney: functional and pathophysiological implications. J Hypertens 2002;20 Suppl 6:S3 9. Hayes EC, Rock JA. COX-2 inhibitors and their role in gynecology. Obstet Gynecol Surv 2002;57:768 80. Jackson LM, Wu KC, Mahida YR, ym. Cyclooxygenase (COX) 1 and 2 in normal, inflamed, and ulcerated human gastric mucosa. Gut 2000;47:762 70. Jüni P, Dieppe P, Egger M. Risk of myocardial infarction associated with selective COX-2 inhibitors: questions remain. Arch Intern Med 2002;162:2639 40, 2640 2. Jüni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324:1287 8. Karakaya G, Kalyoncu AF. Paracetamol and asthma. Expert Opin Pharmacother 2003;4:13 21. Laine L. Approaches to nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient. Gastroenterology 2001;120:594 606. Laine L, Connors LG, Reicin A, ym. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coxib use. Gastroenterology 2003;124:288 92. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, ym. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996;348(9039)1413 6. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, ym. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001; 104:2280 8. MacDonald TM, Morant SV, Goldstein JL, ym. Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, non-specific non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2003;52:1265 70. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361:573 4 Martin-Garcia C, Hinojosa M, Berges P, ym. Celecoxib, a highly selective COX-2 inhibitor, is safe in aspirin-induced asthma patients. J Investig Allergol Clin Immunol 2003;13:20 5. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, ym. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:272 7. Pierzchalska M, Szabo Z, Sanak M, ym. Deficient prostaglandin E2 production by bronchial fibroblasts of asthmatic patients, with special reference to aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1041 8. Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, ym. COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002;360(9339):1071 3. Rowe PH, Starlinger MJ, Kasdon E, ym. Parenteral aspirin and sodium salicylate are equally injurious to the rat gastric mucosa. Gastroenterology 1987;93:863 71. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, ym. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247 55. Stichtenoth DO, Frölich JC. The second generation of COX-2 inhibitors: what advantages do the newest offer? Drugs 2003;63:33 45. Subbaramaiah K, Dannenberg A. Cyclooxygenase 2: a molecular target for cancer prevention and treatment. Trends Pharmacol Sci 2002;24:96 102. Sun WH, Tsuji S, Tsujii M, ym. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors suppress epithelial cell kinetics and delay gastric wound healing in rats. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:752 61. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2003;111:913 21. Ushikubi F, Sugimoto Y, Ichikawa A, ym. Roles of prostanoids revealed from studies using mice lacking specific prostanoid receptors. Jpn J Pharmacol 2000;83:279 85. Valero A, Baltasar M, Enrique E, ym. NSAID-sensitive patients tolerate rofecoxib. Allergy 2002;57:1214 5. Schwab JM, Schluesener HJ, ym. COX-3: just another COX or the solitary elusive target of paracetamol? Lancet. 2003;361(9362):981 2. Widlansky ME, Price DT, Gokce N, ym. Short- and long-term COX-2 inhibition reverses endothelial dysfunction in patients with hypertension. Hypertension 2003;42:310 5. Wight NJ, Gottesdiener K, Garlick NM, ym. Rofecoxib, a COX-2 inhibitor, does not inhibit human gastric mucosal prostaglandin production. Gastroenterology 2001;120:867 73. ILARI PAAKKARI, professori Biolääketieteen laitos / farmakologia PL 63 (Haartmaninkatu 8) FIN-00014 Helsingin yliopisto 2077