Biologiset immunovasteen alentajat reuman lääkehoidossa Seppo Lapinjoki UEF, Farmasian laitoksen johtaja, prof. (Ei kaupallisia sidonnaisuuksia) Lahti, 19. 3. 2015
Autoimmuunireaktio: Puolustusjärjestelmä tunnistaa elimistön oman rakenteen vieraana antigeeninä ja ohjaa puolustussolut väärään kohteeseen. APC = antigeenia esittelevä solu, mm. -B-lymfosyytti -makrofaagi - viruksen infektoima kudossolu
Glukokortikoidit pysättävät immunojärkestelmää aktivoivien välittäjäaineiden tuotannon estämällä geenien lukua ja mrna-viestin lukua proteiiniksi Monet pienet lääkemolekyylit (esim. sulfasatsiini ja hydroksiklorokiini) suppressoivat aktivaatioreittejä eri tavoin
Tuumorinekroosifaktori (TNF-a) koe-eläimen kasvain iholla Kuolioon mennyt kasvain koeeläimellä, jolle on annettu bakteerin kuoren rakenteita injektiona Lloyd J. Old, Sci. Am. May 1988
Endotoksiinit indusoivat TNF:n
TNFn rakenne varmistettiin geenin sekvensoinnin kautta 1984 usean tutkijaryhmän töissä Old LJ (1985). "Tumor necrosis factor (TNF)". Science 230 (4726): 630 2.
TNF:n induktio lipopolysakkaridilla (LPS) Henhuis et al.
Immunojärjestelmän säätely Sci. Am. 5/1988
Anti-TNF-lääkintä
Anti-TNF-lääkintä
Anti-TNF-lääkintä Anti-TNF-vasta-aineita: -Infliksimabi/ Remicade + 2 biogeneeristä -Adalimumabi/ Humira - Golimumabi/ Simponi
Vasta-aineet ja niiden johdannaiset Monoklonaaliset vasta-aineet TNF-a Fv VL Taylor et al. Curr. Op. Pharmacol. June 2010
Immunojärjestelmän säätely Kaavio Etanerseptin (Enbrel ) rakenteesta TNFR2:n solunulkoinen osa Humaaniimmunoglobuliinin Fc-osa
Immunojärjestelmän säätely TNF-alfan sitominen etanerseptilla TNF
Immunojärjestelmän ohjaus Lloyd J. Old, Sci. Am. May 1988
Interleukiinien suppressio Immunosuppression IL-2:n tai IL-6:n reseptorin vasta-aineella Simulect tocilizumab (Roactemra, Actemra ) Indikaationa RA sil-6r = liukoinen mil-6r = kalvoon sidottu
Interleukiinien suppressio Kineret, anakinra Ihmisen IL-1RA (reseptoriantagonisti) recombinantti, glykosyloimaton IL-1:n analogi (153 aminoh.) V. Pasqual, Johns Hopkins Arthritis Ctr. Website
Interleukiinien suppressio Ustekinumab on vasta-aine, joka sitoutuu tiettyyn IL-12:n ja IL- 23:n yhteiseen osarakenteeseen
Immunojärjestelmän ohjaus Interleukiinien suppressio 2013 indication for psoriatic arthritis in US and EU
Signaalien estäjät Rituximab, MabThera Vasta-aine B-solujen CD20:lle Alun perin tiettyjä lymfoomatyyppejä vastaan Huomattu toimivan myös yleisenä immunosuppressanttina
Signaalien estäjät Abatacept/ Orencia Saman tapainen rakenne kuin etanerseptissä Kohteena antigeenia esittelevät T-solut (APC:t), estää niiden aktivaation
Biologisten immunosuppressanttien käyttö ja sivuvaikutukset Perusongelmia ovat rajallinen säilyvyys ja parenteraalinen antotapa Immunosuppressantit lisäävät alttiutta infektioille Lääkeallergian riski tavallista suurempi Potilaiden immunojärjestelmän taipumus ja kyky eliminoida biologinen lääkeaine vaihtelee Vastustuskyvyn aleneminen johtaa myös kasvaneeseen syöpäriskiin TNF-alfalle lähisukuiset molekyylit ovat keskeisellä sijalla myös apoptoosin, eli ohjatun solukuoleman säätelyssä, ja apoptoosilla on tärkeä rooli väärin toimivien solujen eliminoinnissa. è Johtaako lisääntyneeseen syöpäriskiin?
Anti-TNF lääkkeiden immunogeenisyys ja eliminaatio Infliksimabi (Remicade), hiiren (Fab) + ihmisen (Fc) IgG, annos 210-350 mg, kerta-annoksen puoliintuminen 8 10 vrk. IBD-potilailla vasta-aineita lääkkeelle 8-60 %:lla, annoksesta riippuen (Rev./ Meta-anal., Nanda et al. 2013, Am.J.Gastroenterol. 108;40-47.) è vasta-aineet selittää tehon menetystä Adalimumabi (Humira), humaani IgG, annos 40 mg, lääkevasta-aineita n. 3-5 %:lla, puoliintumisaika n. 2 viikkoa Golimumabi (Simponi), humaani IgG, annos 50 mg, lääkevasta-aineita n. 5 %:lla, puoliintumisaika n. 2 viikkoa Sertolitsumabipegoli (Cimzia), humaani Fab + PEG, lääkevasta-aineita n. 10-15 %:lla, puoliintumisaika n. 2 viikkoa Myös näillä lääkevasta-aineet alentaa tehoa (van Schie, 2015, ARD, 74:311) Etanersepti (Enbrel), Humaani TNF-R+Fc, 25-50 mg, lääkevasta-aineita n. 5-10 %:lla, puoliintumisaika n. 70 tuntia Etanerseptilla vasta-aineet eivät ole neutraloivia
ROB-FIN Registry
Biologisten immunosuppressanttien markkinaosuuksien kehitys Relative use of biopharmaceuticals by RA patients in Finland: ROB-FIN Registry Pharmaceutical biotechnology - Lapinjoki 2015
ROB-FIN Registry