Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? Mirja-Liisa Aitio

Katsaus Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? Mirja-Liisa Aitio Syklosporiini ja takrolimuusi aiheuttavat samanlaisen munuaisvaurion. Sydämensiirron jälkeen munuaisten terminaalinen vajaatoiminta ilmaantuu 3.4 10 %:lle potilaista, ja myös autoimmuunisairauksien hoitoon pienillä syklosporiiniannoksilla liittyy kroonisen munuaisvaurion riski. Syklosporiini vähentää akuutisti munuaisten verenvirtausta. Syynä on todennäköisesti afferenttien arteriolien supistuminen, joka kehittynee verisuonia supistavien ja laajentavien tekijöiden epätasapainon seurauksena. Krooniselle syklosporiininefropatialle tyypillistä on juovainen tubulointerstitiaalinen fibroosi ja afferenttien arteriolien vaurio. Angiotensiini II osallistunee fibroosin kehittymiseen monella mekanismilla. Munuaisvauriota pystytään kokeellisesti ehkäisemään lukuisilla aineilla, joista osalla on tehty myös kliinisiä tutkimuksia. Kalsiuminestäjät korjaavat hemodynaamisia muutoksia, mutta on epävarmaa, parantavatko ne munuaissiirteen tai munuaisten ennustetta. ACE:n estäjät torjuvat kroonisen syklosporiininefropatian kehittymistä eläinkokeissa, mutta ihmisellä tästä ei ole osoitusta. Myös kalaöljyllä, silastatiinilla ja kandoksatrilaatilla on ollut vaurioita estävää vaikutusta. Syklosporiinipotilaan verenpainelääkityksessä on suosittu kalsiuminestäjiä, mutta ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptorin salpaajat näyttävät yhtä käyttökelpoisilta, joskin niistä on niukalti vertailevia tutkimuksia. Munuaisvaurion torjunnan kulmakiveksi jää edelleen munuaisten toiminnan tarkka valvonta sekä syklosporiinin ja takrolimuusin annoksen säätäminen veressä vallitsevien pitoisuuksien ja munuaisten toiminnan mukaan. Immunosuppressiivisiin lääkkeisiin luetaan syklosporiinin, takrolimuusin, mykofenolaattimofetiilin ja monoklonaalisten vasta-aineiden lisäksi glukokortikoidit ja joukko solunsalpaajia. Näistä selvästi hankalia munuaisten kannalta ovat syklosporiini ja takrolimuusi. Elintensiirtotoiminnan»vallankumouksellinen» syklosporiini on jo ikääntynyt, ja niinpä sen käyttöön liittyvää munuaisvauriotakin on ehditty tutkia runsaasti. Uudella takrolimuusilla saattaa olla joitakin etuja syklosporiiniin verrattuna, mutta munuaisongelmaan se ei ole tuonut toivottua apua. Munuaisvaurio rajoittaa syklosporiinin etuja lääkkeen kaikissa käyttöaiheissa. Syklosporiinilla lääkittyjen sydämensiirtopotilaiden kreatiniinipitoisuus suurenee keskimäärin 80 % kuuden kuukauden ja 125 % kolmen vuoden kuluessa siirron jälkeen. Munuaisten terminaalisen vajaatoiminnan ilmaantuvuus vaihtelee keskuksittain välillä 3.4 10 %. Tämä häiriö suurentaa sydämensiirron jälkeistä kuoleman riskiä. Syklosporiinin annoksessa tai pitoisuuksissa ei ole ollut eroja munuaisten vajaatoimintaa poteneiden ja verrokkien välillä, ja vajaatoiminta on ilmaantunut myös nuorille kardiomyopatiapotilaille. Duodecim 2000; 116: 511 9 511

Munuaisvaurion kehittymisessä lieneekin yksilöllisiä herkkyyseroja (Andoh ja Bennett 1998, van Gelder ym. 1998). Syklosporiinivaurio ilmaantuu myös sydän-keuhko-, maksa- ja luuydinsiirteen saaneiden munuaisiin (Mourad ym. 1998). Munuaissiirteen kroonisen vaurion kehittymiseen vaikuttavat monet tekijät, eikä ole selvää käsitystä siitä, missä määrin syklosporiinin aiheuttamat muutokset vaikuttavat siirteen elinikään. Syklosporiinivaurion ilmaantuvuudestakin on saatu varsin poikkeavia tuloksia: Benignin ym. (1999) tutkimuksessa vaurio todettiin kymmenessä 22:sta biopsianäytteen avulla tutkitusta munuaissiirteestä, joiden ikä oli 12 24 kuukautta, mutta Lipkowitz ym. (1999) eivät havainneet 91 potilaan aineistossaan yhdessäkään siirteessä histologisia tai toiminnallisia viitteitä kroonisesta syklosporiinitoksisuudesta enimmillään 7 9 vuoden seurannan aikana. Mouradin ym. (1998) potilaista 6 %:lla munuaissiirteen huonon toiminnan syynä oli histologisesti varmistettu syklosporiinivaurio. Yli vuoden kestävä autoimmuunisairauden hoito pienilläkin syklosporiiniannoksilla aiheuttaa kroonisen munuaisvaurion riskin. Tuoreen meta-analyysin mukaan munuaisvaurion riski oli noin 20 % suurempi kuin vaihtoehtoisessa hoidossa; tosin kyseessä oli useimmiten äkillinen korjaantuva vaurio (Vercauteren ym. 1998). Tuoreen tanskalaistutkimuksen mukaan nuoruusiän diabeteksen alkuvaiheen lyhytkestoinen syklosporiinihoito nopeutti myöhemmin albumiininerityksen lisääntymistä ja huononsi munuaisten toimintaakin (Parving ym. 1999). Uusia teholtaan syklosporiinin ja takrolimuusin veroisia immunosuppressiivisia lääkkeitä ei ole saatavilla»apteekin hyllyltä». Siksipä munuaisvaurion syntymekanismia on yritetty ja edelleen yritetään selvittää uutterasti siinä toivossa, että vaurion kehittyminen pystyttäisiin torjumaan, kun sen syntytapa tunnetaan. Monet»torjunta-aineet» ovat olleet tehokkaita eläinkokeissa, ja osalla on tehty kliinisiä tutkimuksiakin. Syklosporiini- ja takrolimuusihoitoon liittyy hyvin usein myös hypertensio (Aitio ja Aranko 1992), joka sekin voi vaurioittaa munuaisia, mutta sen tarkempi käsittely jää tämän katsauksen ulkopuolelle. Syklosporiinihoitoon liittyvän munuaisvaurion synty Toiminnan äkillinen huononeminen. Nykykäsityksen mukaan syklosporiini saa aikaan munuaisverisuonia supistavien ja laajentavien tekijöiden (taulukko 1) epätasapainon, mikä lopulta johtaa suonien supistumiseen ja munuaisten verenvirtauksen vähenemiseen. Voimakas vaikutus tulee näkyviin terveillekin annetun kertaannoksen jälkeen. Syklosporiinin oletetaan supistavan nimenomaan afferenttia arteriolia. Angiotensiini II ei osallistune akuuttien hemodynaamisten haittavaikutusten syntyyn. Taulukko 1. Syklosporiinin oletetut vaikutukset vasoaktiivisiin aineisiin (Hansen ym. 1996, LoRusso ym. 1997, Ader ja Rostaing 1998, Andoh ja Bennett 1998). Verisuonia supistavat tekijät Verisuonia laajentavat tekijät Endoteliinin synteesi ja vapautuminen Prostasykliinin (PGI 2 ) ja prostaglandiini E 2 :n (PGE 2 ) synteesi Sympaattisen hermoston aktiivisuus Kallikreiini-kiniinijärjestelmän aktiivisuus Vapaat happiradikaalit ja lipoperoksidaatio Typpioksidin tuotto (?) Adenosiinin tuotto (?) PAF:n ja tromboksaani A 2 :n tuotto Vasopressiinin (ja muiden supistavien hormonien?) reseptorien määrä verisuonien sileissä lihaksissa, Ca 2+ lihassoluissa (?) = erilaisia käsityksiä, PAF = verihiutaleita aktivoiva tekijä, = suurenee, = pienenee 512 M-L. Aitio

Kroonisen syklosporiininefropatian (kuva 1) tyypilliset muutokset alkavat medullasta ja leviävät kuoren medullaarisiin säikeisiin. Useimmiten muutoksiin liittyy munuaisten toiminnan häiriö. Histologisia muutoksia voi ilmaantua jo kuuden kuukauden suuriannoksisen hoidon jälkeen, ja ne saattavat lisääntyä annoksen pienentämisestä huolimatta. Reniini-angiotensiinijärjestelmällä lienee varsin keskeinen osa kroonisen vaurion kehittymisessä. Transformoiva kasvutekijä (TGFβ) saattaa olla osallisena sekä haitallisen fibroosin että toivotun immunosuppressiivisen vaikutuksen synnyssä (Lee 1997, Ader ja Rostaing 1998, Andoh ja Bennett 1998, Thomas ym. 1998, Vercauteren ym. 1998). Pitkäaikainen syklosporiinihoito voi johtaa munuaissiirteen tubulointerstitiaaliseen vaurioon verisuonivaikutuksista riippumatta. Benigni ym. (1999) olettavat vaurion välittäjäaineiksi tubulussoluista vapautuvaa endoteliini 1:tä ja kahta muuta kemokiinia. Kun rotilta lopetettiin syklosporiinihoito, sen aiheuttama arteriolopatia väheni jonkin ajan kuluttua huomattavasti munuaisten toiminnan samanaikaisesti parantuessa, mutta tubulointerstitiaalinen fibroosi lisääntyi. Korjaantuva arteriolopatia ja etenevä fibroosi näyttivät siis olevan erilliset ilmiöt. Syklosporiinin aiheuttamaa arteriolopatiaa on pidetty korjaantumattomana, mutta ihmisilläkin on kuvattu jopa sen vaikeimpien muotojen korjaantuvan, kun syklosporiinilääkitys on lopetettu tai sen annosta pienennetty (Ader ja Rostaing 1998, Franceschini ym. 1998). Syklosporiinia kertyy tubulussoluihin pitkäaikaisen hoidon myötä. Se aiheuttaa myös suoran tubulusten toimintahäiriön, joka ilmenee hypomagnesemiana, hyperkalemiana ja uraatin erityksen heikkenemisenä (Aitio ja Aranko 1992). Syklosporiini lisää myös natriumin ja veden proksimaalista fraktionaalista reabsorptiota joko suoran tubulusvaikutuksen tai sekundaarisesti hemodynamiikan muutosten takia (Hansen ym. 1996, Sennesael ym. 1996). SYKLOSPORIINI Munuaisensisäisen RAS:n aktivaatio Angiotensiini II:n reseptorit Osteopontiini Fibroblastit aktivoituvat TGF-β1 aktivoituu solunulkoiset matriksiproteiinit PAI-1 stimuloituu Fibronektiini Tyypin I kollageeni Tubulus- ja interstitiumsolujen proliferaatio ja/tai apoptoosi >> proliferaatio NO:n tuoton lamaaminen Juovainen tubulointerstiaalinen fibroosi Tubulusatrofia Afferentin arteriolin kokoisten suonien seinämän hyaliinidegeneraatio Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi JGE:n hypertrofia ja hyperplasia Kiertävä reniini Afferenttien suonten vasokonstriktio Iskemia Kuva 1. Kroonisen syklosporiininefropatian synnyn hypoteettinen malli (yhdistetty lähteistä Lee 1997, Ader ja Rostaing 1998, Andoh ja Bennett 1998, Thomas ym. 1998). RAS = reniini-angiotensiinijärjestelmä, JGE = jukstaglomerulaarinen elin, NO = typpioksidi, TGF-β1 = transformoiva kasvutekijä β1, PAI-1 = plasminogeenin aktivaation estäjä, = lisääntyy, >> paljon suurempi kuin Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? 513

Syklosporiinivaurion kokeellinen ehkäisy lääkehoidolla Syklosporiinivauriota on yritetty estää kokeellisesti puuttumalla sen oletettuihin syntymekanismeihin mitä moninaisimmilla lääkkeillä ja muilla aineilla. Positiivisia tuloksia on saatu runsaasti (taulukko 2). Suomalaiset tutkijat ovat selvittäneet erityisesti magnesiumin suojaavaa vaikutusta (Pere ym. 1998). Munuaistoksisuuden torjuntamahdollisuudet kliinisten tutkimusten mukaan Kalsiuminestäjät pystyvät kumoamaan syklosporiinin haittavaikutuksia monin tavoin (taulukko 2). Endoteliinin aiheuttaman supistumisenkin on osoitettu riippuvan L-tyypin Ca 2+ - kanavien aktivoitumisesta. Kalsiuminestäjistä ainakin lasidipiinin, nifedipiinin, isradipiinin, felodipiinin, amlodipiinin, verapamiilin ja diltiatseemin on osoitettu korjaavan syklosporiinin aiheuttamia akuutteja hemodynaamisia muutoksia sekä munuaissiirteessä että terveissä munuaisissa. Lasidipiini ja diltiatseemi estävät syklosporiinin kerta-annoksen aiheuttamaa hypoperfuusiota, vaikka niillä ei ole vaikutusta endoteliinipitoisuuden suurenemiseen. Kalsiuminestäjät suurentavat yleensä glomerulusten suodatusnopeutta (GFR) ja efektiivistä plasmavirtausta (ERPF) sekä laskevat verenpainetta. Niistä saattaisi olla hyötyä myös normotensiossa (Ruggenenti ym. 1993, Madsen ym. 1998, Venkat-Raman ym. 1999). Amlodipiini näyttää lisäävän myös uraatin erittymistä, mikä voi lievittää syklosporiinin aiheuttamaa hyperurikemiaa (Sennesael ym. 1996). Huolimatta positiivisista hemodynaamisista vaikutuksista kalsiuminestäjillä ei kuitenkaan ole ollut yksiselitteisesti suotuisaa vaikutusta tärkeämpään asiaan eli munuaissiirteen ennusteeseen, vaikka niillä oletetaan olevan immunosuppressiivisiakin ominaisuuksia. Retrospektii- Taulukko 2. Syklosporiinin aiheuttaman munuaisvaurion kokeellisessa ehkäisyssä tehokkaiksi osoittautuneita aineita. Lääkeaine Oletettu vaikutusmekanismi Kalsiuminestäjät estävät verisuonten erityisesti afferenttien arteriolien supistumista, kumoavat tromboksaanin ja angiotensiini II:n afferentteja arterioleja supistavan vaikutuksen α 1 -reseptorin salpaaja (pratsosiini), β 2 -reseptorin estävät verisuonien supistumista vähentämällä solunsisäistä kalsiumia agonisti (klenbuteroli) Verihiutaleita aktivoivan tekijän antagonisti, syn- estävät munuaisten verenvirtauksen ja glomerulusten suodatusnopeuden teettiset prostasykliinin analogit huononemista laajentamalla verisuonia ANP laajentaa preglomerulaarisia suonia, vähentää sympaattisen hermoston aktiivisuutta ja mesangiumin supistumista Kandoksatrilaatti (neutraalisen endopeptidaasin estäjä) estää ANP:tä hajoamasta ANP:n vaikutusaika pitenee Pentoksifylliini adenosiinin antagonismi Allopurinoli vähentää happiradikaalien muodostusta Kalaöljy vähentää tromboksaani A 2 :n ja lisää prostasykliinin ja muiden suonia laajentavien prostaglandiinien synteesiä Endoteliinireseptorin antagonistit estävät akuutteja hemodynaamisia muutoksia sekä myös tubulusvaurioita ja fibroosia ACE:n estäjät/angiotensiinireseptorin salpaajat, estävät kroonisia muutoksia (tubulusatrofia, interstitiumin fibroosi, kolkisiini, L-arginiini (lisää typpioksidin määrää), arteriolopatia, apoptoosi) simvastatiini Silastatiini estää orgaanisten aineiden kertymistä tubulussoluihin Magnesium korjaa syklosporiinin aiheuttamaa magnesiumin puutetta; toimii endogeenisena kalsiuminestäjänä? ANP = eteispeptidi 514 M-L. Aitio

visissa selvityksissä kalsiuminestäjähoito yleensä, felodipiini ja nifedipiini (Pirsch ym. 1993, Nyberg ym. 1994, Andoh ja Bennett 1998) ovat parantaneet ennustetta. Kahdessa prospektiivisessa tutkimuksessa sekä verapamiilista että diltiatseemista on saatu vastakkaiset tulokset, yhdessä nifedipiinistä ei ollut hyötyä enää kuuden kuukauden kuluttua, mutta toisessa se paransi ennustetta vielä neljän vuoden kuluttua (taulukko 3) (Kasiske ym. 1997). Heti siirron jälkeen aloitettu verisuonia supistava syklosporiinilääkitys voi hidastaa munuaissiirteen toiminnan käynnistymistä, minkä on todettu johtavan siirteiden huonompiin yhden vuoden toimivuustuloksiin. Siirteen toiminnan käynnistymistä on yritetty nopeuttaa kalsiuminestäjillä antamalla niitä siirron yhteydessä lukuisin eri tavoin (tuore siirre, taulukko 3), mutta tämäkään ei ole aina johtanut toivottuun tulokseen. Verisuonivaikutusten pelossa syklosporiinihoito aloitetaankin joskus vasta 7 14 vuorokauden kuluttua siirrosta ja alkuvaihe hoidetaan vasta-aineella, esimerkiksi antitymosyyttiglobuliinilla. Kasisken ym. (1997) sadan potilaan pilottitutkimuksen mukaan näyttää siltä, että siirteen menestymisen kannalta olisi yhtä turvallista aloittaa syklosporiinihoito heti, kunhan samanaikaisesti annetaan diltiatseemia. ACE:n estäjien vaikutuksista syklosporiinin muuntamaan hemodynamiikkaan on saatu jonkin verran ristiriitaisia tuloksia. Tätä on selitetty sillä, että ACE:n estäjien vaikutus ei ehdi ilmaantua liian lyhytkestoisissa tutkimuksissa. Usein kuitenkin GFR ja ERPF ovat pienentyneet ja munuaisten verenkierron vastus suurentunut eli vaikutukset ovat olleet epäedullisia (Grekas ym. 1996, Sennesael ym. 1996). ACE:n estäjät laajentavat erityisesti efferenttejä arterioleja, jolloin vastuksen vähentyessä glomeruluspaine laskee ja filtraatiofraktio pienenee. Tällä on munuaisia suojaava vaikutus. ACE:n estäjät voivat vaikuttaa myös verisuonia laajentavien prostaglandiinien välityksellä (Aitio 1993). Toistaiseksi ei ole tietoa siitä, estäisikö reniini- Taulukko 3. Kalsiuminestäjien vaikutus syklosporiinilla lääkityn munuaissiirteen ennusteeseen. Lääke Hoitoaika Tulos Tutkimus Verapamiili munuaisvaltimoon ja 14 vrk Verapamiiliryhmässä DGF, Dawidson ym. 1991 suun kautta tai ei hoitoa; GFR/7 vrk, GSR/1 v tuore siirre Verapamiili tai lume siirron 1 v Ei eroa toimivien siirteiden määrässä Pirsch ym. 1993 jälkeen vuoden kuluttua Diltiatseemi tai ei hoitoa 4 v Diltiatseemiryhmässä Neumayer ym. 1992 A) siirteen perfuusio + A) DGF, PAD+ suoneen + suun kautta A+B) Seerumin kreatiniini/2 v ; B) ei perfuusiota; GSR/4 v ( ) (ns) suoneen + suun kautta; tuore siirre Diltiatseemi tai lume; siirteen 3 kk Diltiatseemiryhmässä ei edullisia Ladefoged ym. 1994 perfuusio, suoneen preop. + vaikutuksia (DGF, siirteen toiminta) suun kautta postop.; tuore siirre Nifedipiini tai ei kalsiuminestäjää 2 v + 4 v GSR/2 ja 4 v: B > A = C Harper ym. 1996 Immunosuppressio: DGF: A > C > B A) syk/pred Seerumin kreatiniini: B < A = C B) nif/syk/pred RVR: B = C < A C) syk/pred/aza DGF = siirteen käynnistymisviive, GFR = glomerulusten suodatusnopeus, GSR = toimivien siirteiden määrä; PAD+ = syklosporiinin aiheuttamia histologisia muutoksia, RVR = munuaisten verenkierron vastus, = suurenee, = pienenee, = ei muutosta, aza = atsatiopriini, nif = nifedipiini, ns = ei tilastollisesti merkitsevä, pred = prednisoloni, syk = syklosporiini Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? 515

angiotensiinijärjestelmän lamaaminen ACE:n estäjällä tai angiotensiinireseptorin salpaajalla syklosporiinin aiheuttamaa interstitiaalista fibroosia ja apoptoosia myös ihmisillä kuten rottamallissa (taulukko 2) (Andoh ja Bennett 1998, Thomas ym. 1998). Kalaöljyllä, joka sisältää omega-3-rasvahappoja, on suotuisia verisuonivaikutuksia (taulukko 2). Kalaöljy voi lisäksi vahvistaa syklosporiinin immunosuppressiivisia vaikutuksia, ja se vähentää useiden sytokiinien tuotantoa. Kalaöljyn tutkimiseen paneutunut hollantilainen Homan van der Heiden ryhmä sai ensimmäisen lupaavan havaintonsa jälkeen kahdessa seuraavassa tutkimuksessa melko mitättömät positiiviset tulokset, mutta vuoden kestäneellä kalaöljyhoidolla oli taas positiiviset vaikutukset munuaissiirteiden hemodynamiikkaan (GFR, ERPF) ja toimivuuteenkin (Homan van der Heide ym. 1993). Positiivisia vaikutuksia havaittiin kahdessa muussakin vuoden kestäneessä tutkimuksessa munuaisensiirtopotilailla (Maachi ym. 1995) ja kahden kuukauden mittaisessa maksansiirtopotilaiden tutkimuksessa (Badalamenti ym. 1995). Lyhytaikaisesta hoidosta on saatu täysin negatiivisiakin tuloksia. Muut lääkkeet. Prostasykliinin analogi iloprosti pystyi Hansenin ym. (1996) tutkimuksessa korjaamaan vain osittain syklosporiinin hemodynaamisia haittavaikutuksia stabiileilla munuaisensiirtopotilailla. Neumayerin ym. (1992) tutkimuksissa munuaissiirteen perfuusio iloprostilla paransi siirteen toiminnan käynnistymistä. Prostaglandiini E:n analogilla enisoprostilla ei ole todettu olevan positiivisia vaikutuksia maksansiirtopotilaiden munuaisten toimintaan, eikä 12 kuukauden mittainen misoprostolihoito ole vaikuttanut munuaissiirteen toimintaan tai ennusteeseen (Ismail ym. 1995, van Gelder ym. 1998). Silastatiinia (taulukko 2), jota lisätään imipeneemiin vähentämään sen tubulaarista toksisuutta, on saatavilla vain imipeneemiin liitettynä. Imipeneemi-silastatiinihoito vaimensi syklosporiinin akuuttia nefrotoksisuutta pienessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa sydämensiirtopotilailla ja toisessa munuaisensiirtopotilailla. Luuytimensiirtopotilaita koskevassa retrospektiivisessa selvityksessäkin tällä hoidolla näytti olevan munuaisia suojaavaa vaikutusta (Gruss ym. 1996, Andoh ja Bennett 1998). Suoneen annettu kandoksatrilaatti (taulukko 2) korjasi GFR:ää, ERPF:tä, munuaisten verenvirtausta, filtraatiofraktiota ja munuaisten verenkierron vastusta sekä pienensi angiotensiini II:n pitoisuutta syklosporiinia saavilla munuaisensiirtopotilailla (Ader ja Rostaing 1998). Nguyenin ja Steinerin (1998) pienessä tutkimuksessa kuuden viikon oraalisella magnesiumhoidolla ei ollut positiivisia vaikutuksia munuaissiirteen toimintaan sen enempää kuin verenpaineeseenkaan, vaikka hypomagnesemia korjaantuikin; lisäksi potilaat kärsivät löysistä ulosteista tai ripulista. Takrolimuusi Takrolimuusin (FK506) äkillisen munuaistoksisuuden kliininen kuva näyttää täysin samanlaiselta kuin syklosporiinin, ja sen ilmaantuvuuskin on samanveroinen. Kroonisen nefropatian histologinen kuva on myös samanlainen kummallakin lääkkeellä. Takrolimuusille ominaista lienee distaalisen tubulaarisen asidoosin kehittyminen munuaissiirteessä. Takrolimuusinefropatian piirteitä ei ole selvitetty läheskään siinä määrin kuin syklosporiinin aiheuttaman, eikä näitä kahta lääkettä ole juuri suoraan vertailtu keskenään (Ader ja Rostaing 1998, Heering ym. 1998). Apua munuaisongelmiin muista immunosuppressiivisista lääkkeistä? Mykofenolaattimofetiili on nopeasti korvaamassa atsatiopriinia elimensiirtojen yhdistelmähoidoissa. Sillä ei ole munuaisiin kohdistuvia haittavaikutuksia (Keown 1998). On ehdotettu, että biopsialla varmistetussa syklosporiininefropatiassa syklosporiinista voitaisiin luopua, kun samanaikaisesti atsatiopriinin tilalle vaihdetaan mykofenolaattimofetiili (Ducloux ym. 1998) tai että syklosporiiniannosta voitaisiin huomattavasti pienentää mykofenolaattimofetiilin suojassa immunosuppression kärsimättä (Wombolt ym. 1998). Sirolimuusi (rapamysiini) vaikuttaa synergistisesti syklosporiinin kanssa, niin että eläinko- 516 M-L. Aitio

keissa molempien annosta on voitu pienentää moninkertaisesti yhdistelmähoidossa. Se on IIIvaiheen kliinisessä lääketutkimuksessa. Sen ei pitäisi aiheuttaa nefropatiaa ihmisillä, mutta eläinkokeissa sen käyttöön on liittynyt hypomagnesemiaa ja tubulusvaurioita. Kroonisen syklosporiininefropatian rottamallissa sirolimuusi voimistaa syklosporiinin aiheuttamia histologisia muutoksia, joten tämän asian suhteen lienee syytä olla varuillaan myös potilaiden hoidossa yhdistettäessä nämä kaksi lääkettä (Andoh ja Bennett 1998, Keown 1998). Vaurion torjunnan mahdollisuudet käytännössä Varsinaiset ehkäisevät aineet. Käytännön kannalta helpointa olisi, jos syklosporiiniin tai takrolimuusiin voitaisiin liittää toksisuutta estävä aine kuten imipeneemiin silastatiini. Koska syklosporiini on voimakkaasti hydrofobinen, se täytyy antaa johonkin öljyyn sekoitettuna. Öljyksi ei ole kuitenkaan valittu kalaöljyä, mitä on joskus ehdotettu (Maachi ym. 1995). Kalaöljyn käyttöä erillisenä voitaisiin kuitenkin harkita, vaikkeivät sillä saadut tulokset ole olleet kovin mullistavia etenkin kun hoidosta hyötynevät sepelvaltimotkin. Potilaat ovat valittaneet kalanhajuisista röyhtäyksistä vain ensimmäisen hoitoviikon aikana. Tubulussoluihin kertyvän syklosporiinin on ajateltu stimuloivan haitallisten kemokiinien syntyä. Silastatiini saattaa estää tätä kertymistä, mutta sen tehosta saatu näyttö ei riitä hoitosuositusten antamiseen. Tulossa olevista endoteliinireseptorin antagonisteista odotetaan apua moneen ongelmaan, mm. syklosporiinin ja takrolimuusin munuaistoksisuuden estoon (Hendry ja James 1997). Kandoksatrilaatilla lienee vielä pitkä taival tavanomaiseen kliiniseen käyttöön. Parannuksena syklosporiinihoitoon on tullut sen mikroemulsiomuoto, joka on aiempaa tehokkaampi olematta kuitenkaan toksisempi (Keown 1998). Muut immunosuppressiiviset lääkkeet. Kun munuaisensiirtopotilaiden syklosporiinilääkitys korvataan atsatiopriinilla, GFR korjaantuu 15 % (Andoh ja Bennett 1998), mutta tällöin immunosuppressio heikkenee. Mykofenolaattimofetiili on ilmeisesti atsatiopriinia tehokkaampi. Julkaistut tutkimukset mykofenolaattimofetiilin käytöstä syklosporiininefropatiassa ovat lähinnä tapausselostusten luonteisia, mutta tämäkin tarjonnee yhden mahdollisuuden munuaisvaurion torjuntaan. Taulukko 4. Verenpainelääkkeiden vaikutukset siirteen toimintaan hypertensiivisillä syklosporiinia käyttävillä munuaisensiirtopotilailla. Lääke Hoitoaika Tulos Tutkimus Perindopriilin lisäys nifedipiinihoitoon 2 kk Perindopriilin lisäyksen jälkeen: Grekas ym. 1996 GFR, ERPF, RVR, FF, RR Lisinopriili tai amlodipiini 4 vk Lumeeseen verrattuna: van der Schaaf ym. 1995 lis: RR, GFR, ERPF, RVR amlo: RR, GFR, ERPF, RVR Lisinopriili tai nifedipiini 2.5 v Lähtötasoon verrattuna: Mourad ym. 1993 lis: GFR, RVR, ERPF, FF nif: GFR, RVR, ERPF, FF Nifedipiini tai muu verenpainelääke 5 v Verrokkeihin nähden: Morales ym. 1994 S-krea, GFR, GSR Verapamiili tai enalapriili tai 3 v Verapamiili ja enalapriili samanarvoiset, Martinez-Castelao ym. doksatsosiini doksatsosiini parhaiten siedetty, vähiten 1998 siirteen menetyksiä, vaati eniten lisälääkitystä Losartaani 3 kk Turvallinen, RR, proteinuria, kolmella 76:sta del Castillo ym. 1998 S-krea lääkkeen lopetus S-krean nousun vuoksi ERPF = munuaisten plasmavirtaus, FF = filtraatiofraktio, GFR = glomerulusten suodatusnopeus, GSR = toimivien siirteiden määrä, RR = verenpaine, RVR = munuaisten verenkierron vastus, S-Krea = seerumin kreatiniinipitoisuus, = suurenee, = pienenee, = ei muutosta, amlo = amlodipiini, lis = lisinopriili, nif = nifedipiini. Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? 517

Verenpainetaudin hoito. Koska kalsiuminestäjistä sen paremmin kuin ACE:n estäjistäkään ei ole vakuuttavaa näyttöä munuaisten tai munuaissiirteen ennustetta parantavan vaikutuksen suhteen, niitä ei voida ajatella käytettävän normotensiivisellä potilaalla pelkästään syklosporiininefropatian ehkäisyyn. Aivan äskettäin ilmestyneessä tutkimuksessa osoitettiin kahden vuoden nitrendipiinihoidolla olevan vähäinen mutta merkitsevä munuaissiirrettä suojaava vaikutus, joka oli riippumaton lääkkeen verenpainetta alentavasta vaikutuksesta (Rahn ym. 1999). Koska syklosporiini- ja takrolimuusihoitoon liittyy varsin usein hypertensio, tulee pohdittavaksi, kumpi lääke olisi syklosporiinia käyttävän potilaan munuaisille edullisempi, kalsiumin- vai ACE:n estäjä (tai angiotensiinireseptorin salpaaja). Lyhytaikaisissa vertailuissa kalsiuminestäjät ovat menestyneet paremmin suotuisien välittömien hemodynaamisten vaikutustensa takia, ja teoreettisestikin niiden pitäisi olla parempi vaihtoehto nimenomaan syklosporiinihoitoon liittyvässä hypertensiossa (Mourad ym. 1993). Taulukossa 4 esitettyjen pitkäaikaista hoitoa koskevien tietojen tosin varsin niukkojen valossa näyttäisi siltä, että ACE:n estäjät ovat samanarvoisia kuin kalsiuminestäjät, johtuupa se sitten kroonisen syklosporiinivaurion estosta tai muista seikoista. Kalsiuminestäjiä käytettäessä on muistettava tarkistaa niiden vaikutukset syklosporiinin kinetiikkaan. Tähänastistenkin kroonisen syklosporiininefropatian kehittymistä koskevien tietojen valossa diureettien käyttöä olisi ehkä syytä välttää näillä potilailla ilman reniini-angiotensiinijärjestelmän salpausta. Aderin ja Rostaingin (1998) mukaan hypertensiota tulisikin hoitaa nimenomaan ACE:n estäjillä samasta syystä. α 1 -reseptorin salpaaja doksatsosiini menestyi myös varsin hyvin pitkäaikaistutkimuksessa. Lopuksi Syklosporiinin ja takrolimuusin aiheuttaman munuaisvaurion ehkäisyn tärkeimmäksi välineeksi jää edelleen näiden lääkkeiden pitoisuuksien ja munuaisten toiminnan tarkka seuranta hoidon aikana ja annoksen pienentäminen tarvittaessa (Aitio ja Aranko 1992, Ader ja Rostaing 1998). Autoimmuunitauteja hoidettaessa munuaistoksisuus onkin opittu hallitsemaan tyydyttävästi sopivilla annoksilla ja seurannalla (Kurki 1999), tosin munuaislääkärit ovat ottaneet tähän asiaan hieman kriittisemmän kannan (Vercauteren ym. 1998). Peli ei ole kokonaan menetetty myöskään histologisesti varmistetun kroonisen vaurion ollessa kyseessä: syklosporiiniannoksen pienentäminen tai lääkityksen lopettaminen voi vielä tällöinkin parantaa munuaissiirteen toimintaa (Mourad ym. 1998). Kirjallisuutta Ader J-L, Rostaing L. Cyclosporin nephrotoxicity: pathophysiology and comparison with FK-506. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7: 539 45. Aitio M-L. Diabeettisen nefropatian farmakologinen ehkäisy ja hoito. Duodecim 1993;109:503 11. Aitio M-L, Aranko K. Syklosporiinilääkityksen ongelmat. Duodecim 1992; 108:547 56. Andoh T F, Bennett W M. Chronic cyclosporine nephrotoxicity. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:265 70. Badalamenti S, Salerno F, Lorenzano E, ym. Renal effects of dietary supplementation with fish oil in cyclosporine-treated liver transplant recipients. Hepatology 1995;22:1695 701. Benigni A, Bruzzi I, Mister M, ym. Nature and mediators of renal lesions in kidney transplant patients given cyclosporine for more than one year. Kidney Int 1999;55:674 85. del Castillo D, Campistol J M, Guirado L, ym. Efficacy and safety of losartan in the treatment of hypertension in renal transplant patients. Kidney Int 1998; 54 Suppl 68:S135 S139. Dawidson I, Rooth P, Lu C, ym. Verapamil improves the outcome after cadaver renal transplantation. J Am Soc Nephrol 1991;2: 983 90. Ducloux D, Fournier V, Bresson-Vautrin C, ym. Mycophenolate mofetil in renal transplant recipients with cyclosporine-associated nephrotoxicity: a preliminary report. Transplantation 1998;65: 1504 6. Franceschini N, Alpers C E, Bennett W M, Andoh T F. Cyclosporine arteriolopathy: effects of drug withdrawal. Am J Kidney Dis 1998;32: 247 53. van Gelder T, Balk A H, Zietse R, Hesse C, Mochtar B, Weimar W. Renal insufficiency after heart transplantation: a case-control study. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2322 6. Grekas D, Dioudis C, Kalevrosoglou I, Alivanis P, Derveniotis V, Tourkantonis A. Renal hemodynamics in hypertensive renal allograft recipients: effects of calcium antagonistis and ACE inhibitors. Kidney Int 1996; 49 Suppl 55:S97 S100. Gruss E, Tomas J F, Bernis C, Rodriguez F, Traver JA, Fernandez-Ranada J M. Nephroprotective effect of cilastatin in allogeneic bone marrow transplantation. Results from a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant 1996;18:761 5. Hansen J M, Christensen N J, Fogh-Andersen N, Strandgaard S. Effects of the prostacyclin analogue iloprost on cyclosporin-induced renal hypoperfusion in stable renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 1996;11:340 6. Harper S J, Moorhouse J, Abrams K, ym. The beneficial effects of oral nifedipine on cyclosporin-treated renal transplant recipients a randomised prospective study. Transpl Int 1996;9:115 25. Heering P, Ivens K, Aker S, Grabensee B. Distal tubular acidosis induced by FK506. Clin Transplant 1998;12:465 71. 518 M-L. Aitio

Hendry B M, James A F. Endothelin antagonists in renal disease. Lancet 1997;350:381 2. Homan van der Heide J J, Bilo H J, Donker J M, Wilmink J M, Tegzess A M. Effect of dietary fish oil on renal function and rejection in cyclosporine-treated recipients of renal transplants. N Engl J Med 1993;329:769 73. Ismail T, Ayres R, Kiff P, McMaster P, Neuberger J. Enisoprost in liver transplantation. Transplantation 1995;59:1298 301. Kasiske B L, Johnson H J, Goerdt P J, ym. A randomized trial comparing cyclosporine induction with sequential therapy in renal transplant recipients. Am J Kidney Dis 1997;30:639 45. Keown P A. New immunosuppressive strategies. Opin Nephrol Hypertens 1998;7:659 63. Kurki P. Syklosporiini A:n käyttö autoimmuunitaudeissa. Duodecim 1999; 115:659 66. Ladefoged S D, Pedersen E, Hammer M, Rasmussen K C, Hansen F M, Andersen C B. Influence of diltiazem on renal function and rejection in renal allograft recipients receiving triple-drug immunosuppression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nephrol Dial Transplant 1994;9:543 7. Lee D B. Cyclosporine and the renin-angiotensin axis. Kidney Int 1997; 52:248 60. Lipkowitz G S, Madden R L, Mulhern J, ym. Long-term maintenance of therapeutic cyclosporine levels leads to optimal graft survival without evidence of chronic nephrotoxicity. Transpl Int 1999;12: 202 7. LoRusso A, Passaquin A-C, Rüegg U T. Mechanism of enhanced vasoconstriction hormone action in vascular smooth muscle cells by cyclosporin A. Br J Pharmacol 1997;121:248 52. Maachi K, Berthoux P, Burgard G, Alamartine E, Berthoux F. Results of a 1-year randomized controlled trial with omega-3 fatty acid fish oil in renal transplantation under triple immunosuppressive therapy. Transplant Proc 1995;27:846 9. Madsen J K, Sorensen S S, Hansen H E, Pedersen E B. The effect of felodipine on renal function and blood pressure in cyclosporintreated renal transplant recipients during the first three months after transplantation. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2327 34. Martínez-Castelao A, Hueso M, Sanz V, Rejas J, Alsina J, Grinyó J. Treatment of hypertension after renal transplantation: long-term efficacy of verapamil, enalapril, and doxazosin. Kidney Int 1998;54 Suppl 68:S130 S134. Morales J M, Rodriguez-Paternina E, Araque A, ym. Long-term protective effect of a calcium antagonist on renal function in hypertensive renal transplant patients on cyclosporine therapy: a 5-year prospective randomized study. Transplant Proc 1994;26: 2598 9. Mourad G, Ribstein J, Mimran A. Converting-enzyme inhibitor versus calcium antagonists in cyclosporine-treated renal transplants. Kidney Int 1993;43:419 25. Mourad G, Vela C, Ribstein J, Mimran A. Long-term improvement in renal function after cyclosporine reduction in renal transplant recipients with histologically proven chronic cyclosporine nephropathy. Transplantation 1998;65:661 7. Neumayer H H, Kunzendorf U, Schreiber M. Protective effects of calcium antagonists in human renal transplantation. Kidney Int 1992;41 Suppl 36:S87 S93. Nguyen T, Steiner R W. A trial of oral magnesium supplementation in renal transplant recipients receiving cyclosporine. Transplant Proc 1998;30:4317 9. Nyberg G, Haljamae U, Herlitz H, Norden G, Blohme I. Early renal graft function in recipients treated with the calcium channel blocker nifedipine. Scand J Urol Nephrol 1994;28:17 20. Parving H H, Tarnow L, Nielsen F S, ym. Cyclosporine nephrotoxicity in type 1 diabetic patients. A 7-year follow-up study. Diabetes Care 1999;22:478 83. Pere A-K, Krogerus L, Mervaala E M, ym. Detrimental effect of dietary sodium and beneficial effect of dietary magnesium on glomerular changes in cyclosporin-treated spontaneously hypertensive rats. Nephrol Dial Transplant 1998;13:904 10. Pirsch J D, D Alessandro A M, Roecker E B, ym. A controlled, doubleblind, randomized trial of verapamil and cyclosporine in cadaver renal transplant patients. Am J Kidney Dis 1993;21: 189 95. Rahn K-H, Barenbrock M, Fritschka E, ym. Effect of nitrendipine on renal function in renal-transplant patients treated with cyclosporin: a randomised trial. Lancet 2000;354:1415 20. Ruggenenti P, Perico N, Mosconi L, ym. Calcium channel blockers protect transplant patients from cyclosporine-induced daily renal hypoperfusion. Kidney Int 1993;43:706 11. van der Schaaf M R, Hene R J, Floor M, Blankkestijn P J, Koomans H A. Hypertension after renal transplantation. Calcium channel or converting enzyme blockade? Hypertension 1995;25:77 81. Sennesael J, Lamote J, Violet I, Tasse S, Verbeelen D. Comparison of perindopril and amlodipine in cyclosporine-treated renal allograft recipients. Am J Kidney Dis 1996;27:701 8. Thomas S E, Andoh T F, Pichler R H, ym. Accelerated apoptosis characterizes cyclosporine-associated interstitial fibrosis. Kidney Int 1998;53:897 908. Venkat-Raman G, Feehally J, Coates R A, ym. Renal effects of amlodipine in normotensive renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 1999;14:384 8. Vercauteren S B, Bosmans J-L, Elseviers M M, Verpooten G A, De Broe M E. A meta-analysis and morphological review of cyclosporineinduced nephrotoxicity in auto-immune diseases. Kidney Int 1998; 54:536 45. Wombolt D G, McCune T R, Stewart M. Use of mycophenolate mofetil in patients with chronic cyclosporine nephrotoxicity. Transplant Proc 1998;30:1194. MIRJA-LIISA AITIO, LKT, erikoislääkäri maitio@freesurf.ch 230 chemin Valmont 1260 Nyon, Suisse Jätetty toimitukselle 7.6.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 21.10.1999 Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? 519