Epidermiksestä ja dermiksestä koostuva iho

Biomateriaalit HELI LAGUS JA JYRKI VUOLA Tekoihon täytyy olla rakenteeltaan kaksikerroksinen oikean ihon tapaan: epidermis toimii suojaavana ja haihduttamista säätelevänä raja-aitana ympäristöön nähden ja dermis saa aikaan ihon mekaanisen kestävyyden. Väliaikaiset ihon korvikkeet peittävät haava pohjan, luovat haavan paranemiselle suotuisat olosuhteet ja edistävät haavan paranemista. Dermiksen proteiineja ja kasvutekijöitä tuottavia fibroblasteja voidaan istuttaa keinotekoiseen verkkoon ja päällystää esimerkiksi silikonikalvolla, jolloin korvike toimii samalla tavoin kuin vainajalta siirretty iho. Pysyvät ihon korvikkeet integroituvat ympäröivään kudokseen pysyvästi tai korvautuvat vähitellen elimistön omilla materiaaleilla. Ne voivat korvata epidermiksen tai dermiksen tai yhdistelmäkorvikkeena ihon molemmat puuttuvat kerrokset. Niissä käytetään epidermiksenä autogeenisia tai allogeenisia viljeltyjä keratinosyyttejä. Todellista koko ihon korvaavaa yhdistelmäkorviketta ei ole vielä markkinoilla, ja nykyisten tuotteiden leviämistä rajoittavat niiden käytön vaikeudet ja korkea hinta. Duodecim 2004;120:1977 85 Epidermiksestä ja dermiksestä koostuva iho suojaa elimistöä muodostamalla raja-aidan ympäristöön nähden. Ihon vaurioituessa laajatkin haavat parantuvat parissa viikossa, ellei vamma ulotu ihon pintakerroksia syvemmälle. Jos iho on tuhoutunut vauriokohdassa syvyyssuunnassa kokonaan, riittää haavan reunoilta syntyvä epitelisoituminen peittämään enintään muutaman senttimetrin läpimittaisia kudospuutosalueita. Pehmeillä alueilla, kuten vatsassa, pakaroissa ja reisissä, ihon dermaalisten myofibroblastien aikaansaama kontraktio voi auttaa kuromaan umpeen kämmenenkin kokoisia haavoja. Laaja vaurioalue on usein korjattavissa plastiikkakirurgian tavanomaisin keinoin esimerkiksi vapaalla ihosiirteellä. Hyvin laajoissa, yli 50 60 % ihon pinta-alasta käsittävissä palovammoissa ongelmina ovat ihosiirteiden ottokohtien riittämättömyys ja ottokohtiin aiheutuva lisävaurio. Epidermiksen ja osan dermiksen yläosaa käsittävällä ohutihosiirteellä saavutettava huono esteettinen hoitotulos ja hoidetun ihon puutteellinen mekaaninen laatu ovat lisänneet tarvetta hyvälaatuisen, joustavan ja kestävän keinoihon kehittämiseen etenkin palovammakirurgian tarpeisiin. Tekoihoa tarvitaan myös kroonisten haavojen hoidossa, kun huonokuntoisia potilaita ei voida altistaa leikkauksen aiheuttamille riskeille. Ihon rakenne Iho voidaan jakaa karkeasti kahteen kerrokseen: uloinna olevaan orvasketeen eli epidermikseen ja alla olevaan verinahkaan eli dermikseen (kuva 1). Epidermis suojaa haitalliselta auringon säteilyltä, mikrobeilta ja kemiallisilta aineil ta sekä estää nesteiden liiallista haihtumista eli mistöstä. Epidermiksen alaosassa tyvikalvon päällä sijaitsevat keratinosyyttien kantasolut, jotka jakaantuvat ja joiden tytärsolut vaeltavat pintaa kohti erilaistuen ja menettäen vähitellen elinvoimansa. Ne sarveistuvat eli keratinisoituvat lopuksi ihon hilseileväksi ylimmäksi kerrokseksi marraskedeksi. Tämä prosessi kestää normaalisti neljä viikkoa. 1977

Epidermis Dermis Subcutis Lihas Desmosomit Hemidesmosomit Papillaarinen dermis Basaaliset keratinosyytit Lamina lucida Ankkuroivat filamentit Lamina densa Ankkuroivat fibrillit Ankkuroiva plakki Laminiini 5 Laminiini 1, nidogeeni, tyypin IV kollageeni Tyypin VII kollageeni KUVA 1. Ihon rakenne. Ihon apuelimet eli hiki- ja talirauhaset sekä karvatupet auttavat lämmönsäätelyssä, tuntoaistimuksen toiminnassa ja rajapinnan ylläpitämisessä. Ne muodostavat ikään kuin kuoppia ihoon, ja niiden seinämissä on samat kerrokset kuin muuallakin ihossa. Tyvikalvon alapuolelle ulottuvissa vammoissa kunkin apuelinyksikön epidermis toimii pistemäisenä epitelisaatiokeskuksena (kuva 1). Esimerkiksi toisen asteen pinnallisissa palovammoissa apuelimistä ja haavan reunoilta lähtöisin oleva epiteeli peittää vamman parissa viikossa. Verinahka saa aikaan ihon mekaanisen kestävyyden ja joustavuuden ja sen verisuonisto tuo epidermikseen happea ja ravintoa. Suurin osa dermiksestä on rakentunut solunulkoisesta matriksista, joka koostuu pääosin säikeisestä, järjestyneestä kollageeniverkosta ja sen ympärillä olevasta amorfisesta väliaineesta, proteoglykaaneista ja glykosaminoglykaaneista. Väliaineessa on myös paljon soluja, kuten kollageenia tuottavia fibroblasteja ja monenlaisia elimistön puolustuksen ja aineenvaihdunnan kannalta tärkeitä soluja, kuten histiosyyttejä (monosyyttejä ja makrofageja), syöttösoluja ja basofiilisia granulosyyttejä, sekä verisuonten endoteelisoluja ja sileälihassoluja. Tekoiholle asetettavat vaatimukset Ihanteellisen ihonkorvikkeen tulisi toimia täysin samoin kuin oikeankin ihon. Käyttökelpoiselta tekoiholta voidaan edellyttää taulukossa 1 lueteltuja ominaisuuksia. Näiden vaatimusten täyttäminen on osoittautunut vaikeaksi. Toimivan ihon valmistaminen edellyttää ihon molempien pääkomponenttien epidermiksen ja dermiksen syntetisoimista. Potilaan oman ihon pienistä paloista on osattu jo yli 20 vuotta valmistaa muutamassa viikossa laajoja keratinosyyttiviljelmiä, jotka on voitu johonkin tekomateriaaliin kiinnitettyinä levittää ohuina levyinä palovammojen päälle (Rheinwald ja Green 1975). Dermaalisen rakenneosan puuttuminen kuitenkin heikentää ihon tarttu vuut ta ja mekaanista kestävyyttä, eikä ke- 1978 H. Lagus ja J. Vuola

ratinosyyttiviljelmistä ole sellaisenaan tullut ratkaisua laajoihin ihopuutoksiin. Hyvin korkea hinta, syntyvän ihon huono laatu sekä usean viikon inkubaatioaika rajaavat viljeltyjen keratinosyyttien käytön vain kaikkein vaikeimpiin palovammoihin. Kaksikerroksisissa ihon korvikkeissa epidermis voi olla joko viljeltyä omaa ihoa tai hyvin ohutta omaa ihosiirrettä, mutta dermaalinen komponentti on valmistettava keinotekoisesti tai on käytettävä allogeenista eli toiselta henkilöltä peräisin olevaa materiaalia. Ihon väliaikaisia ja pysyviä korvikkeita esitellään taulukossa 2. Väliaikaiset korvikkeet Väliaikaiset korvikkeet tarjoavat haavaan lyhytaikaisen fysiologisen peiton. Se tarkoittaa suojaa mekaaniselta traumalta, ihon kaltaisia haihduttamisominaisuuksia, fyysistä estettä bakteereille ja siten haavan paranemisen kannalta ihanteellisia olosuhteita. Yleisimmin väliaikaisia ihon korvikkeita käytetään peittomateriaaleina pinnallisissa palovammoissa lievittämään kipua ja nopeuttamaan epitelisaatiota ihon apuelimistä. Niitä voidaan käyttää myös väliaikaisina suojasidoksina syvissä dermaalisissa tai läpi ihon ulottuvissa haavoissa leikkauksen jälkeen ennen oman ihosiirteen käyttöä. Hieman yleistäen näillä materiaaleilla voidaan katsoa olevan samat käyttöaiheet kuin ns. kadaveri-ihoilla eli kuolleelta luovuttajalta otetuilla allografteilla, joita käytetään yleisesti väliaikaisina biologisina suojina laajoissa palovammoissa. Allografti-iho. Vainajilta otettuja osaihosiirteitä käytetään haavojen väliaikaiseen peittämiseen. Siirrettä voidaan säilyttää seitsemän vuorokautta jääkaapissa tai käsitellä mm. glyserolilla ja säilyttää antibioottipitoisessa liuoksessa, jolloin se säilyy vuosia. Ihoa voidaan myös pakastaa, jolloin sen solut ovat sulattamisen jälkeen eläviä. Aihetta on käsitelty vastikään tässä lehdessä (Mäkelä ym. 2004). Allografti vaskularisoituu puhtaassa haavapohjassa muutamassa päivässä. Hyljintä seuraa 1 4 viikon kuluessa. Suotuisissa olosuhteissa allodermis voi inte groitua pysyvästi haavaan. Ihon antigeenisuudesta TAULUKKO 1. Ihanteellisen tekoihon ominaisuuksia. Hyvä ja nopea kiinnittyminen haavapohjaan Aiheuttaa vähäisen kudosreaktion Vähäinen infektioalttius Hyvä mekaaninen kestävyys Helppokäyttöisyys Kohtuullinen hinta Myrkyttömyys Joustavuus Muotoutuu helposti epätasaisille haavapinnoille Pitkä säilyvyysaika Käyttövalmius Nesteiden menetyksen esto Este mikrobeille Vaatii vain yhden leikkauksen Kasvaa yksilön mukana Ei muutu hypertrofiseksi Mahdollistaa fibrovaskulaarisen kasvun materiaalin läpi pääasiassa huolehtivat Langerhansin solut sijaitsevat epidermiksessä, ja hylkimisreaktiossa pelkkä epidermis saattaa irrota jättäen niukasti antigeenisen dermiksen paikoilleen. Allograftiihon käyttö on standardimenetelmä, johon muita väliaikaisia ihon korvikkeita verrataan (Bravo ym. 2000). Viljellyt allogeeniset keratinosyytit. Eläviä allogeenisia keratinosyyttejä on kokeiltu haavan väliaikaisena peittomateriaalina. Keratinosyyttien antigeenisuus vähenee viljeltyjen solusukupolvien lisääntyessä. Allogeeniset keratinosyytit korvautuvat vähitellen potilaan omilla soluilla keskimäärin 1 6 viikon aikana (Jones ym. 2002). Useissa laboratorioissa on kehitetty tutkimuskäyttöön omia allogeenisia keratinosyyttejä, joita käytetään mm. palovammojen ottokohtien hoidossa, dermaalisten korvikkeiden kanssa ja kroonisten haavojen hoidossa. Myös kaupallisia tuotteita on saatavilla muutamia, esimerkiksi EpiCel (taulukko 2). Markkinoille on tulossa myös pakastekuivattu allogeeninen keratinosyyttivalmiste (CryoCeal, Xcellentis nv, Belgia), joka säilyy käyttökelpoisena jopa kuusi kuukautta. Useiden kilpailevien tuotteiden säilymisaika vaihtelee muutamasta tunnista muutamaan vuorokauteen. Ksenograftit. Vierailta lajeilta otettuja siirteitä eli ksenografteja on käytetty vuosien ajan väliaikaisina haavanpeittomateriaaleina. Yleisin ksenografti on porsaan homogenoitu dermis la- 1979

KUVA 2. DermaGraftilla (eläviä soluja sisältävä ihonkorvike) voidaan edistää vaikeiden kroonisten haavojen paranemista. Kuvan potilaalla haava ongelman taustalla on alaraajan AV-malformaatiot. kanamaisena tai verkotettuna levynä. Sen käyttöaiheet ovat samat kuin vainajien ihon. Ksenografti ei vaskularisoidu mutta tarttuu hyvin haavapintaan. Tällainen tuote on esimerkiksi Ez Derm, biosynteettinen, soluton kollageenimatriksi, joka on valmistettu sian suolistosta. Eläinsiirteen käytön riskinä ovat zoonoosit eli eläinpatogeenien ihmisille aiheuttamat sairaudet. Eri eläinlajien etenkin sian tunnetuimpia taudinaiheuttajia mukaan luettuina osa pelätyistä retroviruksista (Magre ym. 2003) pystytään seulomaan siirteistä, mutta testit eivät ole aukottomia. Biologisesti aktiivisilla sidoksilla on haavan mekaanisen suojauksen lisäksi useita muita ominaisuuksia. Nämä sidokset voivat olla mm. antimikrobisia tai interaktiivisia. Synteettisesti valmistettuihin tuotteisiin on lisätty usein haavan paranemisessa luontaisesti syntyviä ja tarpeellisia aineita, kuten sytokiineja, kasvutekijöitä tai kollageenia. Erityisesti tyypin I kollageenin on useissa tutkimuksissa todettu toimivan»kontaktiohjaajana» epiteelisoluille ja fibroblasteille niin, että näiden solujen liikkuminen (migraatio) ja solujen orientaatio oikeaan kerrokseen olisi optimaalista (Demling ym., www.burnsurgery.org). Jo 1980-luvulla tuli markkinoille tekoihojen esiaste Biobrane (Dow Hickam/Bertek Pharmaceuticals, Sugar Land, TX, Yhdysvallat). Se on tyypin I kollageenilla päällystettyä nailonverkkoa, jonka päällä on silikonikalvo. Biobranea käytetään mm. ihonottokohdissa ja pinnallisissa, puhtaissa palovammoissa, joiden odotetaan paranevan 10 14 vuorokaudessa ilman leikkausta. Haavan parantuessa Biobrane irtoaa itsekseen. Sitä on myös käytetty koko ihon läpi ulottuvien vammojen väliaikaisena peittomateriaalina tuoreeltaan leikatuissa vammoissa. Tulokset vastaavat pakastetuilla allografteilla saavutettuja (Jones ym. 2002). Biobrane on edelleen käytössä erityisesti Yhdysvalloissa, mutta sen kuten muidenkin ihon korvikkeiden käytön leviämistä on estänyt korkea hinta. Biobranesta on kehitetty paranneltuja muotoja. Niiden avulla haavapohjaan viedään fibroblasteja tai keratinosyyttejä, jotka tuottavat haavan paranemiselle tärkeitä kudoskomponentteja. TransCyte (Advanced Tissue Sciences Inc, La Jolla, Kalifornia) pohjautuu Biobrane-nailonverkkoon, johon on istutettu vastasyntyneen allogeenisia fibroblasteja. Koska nailon ei ole»biohajoavaa» materiaalia, sitä ei voida 1980 H. Lagus ja J. Vuola

pitää ihon dermiksen korvikkeena. Kyseessä on haavan paranemista edistävä väliaikainen peitto materiaali. TransCytea suositellaan käytettäväksi mm. palovammoissa, jotka eivät ulotu koko ihon läpi. Tarttuvuus haavapohjaan on tutkimusten mukaan hyvä, ja materiaali edistää epitelisaatiota. Tuotetta säilytetään pakastettuna, mikä hankaloittaa sen käyttöä. TransCytesta on kehitetty myös eläviä soluja sisältävä ihonkorvike DermaGraft (kuva 2) (Advanced Tissue Sciences, Inc. La Jolla, Kalifornia), joka on valmistettu kasvattamalla vastasyntyneen allogeenisia fibroblasteja polyglykolihappo- (Dexon) tai polyglaktiini-910-kehikossa (Vicryl). Fibroblastit tuottavat kasvutekijöitä sekä dermaalisen matriksin proteiineja, kuten kollageeneja, tenaskiinia, vitronektiinia ja glykos aminoglykaaneja, muodostaessaan elävän dermaalisen rakenteen. Pakastamisesta huolimatta rakenne säilyy haavapohjaan kiinnitettynä elävänä ja metabolisesti aktiivisena. DermaGraft edistää haavan paranemista stimuloimalla fibrovaskulaarisen kudoksen kasvua haavapohjasta sekä re-epitelisaatiota haavan reunoilta. Käyttökohteena ovat krooniset haavat. Pysyvät korvikkeet Haavan sulkeminen pysyvällä korvikkeella tähtää siihen, että puuttuva kudos korvataan omalla tai vieraalla materiaalilla, joka integroituu pysyvästi ympäröivään kudokseen tai korvautuu vähitellen omalla kudoksella. Epidermaaliset korvikkeet. Keratinosyyt tien viljely (cultured epidermal autografts, CEA) perustuu Rheinwaldin ja Greenin v. 1975 julkaisemaan tekniikkaan, jossa sädetettyjä jakaantumiskyvyttömiä fibroblasteja käytetään keratinosyyttien»ruokkijoina», eli ne tuottavat keratinosyyttien kasvua edistäviä kasvutekijöitä. Potilaan omia keratinosyyttejä viljellään noin 1 2 cm:n läpimittaisesta biopsianäytteestä, jolloin 1,8 m 2 :n kokoisen keratinosyyttimaton viljely kestää noin kolme viikkoa. Keratinosyytit täytyy irrottaa entsymaattisesti elatusalustastaan ennen kuin niitä voidaan siirtää haavapohjaan. Tämä työvaihe aiheuttaa kontraktiota eli kuroutumista ja myöhemmin rajoittunutta proliferaatiota KUVA 3. Integraa voidaan käyttää laajasti palaneilla potilailla, kun oma iho ei riitä. (Hafemann ym. 1994). Tuloksena syntyy usein epästabiilia epiteeliä, joka saattaa muodostaa rakkuloita kuukausien kuluttua (Woodley ym. 1988), koska keratinosyyttien ankkuroituminen tyvikalvoon on häiriintynyttä ja epäkypsää ensimmäisten 6 12 kuukauden ajan (Jones ym. 2002). Siirteen pitkäaikainen kestävyys on myös heikko, joten epidermaalinen autografti yksin käytettynä on huono ratkaisu useimmissa tapauk sissa mutta hyvä lisäkeino hoidettaessa laajoja haavapintoja ja silloin, kun ihonottokohtia on niukasti. Tutkimuksissa on käytetty myös viljeltyjä keratinosyyttivalmisteita, joissa keratinosyytit on yhdistetty kantaja-aineeseen fibriiniliimaliuokseksi, fibriiniliimakalvoiksi tai spray-levitteiseksi aineeksi yhdessä elatusliuoksensa kanssa. On myös kehitetty erilaisia kalvoja keratinosyyttien tuomiseksi haavapohjaan»järjestyneinä» helpottamaan solujen uudelleenorientaatiota. Esimerkki tällaisesta on Laserskin tai Vivoderm (Fidia Advanced Biopolymers, Aban Terme, Italia). Se on hyaluronihapon esteriin pohjautuva kalvo, johon on laserilla tehty pieniä reikiä ja jossa autologiset viljellyt keratinosyytit kasvavat reikien läpi kalvon molemmille puolille. Valmiste voidaan siirtää haavapohjaan ylösalaisin, eikä keratinosyyttien irrottamiseen tarvita entsyymejä. Lisäksi hyaluronihappo edistää solujen liikkumista, proliferaatiota ja angiogeneesiä. Laserskiniä on käytetty mm. vitiligon hoidossa. 1981

Dermaalisten korvikkeiden tarkoituksena on antaa syntyvälle iholle mekaanista kestävyyttä ja joustavuutta sekä vähentää haavan kuroutumista ja arpien muodostusta. Dermaalinen korvike ei riitä yksin vaan vaatii aina joko viljeltyjä omia keratinosyyttejä tai ohuen omaihosiirteen päälleen. Periaatteessa dermaalisissa korvikkeissa täytyy olla hyvä kapillaariverkko ennen epidermiksen»istutusta», jotta elävien kera tinosyyt tien hapen- ja ravinnonsaanti olisi turvattu. Tämä vaatii kaksivaiheisen hoidon: ensin haavan puhdistusleikkauksen ja dermaalisen komponentin asettamisen ja myöhemmin epidermaalisen osan lisäämisen, usein viikkojen kuluttua. Ensimmäinen Yhdysvaltain lääkeviranomaisen (FDA) kliiniseen käyttöön hyväksymä tekodermis on v. 1996 markkinoille tullut Integra (kuva 3), jonka kehitystyö alkoi jo 1970-luvun lopulla (Burke ym. 1981). Se on kaikista ihon korvikkeista laajimmin hyväksytty ja käytetyin. Se muodostuu ulommasta silikonikalvosta, joka muistuttaa normaalia epiteeliä, ja sisemmästä, dermistä korvaavasta osasta. Viimeksi mainittu koostuu naudan tyypin I kollageenista ja kondroitiini-6-sulfaatista, joka on hain rustosta eristetty glykosaminoglykaani. Dermaalinen osa on huokoinen, mikä mahdollistaa uudisverisuonituksen ja mm. fibroblastien vaeltamisen materiaalin sisään. Ohut silikonikalvo poistetaan dermaalisen osan vaskularisoiduttua 2 4 viikon kuluttua ja korvataan nk. ultraohuella ihosiirteellä (epidermis ja dermiksen ylin osa). Näin saadaan teoriassa hyvälaatuinen, joustava dermis ja normaalia nopeammin paraneva siirteenottokohta, jolloin samasta kohdasta saadaan ihon parannuttua tarvittaessa uusia siirteitä. Alkuvaiheen innostuksen jälkeen monissa keskuksissa on luovuttu Integran käytöstä sen kalleuden sekä hoitoprosessin monivaiheisuuden ja monimutkaisuuden vuoksi. Tuloksetkaan eivät ehkä vastaa sitä, mitä valmisteelta alun perin odotettiin. Käyttöaiheina voidaan nykyään pitää hyvin laajoja, yli 50 %:n palovammoja tai pienempiä vammoja hyvin herkillä alueilla, kuten kasvoissa. Integraa on käytetty myös palovamma-arpien jälkikorjauksissa etenkin kasvojen ja käsien alueella. Valmisteen etuja ovat sen saatavuus ja säilyvyys huoneenlämmössä sekä joidenkin tutkimusten mukaan parempi joustavuus ja parempi kosmeettinen lopputulos pelkkään ohueen ihosiirteeseen verrattuna. Ultraohuiden siirteiden ottokohdat paranevat nopeasti, eikä niissä esiinny samassa määrin kipua ja arpimuodostusta kuin tavallisten ohutihosiirteiden ottokohdissa. Haittoina ovat tuotteen kalleus, kaksi leikkausta ja tuotteen infektioherkkyys. Tekodermistä voidaan valmistaa myös pakastekuivaamalla vainajan ihoa ja inaktivoimalla virukset. Dermiksen solut tuhoutuvat ja hylkimisreaktio minimoituu, mutta tyvikalvon ja dermiksen proteiinit säilyvät intakteina. Myös tämän tekosiirteen päälle tarvitaan ohut epidermaalinen siirre. Tämäntyyppisen soluttoman dermiksen valmistus ei ole kovin monimutkaista (Jansson ym. 2001), mutta saatavilla on vain yksi kaupallinen tuote (AlloDerm, LifeCell Corporation, Woodlands, Texas). Kliiniset tulokset eivät kuitenkaan ole täysin vastanneet odotuksia, ja Allodermin käyttö on jäänyt vähäiseksi, mutta on mahdollista, että sen käyttö lisääntyy. Yhdistelmävalmisteet. Jos epidermaalinen kerros saa riittävästi ravintoa ja sitä tukeva biomateriaali sitoutuu haavapohjaan, vitaali epidermaalinen raja-aita saattaa muodostua uudelleen ja voidaan puhua yhdistelmäkorvikkeesta. Synteettinen yhdistelmäkorvike voi parantaa epidermiksen kiinnittymistä alustaansa ja edistää keratinosyyttien kasvua ja epidermiksen erilaistumista (Konig ja Bruckner-Tuderman 1991). Allografti- ja ksenograftipohjaiset yhdistelmäkorvikkeet perustuvat vieraaseen dermikseen, johon on lisätty fibroblasteja ja keratinosyyttejä. Dermis on steriloitu glyserolisaatiotekniikalla (Hoekstra ym. 1994). Jos fibroblasteja ei ole viljelty yhdessä keratinosyyttien kanssa, fibroblastit päätyvät ainoastaan retikulaarisen dermiksen alueelle eivätkä koskaan saavuta papillaarista dermistä (Chakrabarty ym. 1999). Kaksikerroksista rakennetta kehitettäessä on onnistuttu saamaan eläviä keratinosyyttejä ja fibro blasteja samaan tuotteeseen. ApliGraf (Organogenesis Inc, Canton, MA ja Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, Yhdysvallat) on tuote, joka koostuu naudan tyypin I kollageeni -geelistä ja siihen lisätyistä vasta- 1982 H. Lagus ja J. Vuola

TAULUKKO 2. Ihon väliaikaisia ja pysyviä korvikkeita (Bührlen ja Hüsing 2003, Jones ym. 2002, www.fda.gov/opacom/approve.html) VÄLIAIKAISET KORVIKKEET Ksenograftit Allograftit Biologisesti aktiiviset sidokset PYSYVÄT KORVIKKEET Epidermaaliset Allogeeniset Tuotenimi Rakennekuva Materiaali tai rakenne Säilyvyys Hinta ( /cm 2 ) E-Z-Derm, Oasis Biobrane TransCyte TransDerm CryoCeal porsasperäinen soluton kollageenimatriksi pakastettu tai säilötty glyserolissa 1. silikoni 2. nailonverkko 3. kollageenia 1. silikoni 2. nailonverkko 3. kollageenia ja vastasyntyneen fibroblasteja pitkä vuosia 0,37 0,88 (0,41 HUS Töölön sairaalassa) 3 v huoneenlämmössä 0,70 9 kk 70... 20 C:ssa 11,55 6 kk 9,92 Autologiset Laserskin BioSeed-S EpiCel 1. keratinosyyttejä 2. laserilla rei itettyä hyaluronihappoa 48 tuntia 24 tuntia 14,92 15,39 Dermaaliset Integra AlloDerm 1. silikonikalvo 2. rakennettu dermis: naudan tyypin I kollageeni ja kondroitiinisulfaatti vainajan soluton de-epitelisoitu dermis 1 v 2 8 C:ssa 2 v 2 8 C:ssa 4,87 8,66 DermaGraft polyglykoli- tai polyglaktiinikehikko ja allogeeniset fibroblastit 7 kk 70 C:ssa 10,48 Hyalograft 3D 48 tuntia Yhdistelmäkorvikkeet ApliGraf OrCel Tissuetech 1. vastasyntyneen keratinosyyttejä 2. kollageeni ja vastasyntyneen fibroblasteja 5 vrk 20,85 3 vrk 11 19 C:ssa syntyneen allogeenisista fibroblasteista. Tämän kerroksen päälle on lisätty epidermaalinen sarveistuva kerros vastasyntyneen allogeenisia keratinosyyttejä. Materiaali säilyy käyttökelpoisena viisi vuorokautta. Tärkein käyttökohde ovat krooniset haavat. Nelinkertainen hinta verrattuna esimerkiksi Integraan rajoittaa käyttöä. Hieman erityyppinen tuote on OrCel, jossa naudan tyypin I kollageeni -sienen toiselle puolelle on viljelty vastasyntyneen allogeenisia 1983

keratinosyyttejä. Saman luovuttajan dermaalisia fibroblasteja on viljelty kollageenisienen vastakkaiselle huokoiselle puolelle. OrCel sisältää useita kasvutekijöitä ja sytokiineja ja toimii kasvualustana potilaan omille soluille edistäen haavan paranemista. Tuotetta ei ole varsinaisesti tar koitettu ihon korvikkeeksi vaan haavanhoitotuotteeksi. Käyttöaiheina ovat mm. epidermolysis bullosaa potevien ihorikot ja palovammapotilaiden ihonottokohdat, joiden paranemista tuote nopeuttaa. Säilyvyys on ainoastaan 72 tuntia. Lopuksi Tulevaisuudessa ihonkorvikkeisiin yhdistetään tuotteessa olevien tai haavapohjan solujen geenimanipulaatio. Esimerkiksi virusvektoreilla soluihin voidaan viedä vierasta DNA:ta (geenejä) ja sitä kautta saada transfektoidut solut tuottamaan haluttuja aineita tai ainesosia, kuten kasvutekijöitä tai kollageenia. Mm. keratinosyyttejä on saatu yli-ilmentämään useita eri kasvutekijöitä, kuten verihiutalekasvutekijää (PDGF), kasvuhormonia (human growth hormone) ja insuliininkaltaista kasvutekijä 1:tä (IGF-1) (Sheridan ja Tompkins 1999). Viime aikoina erityistä mielenkiintoa ovat herättäneet angiogeneesiä eli kapillaarien uudismuodostusta lisäävät kasvu tekijät, kuten endoteelikasvutekijä (VEGF). Todellisia, koko ihon korvaavia yhdistelmäkorvikkeita ei ole vielä markkinoilla. Vaikka kehitys HAAVANHOITOTUOTE VAI IHON KORVIKE? Rajanveto haavanhoitotuotteen ja ihon korvikkeen välillä ei ole yksiselitteinen. Sama tuote voi toimia eri olosuhteissa molempina. Haavanhoitotuote vain edistää sellaisten haavojen paranemista, jotka paranisivat muutenkin kolmessa viikossa. Ihon korvikkeessa (tissue-engineered skin, skin substitute, skin equivalent, artificial skin) on käytetty orvaskeden, verinahkan tai molemmat kerrokset korvaavia materiaaleja (yhdistelmäkorvikkeet, composite skin substitutes/equivalents). tällä alueella on ollut huimaa, myös tutkimusten kohteena olevista valmisteista puuttuu vielä ihon toiminnan kannalta oleellisia rakenteita ja soluryhmiä. Tulevaisuudessa ihon korvikkeet sisältävät myös ihon apuelimiä, siirteen värisävylle tärkeitä melanosyyttejä ja mahdollisesti ihotuntoon liittyviä Merkelin soluja ja korvike todella korvaa sekä kosmeettisesti että toiminnallisesti puuttuvan ihon. Ongelmia on edelleen ratkaisematta, mm. ihon oikeaa väriä on vaikea saada aikaan kulloisellekin alueelle. Esimerkiksi omalta vatsalta kasvoihin siirretty iho on vääränväristä ja esteettisesti huonoa. Edellä mainituista valmisteista Suomessa ovat nykyisin käytössä ainakin ihopankkien allo grafti-ihot, TransCyte, DermaGraft ja Integra. EU:hun liittymisen jälkeen useita muitakin tuotteita olisi ainakin teoriassa mahdollista tilata Suomeen. Toisaalta EU:n säädökset saattavat estää joidenkin jo käytössäkin olleiden tuotteiden esimerkiksi ApliGrafin käytön Suomessa. Kroonisista haavoista kärsii maailmassa noin 10 13 miljoonaa ihmistä (Finn-Medi Tutkimus Oy:n aiheesta tekemä tilausraportti 2004). Arviolta 10 % vaikeimmista kroonisista haavoista ja suurin osa vaikeista palovammoista (Suomessa muutama kymmenen vuosittain) voitaisiin hoitaa keinotekoisilla ihon korvikkeilla. Tulevaisuuden visiossa oma iho siirrettä ei enää tarvita vaan sopivan laatuinen, värinen ja kokoinen ihonkorvike otetaan suoraan hyllystä. Tämä ei kuitenkaan ole mahdollista vielä lähitulevaisuudessa. 1984 H. Lagus ja J. Vuola

Kirjallisuutta Bravo D, Rigley TH, Gibran N, Strong DM, Newman-Gage H. Effect of storage and preservation methods on viability in transplantable human skin allografts. Burns 2000;26:367 78. Burke JF, Yannas IV, Quinby WC, Jr., Bondoc CC, Jung WK. Successful use of a physiologically acceptable artificial skin in the treatment of extensive burn injury. Ann Surg 1981;194:413 28. Bührken B, Hüsing B. Human Tissue Engineerd Products Today s Markets and Future Prospects Final report for Work Package 2: Comparison of tissue engineering treatment costs with conventional treatment. Fraunhofer Institute for Systems and Innovation Research, Karlsruhe, Germany, 2003. Chakrabarty KH, Dawson RA, Harris P, ym. Development of autologous human dermal-epidermal composites based on sterilized human allodermis for clinical use. Br J Dermatol 1999;141:811 23. Demling RH, Orgill DP. Biosynthetic skin substitutes: purpose, properties and clinical indications. Tietokannassa: www.burnsurgery.org Hafemann B, Hettich R, Ensslen S, ym. Treatment of skin defects using suspensions of in vitro cultured keratinocytes. Burns 1994;20:168 72. Hoekstra MJ, Kreis RW, du Pont JS. History of the Euro Skin Bank: the innovation of preservation technologies. Burns 1994;20 Suppl 1: S43 7. Jansson K, Haegerstrand A, Kratz G. A biodegradable bovine collagen membrane as a dermal template for human in vivo wound healing. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 2001;35:369 75. Jones I, Currie L, Martin R. A guide to biological skin substitutes. Br J Plast Surg 2002;55:185 93. Konig A, Bruckner-Tuderman L. Epithelial-mesenchymal interactions enhance expression of collagen VII in vitro. J Invest Dermatol 1991;96:803 8. Magre S, Takeuchi Y, Bartosch B. Xenotransplantation and pig endogenous retroviruses. Rev Med Virol 2003;13:311 29. Mäkelä EA, Uusitalo R, Kivelä T, Papp A. Kudossiirteet ihmisten varaosina. Duodecim 2004;120:1410 8. Rheinwald JG, Green H. Serial cultivation of strains of human epidermal keratinocytes: the formation of keratinizing colonies from single cells. Cell 1975;6:331 43. Sheridan RL, Tompkins RG. Skin substitutes in burns. Burns 1999;25:97 103. Woodley DT, Peterson HD, Herzog SR, ym. Burn wounds resurfaced by cultured epidermal autografts show abnormal reconstitution of anchoring fibrils. JAMA 1988;259:2566 71. HELI LAGUS, LL, erikoislääkäri, sairaalalääkäri heli.lagus@hus.fi JYRKI VUOLA, LT, erikoislääkäri, palovammaosaston vastaava lääkäri HYKS, Töölön sairaala, plastiikkakirurgian klinikka Topeliuksenkatu 5 00260 Helsinki 1985