Liite I Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodosta lääkemuodoista vahvuudesta vahvuuksista, antoreitistä antoreiteistä,hakijasta hakijoista ja myyntiluvan haltijasta myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa 1
Levonorgestreeliä sisältävät jälkiehkäisyvalmisteet Jäsenvaltio Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Belgia Velvian Germany GmbH Carl-Zeiss-Ring 9 85737 Ismaning Germany Velvian Germany GmbH Carl-Zeiss-Ring 9 85737 Ismaning Germany Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgium Postinor 1500 Mikrogramm- Tablette 1,5 mg Tabletti Suun kautta Vikela 750 Mikrogramm- 0,75 mg Tabletti Suun kautta Tabletten Vikela 1,5 Milligramm- 1,5 mg Tabletti Suun kautta Tablette Velafam 1,5 mg Tabletten 1,5 mg Tabletti Suun kautta Velafam 750 Mikrogramm 0,75 mg Tabletti Suun kautta Tabletten Levodonna 1,5 mg Tabletti Suun kautta 2
Belgia Belgia Belgia Belgia Bulgaria Bulgaria Bulgaria Norlevo 0,75 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor 0,75 mg Tabletti Suun kautta Escapelle 1,5 mg Tabletti Suun kautta Ramonna 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor-Duo 0,75 mg Tabletti Suun kautta 3
Bulgaria Bulgaria Kroatia Kroatia Kypros Kypros Laboratorios Leon Farma SA Poligono Industrial Navatejera, La Vallina s/n, 24008 Villaquilambre,Leon Spain Laboratorios Leon Farma SA Poligono Industrial Navatejera, La Vallina s/n, 24008 Villaquilambre,Leon Spain Arenda d.o.o., Medarska ulica 56b Zagreb 10090 Croatia Sandoz d.o.o. Maksimirska 120 Zagreb 10090 Croatia Etiyone 1,5 mg Tabletti Suun kautta Melkidos 0,75 mg Tabletti Suun kautta Vikela 1,5 mg tableta 1,5 mg Tabletti Suun kautta Escapelle 1,5 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 0,75 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 1,5 mg Tabletti Suun kautta 4
Tšekin tasavalta Tšekin tasavalta Tšekin tasavalta Tšekin tasavalta Tšekin tasavalta Tanska Tanska Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Laboratorios León Farma S.A. Calle La Vallina s/n Polígono Industrial Navatejera 24008 - Navatejera - León Spain Escapelle 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor-2 0,75 mg Tabletti Suun kautta Ramonna 1,5 mg Tabletti Suun kautta Egianti 0,75 mg 0,75 mg Tabletti Suun kautta Nopregy 1,5 mg tablety 1,5 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 0,75 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 1,5 mg Tabletti Suun kautta 5
Tanska Viro Viro Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark Levodonna 1,5 mg Tabletti Suun kautta RAMONNA 1,5 mg Tabletti Suun kautta ESCAPELLE 1,5 mg Tabletti Suun kautta Viro Orivas UAB J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius Lithuania Viro Sandoz Pharmaceuticals Verovškova 57 1000 Ljubljana Slovenia Viro Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Viro Orivas UAB J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius Lithuania LEVIDON 0,75 mg Tabletti Suun kautta LEVODONNA 1,5 mg Tabletti Suun kautta LEVONORGESTREL ACTAVIS 0,75 mg Tabletti Suun kautta ELISTREL 1,5 mg Tabletti Suun kautta 6
Suomi Suomi Ranska Ranska Ranska Ranska Ranska MEDIMPEX UK Limited MEDIMPEX UK Limited MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest Norlevo 0,75 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 1,5 mg Tabletti Suun kautta ANTHIA 750 microgrammes, 0,75 mg Tabletti Suun kautta comprimé LEVONORGESTREL BIOGARAN 1,5 mg Tabletti Suun kautta 1500 microgrammes, comprimé LEVONORGESTREL MYLAN 1,5 1,5 mg Tabletti Suun kautta mg, comprimé NORLEVO 1,5 mg, comprimé 1,5 mg Tabletti Suun kautta NORLEVO 750 0,75 mg Tabletti Suun kautta microgrammes, comprimé 7
Ranska Ranska Saksa Saksa Saksa Saksa Saksa VELVIAN Germany GmbH Carl-Zeiss-Ring 9 85737 Ismaning Germany VELVIAN Germany GmbH Carl-Zeiss-Ring 9 85737 Ismaning Germany W9 2EP London Hexal Aktiengesellschaft Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Germany VIKELA 1,5 mg, comprimé 1,5 mg Tabletti Suun kautta VIKELA 750 microgrammes, 0,75 mg Tabletti Suun kautta comprimé Navela 0,75 mg Tabletten 0,75 mg Tabletti Suun kautta Navela 1,5 mg Tabletten 1,5 mg Tabletti Suun kautta PiDaNa 1,5 mg Tablette 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor 1500 Mikrogramm 1,5 mg Tabletti Suun kautta Tablette unofem HEXAL 1,5 mg 1,5 mg Tabletti Suun kautta Tabletten 8
Saksa Kreikka Kreikka Kreikka Unkari Unkari Unkari Laboratorios Leon Farma, SA Poligono Industrial Navatejera C/La Vallina s/n 24008 Navatejera - Villaquilambre Spain Gyömrői út 19-21 Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Etiyone 1500 Mikrogramm Tabletten 1,5 mg Tabletti Suun kautta NORLEVO 0,75 mg Tabletti Suun kautta NORLEVO 1,5 mg Tabletti Suun kautta POSTINOR 1,5 mg Tabletti Suun kautta Escapelle 1.5 mg Tabletti Suun kautta Empil 0,75 mg tabletta 0,75 mg Tabletti Suun kautta Helibona 1.5 mg Tabletti Suun kautta 9
Unkari Islanti Islanti Islanti Irlanti Irlanti Irlanti Gyömrői út 19-21 Laboratories HRA Pharma Laboratories HRA Pharma England England Rigesoft 0,75 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 1,5 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 0,75 mg Tabletti Suun kautta Postinor 1,5 mg Tabletti Suun kautta Levonelle 1500 microgram 1,5 mg Tabletti Suun kautta Tablet NORLEVO 750 micrograms 0,75 mg Tabletti Suun kautta tablet NORLEVO 1.5 mg tablet 1,5 mg Tabletti Suun kautta 10
Irlanti Italia Italia Italia Latvia Latvia Latvia Laboratorios Leon Farma, S.A. C/ Roa de la Vega 15, 1 24008 Leon Spain Tyedra 1500 micrograms tablet 1,5 mg Tabletti Suun kautta NORLEVO 0,75 mg Tabletti Suun kautta NORLEVO 1,5 mg Tabletti Suun kautta LONEL 1,5 mg Tabletti Suun kautta Escapelle 1,5 mg tablets 1,5 mg Tabletti Suun kautta Ramonna 1500 micrograms 1,5 mg Tabletti Suun kautta tablets Postinor-Duo 750 micrograms 0,75 mg Tabletti Suun kautta tablets 11
Latvia Latvia Latvia Liettua Liettua Liettua Liettua UAB Orivas J. Jasinskio g. 16B LT- 01112 Vilnius Lithuania UAB Orivas J. Jasinskio g. 16B LT- 01112 Vilnius Lithuania Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland UAB Orivas J. Jasinskio g. 16B LT- 01112 Vilnius Lithuania UAB Orivas J. Jasinskio g. 16B LT- 01112 Vilnius Lithuania Elistrel 1500 micrograms tablets 1,5 mg Tabletti Suun kautta Levidon 750 micrograms 0,75 mg Tabletti Suun kautta tablets Levonorgestrel Actavis 750 0,75 mg Tabletti Suun kautta micrograms tablets ESCAPELLE 1,5 mg Tabletti Suun kautta RAMONNA 1,5 mg Tabletti Suun kautta Elistrel 1,5 mg Tabletti Suun kautta Levidon 0,75 mg Tabletti Suun kautta 12
Liettua Liettua Liettua Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg UAB Inteli Generics Nord Šeimyniškių 3 LT-09312 Vilnius Lithuania UAB Inteli Generics Nord Šeimyniškių 3 LT-09312 Vilnius Lithuania Laboratoire HRA Laboratoire HRA Avodele 0,75 mg Tabletti Suun kautta Avodele 1,5 mg Tabletti Suun kautta POSTINOR-DUO 0,75 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 0,75 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor 0,75 mg Tabletti Suun kautta Postinor 1,5 mg Tabletti Suun kautta 13
Norja Norja Norja Norja Puola Puola Portugali Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Denmark Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. 5 Ks. J. Poniatowskiego Street 05-825 Grodzisk Mazowiecki Poland NORLEVO 0,75 mg Tabletti Suun kautta NORLEVO 1,5 mg Tabletti Suun kautta POSTINOR 1,5 mg Tabletti Suun kautta Isteranda 1,5 mg Tabletti Suun kautta Escapelle tabletka 1500 1,5 mg Tabletti Suun kautta mikrogramów Ramonna 1,5 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 0,75 mg Tabletti Suun kautta 14
Portugali Portugali Romania Romania Romania Slovakia Slovakia Gedeon Richter Romania S.A. Str. Cuza-Vodă nr. 99-105, Târgu Mureş 540306 Romania Norlevo 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor 1,5 mg Tabletti Suun kautta ESCAPELLE 1,5 mg Tabletti Suun kautta RAMONNA 1,5 mg Tabletti Suun kautta POSTINOR-2 750 micrograme 0,75 mg Tabletti Suun kautta ESCAPELLE 1,5 mg Tabletti Suun kautta Ramona 1,5 mg Tabletti Suun kautta 15
Slovakia Slovakia Slovenia Slovenia Slovenia Espanja Espanja Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Richter Gedeon Plc. Richter Gedeon Plc. CHIESI ESPAÑA, S.A. Plaça d Europa, 41-43 planta 10 08908 L Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Spain CHIESI ESPAÑA, S.A. Plaça d Europa, 41-43 planta 10 08908 L Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Spain EGIANTI 0,75 mg tablety 0,75 mg Tabletti Suun kautta Helibona 1,5 mg 1,5 mg Tabletti Suun kautta Escapelle 1,5 mg tableta 1,5 mg Tabletti Suun kautta NORLEVO 1,5 mg tableta 1,5 mg Tabletti Suun kautta Ramonna 1,5 mg tableta 1,5 mg Tabletti Suun kautta Norlevo 750 microgramos 0,75 mg Tabletti Suun kautta comprimidos Norlevo 1500 microgramos 1,5 mg Tabletti Suun kautta comprimidos 16
Espanja Espanja Ruotsi Ruotsi Ruotsi Ruotsi Alankomaat Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S Denmark Postinor 1500 microgramos comprimidos 1,5 mg Tabletti Suun kautta Julirona 1,5 mg comprimido 1,5 mg Tabletti Suun kautta EFG NorLevo 0,75 mg Tabletti Suun kautta NorLevo 1,5 mg Tabletti Suun kautta Levodonna 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor 1,5 mg Tabletti Suun kautta NorLevo, tabletten 0,75 mg 0,75 mg Tabletti Suun kautta 17
Alankomaat Alankomaat Alankomaat Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Perryment Ltd 42-46 High street Esher, KT10 9QY Surrey Sandoz Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR NorLevo 1,5 mg, tabletten 1,5 mg Tabletti Suun kautta Postinor 1500 microgram, 1,5 mg Tabletti Suun kautta tablet Vikela, tabletten 750 0,75 mg Tabletti Suun kautta microgram Isteranda 1.5mg Tablets 1,5 mg Tabletti Suun kautta Upostelle 1500 Microgram 1,5 mg Tabletti Suun kautta Tablets Levonelle-2 750 Microgram 0,75 mg Tabletti Suun kautta Tablet Levonelle 1500 Microgram 1,5 mg Tabletti Suun kautta Tablet 18
Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Laboratorios Leon Farma SA Calle La Vallina S/N Poligono Industrial Navatejera Navatejera, Leon E-24008 Spain Levonelle One Step 1500 Microgram Tablet / Boots Emergency Contraceptive 1.5 mg Tablet 1,5 mg Tabletti Suun kautta Melkine 1.5mg Tablet 1,5 mg Tabletti Suun kautta 19
Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle 20
Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältäviä jälkiehkäisytabletteja Jälkiehkäisytabletteja voidaan käyttää ei-toivotun raskauden ehkäisemiseen suojaamattoman yhdynnän tai ehkäisymenetelmän pettämisen jälkeen. Jälkiehkäisytabletit voidaan jakaa levonorgestreelia (LNG:tä) ja ulipristaaliasetaattia (UPAa) sisältäviin valmisteisiin, ja ne vaikuttavat estämällä ja/tai viivästyttämällä ovulaatiota. Jälkiehkäisyn käyttö on tilapäinen menetelmä, joka on teholtaan paljon heikompi kuin useimmat säännöllisesti käytettävät ehkäisyvalmisteet, kuten yhdistelmäehkäisytabletit, vain keltarauhashormonia sisältävät tabletit ja erilaiset pitkävaikutteiset menetelmät, esimerkiksi kierukat ja ehkäisyimplantit. Ruotsin lääkevirasto lähetti 16. tammikuuta 2014 ilmoituksen direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisesta menettelystä, joka koskee kaikkia levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältäviä jälkiehkäisytabletteja, ja se pyysi lääkevalmistekomiteaa antamaan lausunnon siitä, tulisiko näiden valmisteiden myyntiluvat säilyttää, tulisiko niitä muuttaa vai tulisiko ne peruuttaa väliaikaisesti tai kokonaan. Lääkevalmistekomiteaa pyydettiin arvioimaan, vaikuttaako naisten paino ja/tai painoindeksi jälkiehkäisytablettien tehoon. Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki kliinisistä tutkimuksista, julkaistusta kirjallisuudesta ja markkinoille tulon jälkeen kertyneestä kokemuksesta saadut tiedot sekä myyntiluvan haltijoiden toimittamat vastaukset levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältävien jälkiehkäisytablettien tehosta etenkin naisten ylipainon tai suuren painoindeksin kannalta. Levonorgestreeli (LNG) Levonorgestreeli on synteettinen progestageeni. Jälkiehkäisyä varten on otettava yksi 1,5 mg levonorgestreelia sisältävä tabletti tai kaksi 0,75 mg levonorgestreelia sisältävää tablettia kerralla. Valmisteet on tarkoitettu jälkiehkäisyyn 72 tunnin (kolmen vuorokauden) kuluessa suojaamattomasta yhdynnästä tai ehkäisyn pettämisestä. Ne on hyväksytty yli 100 maassa kautta maailman, ja niitä on käytetty yli 30 vuoden ajan. Julkaistussa kirjallisuudessa on saatavana kahdeksan merkittävää tutkimusta levonorgestreelia sisältävistä jälkiehkäisytableteista. Tietojen toimittamisen aikana tehtiin analyysi kolmesta WHO:n tutkimuksesta (Von Hertzen ja muut 1998 1 ja 2002 2 ; Dada ja muut 2010 3 ) ja kahdesta muusta tutkimuksesta (Creinin ja muut 2006 4 ; Glasier ja muut 2010 5 ). Muut tutkimukset on toimitettu julkaistusta kirjallisuudesta. Kliinisistä tutkimuksista on saatavana vähän tietoja, joissa arvioitiin korkean painon tai suuren painoindeksin vaikutusta ehkäisytehoon, mutta tietojen perusteella ei voida tehdä päätelmiä. Kolme WHO:n tutkimusta, joihin osallistui pääasiassa afrikkalaisia ja aasialaisia naisia, käsittävässä meta- 1 von Hertzen H et al. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet, 1998; 352: 428 33. 2 von Hertzen H et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomised trial. Lancet, 2002; 360: 1803 10. 3 Dada OA et al. A randomized, double-blind, noninferiority study to compare two regimens of levonorgestrel for emergency contraception in Nigeria. Contraception 2010; 82: 373 378. 4 Creinin MD et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108: 1089 97. 5 Glasier A et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomized noninferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 555 62. 21
analyysissa ei havaittu suuntausta, jonka mukaan teho heikkenisi painon lisääntyessä tai painoindeksin suurentuessa (taulukko 1). Sitä vastoin Creininin ja kollegoiden (2006) sekä Glasierin ja kollegoiden (2010) kahdessa vertailevassa tutkimuksessa, joissa oli enimmäkseen valkoihoisia naisia, havaittiin, että ehkäisyteho heikkeni painon lisääntyessä tai painoindeksin suurentuessa (taulukko 2). Kummastakin meta-analyysista jätettiin pois tapaukset, joissa jälkiehkäisytabletti oli otettu yli 72 tunnin kuluttua suojaamattomasta yhdynnästä (ts. levonorgestreelin käyttöohjeiden vastainen käyttö), ja naiset, jotka olivat olleet useita kertoja suojaamattomassa yhdynnässä.taulukko 1: Meta-analyysi kolmesta WHO:n tutkimuksesta (Von Hertzen ja muut 1998 ja 2002; Dada ja muut 2010) BMI (kg/m2) Alipaino Normaalipaino Ylipaino Lihavuus 0 18,5 18,5 25 25 30 30 N yhteensä 600 3952 1051 256 N, raskaudet 11 39 6 3 Raskauksien määrä 1,83 % 0,99 % 0,57 % 1,17 % Luottamusväli 0,92 3,26 0,70 1,35 0,21 1,24 0,24 3,39 Taulukko 2: Meta-analyysi Creininin ja muiden (2006) sekä Glasierin ja muiden (2010) tutkimuksista BMI (kg/m2) Alipaino Normaalipaino Ylipaino Lihavuus 0 18,5 18,5 25 25 30 30 N yhteensä 64 933 339 212 N, raskaudet 1 9 8 11 Raskauksien määrä 1,56 % 0,96 % 2,36 % 5,19 % Luottamusväli 0,04 8,40 0,44 1,82 1,02 4,60 2,62 9,09 Tällä hetkellä tietoja on liian vähän ja ne ovat liian epätarkkoja, jotta voitaisiin tehdä varmoja päätelmiä siitä, vaikuttavatko normaalia suurempi paino ja suurentunut painoindeksi tehoon kielteisesti; esimerkiksi lihavuusluokassa (painoindeksi 30) ensimmäisessä analyysissa ilmoitettiin kolme raskautta ja toisessa yksitoista. Sitä, mikä näiden kummassakin meta-analyysissa saatujen ristiriitaisten tulosten selitys on, ei tiedetä. Kaiken kaikkiaan nykyisiä tietoja ei pidetä tarpeeksi vankkoina tukemaan nykyistä mainintaa, jonka mukaan teho heikkenee yli 75 kg painavilla naisilla ja että valmiste on tehoton yli 80 kg painavilla naisilla. Tämä maininta sisältyy yhden levonorgestreelia sisältävän jälkiehkäisyvalmisteen (Norlevon) tuotetietoihin tällä hetkellä. Useat eri tekijät vaikuttavat naisen hedelmällisyyteen ja jälkiehkäisytablettien kykyyn ehkäistä raskaus. Tällaisia tekijöitä ovat esimerkiksi jälkiehkäisytabletin ottamisen ajoitus yhdyntään nähden, hedelmöitymisen todennäköisyys, suojaamattomien yhdyntöjen lukumäärä, ikä, etninen tausta, aikaisemmat sukupuolielinten infektiot, miehen hedelmällisyys jne. Tämä näkyy ehkäistyjen raskauksien fraktiota koskevien estimaattien laajassa vaihteluvälissä eri tutkimuksissa. Vaikka joistakin tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että levonorgestreelia sisältävät jälkiehkäisytabletit pystyvät ehkäisemään raskauksia heikommin naisilla, joiden paino tai painoindeksi on suuri, se on kuitenkin vain yksi tehoon vaikuttava tekijä, ja on vaikea määrittää sellaista raja-arvoa painolle tai painoindeksille, jolloin valmiste ei enää tehoa. Yhteenvetona kaikista levonorgestreelia sisältävistä jälkiehkäisytableteista todettakoon, että tietoja suuren painon tai painoindeksin vaikutuksesta ehkäisytehoon on vain vähän. Lääkevalmistekomitea ehdotti, että valmisteyhteenvedon kohtaan 4.4. lisättävä varoitus olisi asianmukainen rutiininomainen riskinpienentämistoimi, jonka avulla voidaan ilmaista, että mahdollisesti heikommasta ehkäisytehosta naisilla, joiden paino tai painoindeksi on suuri, on joitakin tietoja, joiden 22
perusteella ei kuitenkaan voida tehdä päätelmiä. Lisäksi valmisteyhteenvedon kohtaan 5.1 on lisättävä tiedot kahdesta meta-analyysista. Nämä tiedot on lisättävä myös pakkausselosteeseen. Koska saatavilla olevat vähäiset tiedot eivät tue millään varmuudella päätelmää, että ehkäisyteho on heikompi ylipainoisilla naisilla, tässä vaiheessa ei suositella annoksen muuttamista, ja kaikki valmisteyhteenvedon kohtaan 4.2 nyt sisältyvät tiedot, joissa viitataan tehoon ja painoon, on poistettava. Ulipristaaliasetaatti UPA) Ulipristaaliasetaatti (UPA) (30 mg) (ellaone) on suun kautta otettava synteettinen progesteronireseptorin modulaattori, joka vaikuttaa suurella affiniteetilla tapahtuvan ihmisen progesteronireseptoriin sitoutumisen kautta. Valmiste on tarkoitettu jälkiehkäisyyn 120 tunnin (viiden vuorokauden) kuluessa suojaamattomasta yhdynnästä tai ehkäisymenetelmän pettämisestä. Ulipristaaliasetaatti on hyväksytty 73 maassa kautta maailman, ja se on ollut markkinoilla viisi vuotta. Tiedot, joita käytettiin analyyseissa, jotka koskivat ulipristaaliasetaatin tehoa suhteessa painoon tai painoindeksiin, perustuvat osin samoihin tutkimuksiin eli edellä mainittuihin kahteen levonorgestreelitutkimukseen, ja yhteen satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen (HRA2914-507, HRA2914-508, HRA2914-513) ja avoimeen tutkimukseen (HRA2914-509). Toteutetut analyysit olivat samanlaisia. Ulipristaaliasetaattiryhmässä havaittiin suuntaus, jonka mukaan raskauksien määrä lisääntyi painon tai painoindeksin suurentuessa. Analyysit perustuvat kuitenkin pieneen tutkimushenkilöjoukkoon etenkin suurimmissa paino-/painoindeksiluokissa, minkä vuoksi 95 prosentin luottamusrajat ovat hyvin laajat ja limittäiset. Kolmen satunnaistetun tutkimuksen, joihin osallistui 2 098 ulipristaaliasetaattia saanutta naista, aineiston analyyseissa havaittiin, että painolla tai painoindeksillä on pieni vaikutus raskauksien määrään, mutta avoimessa tutkimuksessa (n=1 241) tällaista vaikutusta ei havaittu. Näiden tietojen perusteella ei ole selviä viitteitä siitä, että paino tai painoindeksi vaikuttaisi tehoon yleensä tai erityisesti ylipainoisilla tai lihavilla naisilla. Tällä hetkellä tietoja on liian vähän ja ne ovat siksi liian epätarkkoja, jotta voitaisiin tehdä varmoja päätelmiä siitä, vaikuttavatko suurempi paino ja painoindeksi tehoon kielteisesti. Taulukko 3: Meta-analyysi neljästä kliinisestä tutkimuksesta, joissa tarkasteltiin ulipristaaliasetaattia BMI (kg/m 2 ) Alipaino 0 18,5 Normaalipain o 18,5 25 Ylipaino 25 30 Lihavuus 30 N yhteensä 128 1866 699 467 N, raskaudet 0 23 9 12 Raskauksien määrä 95 %:n luottamusväli 0,00 % 1,23 % 1,29 % 2,57 % 0,0 2,84 0,78 1,84 0,59 2,43 1,3 4,45 Lääkevalmistekomitea katsoi, että valmisteyhteenvedon kohtaan 4.4 lisättävä varoitus riittäisi osoittamaan, että on vähän tietoja, joiden mukaan teho on mahdollisesti heikompi naisilla, joiden paino tai painoindeksi on suuri, mutta niiden perusteella ei voida tehdä päätelmiä, ja että kaikkien naisten on otettava jälkiehkäisytabletti mahdollisimman pian suojaamattoman yhdynnän jälkeen painosta tai painoindeksistä riippumatta. Lisäksi valmisteyhteenvedon kohdassa 5.1 on esitettävä tiedot meta-analyysista. 23
Valmisteyhteenvedossa esitettävät tiedot on lisättävä myös pakkausselosteeseen. Lisäksi lääkevalmistekomitea katsoo, että farmakodynaamisesta/farmakokineettisestä tutkimuksesta voidaan saada jonkin verran tietoa, jonka avulla riskiä valmisteen heikommasta tehosta naisilla, joiden paino tai painoindeksi on suuri ja joiden ovulaatio on estynyt, voidaan luonnehtia tarkemmin. Kun otetaan huomioon tarve luonnehtia tätä riskiä tarkemmin, myyntiluvan haltijoita kehotetaan painokkaasti tutkimaan tulevaisuudessa levonorgestreelin farmakodynaamista vaikutusta (ovulaation estämistä) lihavilla naisilla. Johtopäätökset Yhteenvetona kaikista levonorgestreelia sisältävistä jälkiehkäisytableteista todettakoon, että tietoja suuren painon tai painoindeksin vaikutuksesta ehkäisytehoon on vähän ja ne ovat epäyhtenäisiä. Kolmessa WHO:n tutkimuksessa (Von Hertzen ja muut 1998 ja 2002; Dada ja muut 2010) ei havaittu suuntausta, jonka mukaan teho heikkenisi painon tai painoindeksin suurentuessa, kun taas kahdessa muussa tutkimuksessa (Creinin ja muut 2006 sekä Glasier ja muut 2010) havaittiin, että ehkäisyteho oli heikompi painon tai painoindeksin suurentuessa. Kummastakin meta-analyysista jätettiin pois levonorgestreelia sisältävien jälkiehkäisytablettien käyttöohjeiden vastainen käyttö eli tapaukset, joissa jälkiehkäisytabletti oli otettu yli 72 tunnin kuluttua suojaamattomasta yhdynnästä, ja naiset, jotka olivat olleet useita kertoja suojaamattomassa yhdynnässä. Ulipristaaliasetaattia sisältävistä jälkiehkäisytableteista (ellaone) todettakoon, että vaikka tietoja on vähän eikä niiden perusteella voida tehdä päätelmiä, ne kuitenkin viittaavat siihen, että ulipristaaliasetaatin teho saattaa heiketä naisen painon lisääntyessä. Kaikkien naisten on otettava jälkiehkäisytabletti mahdollisimman pian suojaamattoman yhdynnän jälkeen. Hyöty-riskisuhde Komitea katsoi, että levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältävien jälkiehkäisytablettien hyötyriskisuhde on edelleen suotuisa kaikilla naisilla painosta tai painoindeksistä riippumatta, mutta tuotetietoihin on lisättävä varoituksia ja tehtävä muut nyt sovitut muutokset. Perusteet myyntiluvan ehtojen muuttamiselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: Lääkevalmistekomitea aloitti levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältäviä jälkiehkäisylääkevalmisteita koskevan menettelyn direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisesti. Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki kliinisistä tutkimuksista, julkaistusta kirjallisuudesta ja markkinoille tulon jälkeen kertyneestä kokemuksesta saadut tiedot sekä myyntiluvan haltijoiden toimittamat vastaukset levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältävien jälkiehkäisytablettien tehosta etenkin naisten ylipainon tai suuren painoindeksin kannalta. Lääkevalmistekomitea katsoi, että saatavilla on vain vähän tietoja, eivätkä ne tue ehdotonta päätelmää siitä, että ylipaino vähentäisi levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältävien jälkiehkäisytablettien tehoa. Saatavissa olevat tiedot tulee lisätä tuotetietoihin, mutta tässä vaiheessa ei suositella painoon tai painoindeksiin perustuvia käyttörajoituksia. Komitea totesi, että kun otetaan huomioon nyt saatavissa olevat tiedot, levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältävien jälkiehkäisytablettien hyöty-riskisuhde on suotuisa, kunhan tuotetietoihin lisätään varoituksia ja muita muutoksia. Erityisesti on mainittava, että on olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että näiden lääkevalmisteiden teho voi olla heikompi 24
naisilla, joiden paino on normaalia suurempi, mutta tietoja on vähän eikä niiden perusteella voida tehdä päätelmiä. Näin ollen komitea katsoi, että levonorgestreelia tai ulipristaaliasetaattia sisältävien jälkiehkäisytablettien hyöty-riskisuhde on edelleen suotuisa, mutta tuotetietoihin on lisättävä varoituksia ja tehtävä muut nyt sovitut muutokset. 25
Liite III Muutokset tiettyihin valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen kohtiin 26
[Olemassa olevat tuotetiedot on muokattava (tekstiä lisätään, korvataan ja poistetaan tarpeen mukaan) seuraavan tekstin mukaisiksi.] Levonorgestreeliä sisältävät jälkiehkäisyvalmisteet A. Valmisteyhteenveto Kohta 4.2 Annostus ja antotapa [ ] [lause poistetaan tästä kohdasta.] Erityisryhmä: 75 kg tai sitä enemmän painavat Kliinisissä tutkimuksissa ehkäisyteho oli heikentynyt, jos nainen painoi 75 kg tai sitä enemmän, ja levonorgestreeli ei tehonnut, jos nainen painoi yli 80 kg (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). [ ] Kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet [ ] Rajalliset ja vahvistamattomat tiedot viittaavat siihen, että <kauppanimi> teho saattaa heikentyä naisen painon ja painoindeksin (BMI:n) kasvaessa (ks. kohta 5.1). Jälkiehkäisy on aina otettava mahdollisimman pian suojaamattoman yhdynnän jälkeen huolimatta siitä, kuinka paljon nainen painaa tai mikä hänen painoindeksinsä on. [ ] Kliinisissä tutkimuksissa ehkäisyteho oli heikentynyt, jos nainen painoi 75 kg tai sitä enemmän, ja levonorgestreeli ei tehonnut, jos nainen painoi yli 80 kg (ks. kohdat 4.2 ja 5.1) [ ] Kohta 5.1 Farmakodynamiikka [.] [Seuraavat tiedot ja taulukko poistetaan.] Kliinisissä tutkimuksissa ehkäisyteho oli heikentynyt, jos nainen painoi 75 kg tai sitä enemmän, ja levonorgestreeli ei tehonnut, jos nainen painoi yli 80 kg (ks. kohdat 4.2 ja 4.4.) 27
Raskauksien ilmaantuvuus (95 %:n luottamusväli) painoluokkien mukaan Paino (kg) <55 [55--65] [65--75] [75--85] 85 N kaikki 349 608 426 155 193 N raskaudet 3 8 6 10 11 Raskauksien esiintyminen 0,9 % 1,3 % 1,4 % 6,4 % 5,7 % Luottamusväli [0,2 2,5] [0,6 2,6] [0,5 3,0] [3,1 11,5] [2,9 10,0] [Seuraavat tiedot ja taulukot lisätään tähän kohtaan] Käytettävissä on vain vähän ja vahvistamatonta tietoa naisen suuren painon/painoindeksin (BMI:n) vaikutuksesta ehkäisytehoon. Kolmessa WHO:n tutkimuksessa ei todettu taipumusta tehon heikkenemiseen naisen painon/painoindeksin kasvaessa (taulukko 1), mutta kahdessa muussa tutkimuksessa (Creinin ym. 2006 ja Glasier ym. 2010) havaittiin ehkäisytehon heikentyvän, kun naisen paino/painoindeksi oli suurempi (taulukko 2). Molemmista meta-analyyseista suljettiin pois jälkiehkäisy, joka otettiin yli 72 tuntia suojaamattoman yhdynnän jälkeen (eli levonorgestreelin myyntiluvasta poikkeava käyttö), sekä sellaisten naisten tiedot, joilla oli muitakin suojaamattomia yhdyntöjä. Taulukko 1: Meta-analyysi kolmesta WHO-tutkimuksesta (von Hertzen ym. 1998 ja 2002; Dada ym. 2010) Painoindeksi/BMI (kg/m 2 ) Alipaino 0 18,5 Normaalipaino 18,5 25 Lievä lihavuus 25 30 Merkittävä lihavuus 30 N kaikki 600 3952 1051 256 N raskaudet 11 39 6 3 Raskauksien esiintyminen 1,83 % 0,99 % 0,57 % 1,17 % Luottamusväli 0,92 3,26 0,70 1,35 0,21 1,24 0,24 3,39 Taulukko 2: Meta-analyysi tutkimuksista Creinin ym. 2006 ja Glasier ym. 2010 Painoindeksi/BMI (kg/m 2 ) Alipaino 0 18,5 Normaalipaino 18,5 25 Lievä lihavuus 25 30 Merkittävä lihavuus 30 N kaikki 64 933 339 212 N raskaudet 1 9 8 11 Raskauksien esiintyminen 1,56 % 0,96 % 2,36 % 5,19 % Luottamusväli 0,04 8,40 0,44 1,82 1,02 4,60 2,62 9,09 [.] 28
B. Pakkausseloste [ ] Milloin jälkiehkäisyä voidaan käyttää? [ ] Tutkimukset viittaavat siihen, että <kauppanimi> on vähemmän tehokas, jos nainen painaa 75 kg tai sitä enemmän ja että se ei tehoa, jos nainen painaa yli 80 kg. Kysy lääkäriltä tai apteekkihenkilökunnalta lisätietoja muista jälkiehkäisymenetelmistä. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT <kauppanimi> <vahvuus> -TABLETTEJA [ ] Ole erityisen varovainen <kauppanimi> <vahvuus> -tablettien suhteen - [ ] - jos painat 75 kg tai sitä enemmän (ks. lisätietoja kohdasta Mitä <kauppanimi> <vahvuus> -valmiste on ja mihin sitä käytetään ). [ ] Jälkiehkäisy on aina otettava mahdollisimman pian suojaamattoman yhdynnän jälkeen. Tutkimuksista on saatu jokin verran viitteitä siihen, että <kauppanimi> teho saattaa heiketä naisen painon ja painoindeksin (BMI:n) kasvaessa, mutta nämä tiedot ovat rajallisia ja vahvistamattomia. Siksi <kauppanimi> on yhä suositeltava jälkiehkäisyvalmiste kaikille naisille painosta ja painoindeksistä riippumatta. Jos sinulla on kysyttävää jälkiehkäisyn käyttöön liittyvistä ongelmista, keskustele terveydenhoitoalan ammattilaisen kanssa. [ ] 29