Luusairaudet Renaalinen osteodystrofia enemmän kuin luutauti Heikki Saha Renaalinen osteodystrofia on munuaisten krooniseen vajaatoimintaan liittyvä oireyhtymä, jossa keskeisenä piirteenä on lisäkilpirauhasten liikatoiminta. Viime vuosina on osoittautunut, että kysymyksessä ei ole pelkästään luutauti. Uremiaan liittyvillä kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunnan häiriöillä on todettu olevan monenlaisia vaikutuksia elinjärjestelmiin ja yhteyttä myös uremiapotilaan sydän- ja verisuonisairauksien kehittymiseen. Renaalisen osteodystrofian ja samalla hyperparatyreoosin ehkäisyssä ja hoidossa on keskeistä fosfaatin kertymisen estäminen ja aktiivisen D-vitamiinin puutteen korvaus. Varsinkin hyperfosfatemian estäminen ja hoito on ongelmallista, jos potilaan hoitomyöntyvyys on puutteellinen. Lähivuosina on kliiniseen käyttöön tulossa uusia lääkkeitä, jotka todennäköisesti helpottavat merkittävästi tämän oireyhtymän hoitoa. Munuaisten krooniseen vajaatoimintaan liittyy lähes aina muutoksia kalsiumin ja fosfaatin aineenvaihdunnassa lisäkilpirauhashormonin (PTH) lisääntynyt eritys ja lisäkilpirauhasten hyperplasia sekä muutoksia luun histologiassa. Tätä kokonaisuutta kutsutaan nimellä renaalinen osteodystrofia. Usein puhutaan uremiaan liittyvästä sekundaarisesta hyperparatyreoosista. Kysymyksessä on monimuotoinen aineenvaihdunnan häiriö, jolla on vaikutuksia laajalti luuston ulkopuolellekin. Kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan häiriöiden hoito on viime aikoina havaittu tärkeäksi myös siitä syystä, että näillä häiriöillä on merkittävä rooli uremiapotilaan sydän- ja verisuonisairauksien synnyssä. Patogeneesi Sekundaarisen hyperparatyreoosin kehittyminen on monimutkainen tapahtumasarja, joka alkaa jo varhain munuaisten toiminnan huonontuessa. Keskeiset tekijät oireyhtymän kehittymisessä ovat fosfaatin retentio, hypokalsemia ja aktiivisen D-vitamiinin (1,25-(OH) 2 -D 3 eli kalsitrioli) puutos. Munuaisten vajaatoiminnan kehittyessä munuaisten kyky erittää fosfaattia huononee. Fosfaatin kertyminen huonontaa munuaistubuluksissa D-vitamiinin 1α-hydroksylaatiota. Aktiivisen D-vitamiinin puute taas vähentää kalsiumin imeytymistä suolistosta ja näin myötävaikuttaa seerumin kalsiumpitoisuuden pienenemiseen. Laboratoriokokeiden valossa tilanne näyttää kuitenkin pitkään normaalilta (»pseudonormaali vaihe»). PTH:n lisääntynyt eritys lisäkilpirauhasista lisää munuaisissa fosfaatin eritystä ja D-vitamiinin 1α-hydroksylaatiota. PTH:n aiheuttama kalsiumin lisääntynyt reabsorptio tubuluksissa ja luun kiihtynyt resorptio taas estävät hypokalsemian syntyä. Näin ollen tilanne näyttää normaalilta mutta kehittyvän sekundaarisen hyperparatyreoosin kustannuksella. Duodecim 2001;117:2181 7 2181
Munuaisten krooninen vajaatoiminta Fosfaatin retentio 1,25-(OH) 2 -D 3 :n puute Hypokalsemia Sekundaarinen hyperparatyreoosi Kalsiumia aistivien reseptorien määrä lisäkilpirauhasissa vähentynyt D-vitamiinireseptorien määrä lisäkilpirauhasessa vähentynyt Kuva. Sekundaarisen hyperparatyreoosin patogeneesi munuaisten kroonisessa vajaatoiminnassa. Lisäkilpirauhanen aistii seerumin ionisoituneen kalsiumin pieniäkin pitoisuusmuutoksia kalsiumia aistivien reseptorien välityksellä (Brown ym. 1993). Kun ionisoituneen kalsiumin pitoisuus seerumissa pienenee PTH:n eritys lisääntyy, ja kalsiumpitoisuuden suurentuessa PTH:n eritys supprimoituu. Sekundaarisessa hyperparatyreoosissa kaikilla seerumin kalsiumpitoisuuksilla PTH:ta erittyy normaalia enemmän (Ca ++ -PTH -käyrä siirtynyt ylös ja oikealle). Tämän ilmiön patogeneettisiä mekanismeja ovat ainakin lisäkilpirauhasen kasvu ja lisäkilpirauhasen kalsiumia aistivien reseptorien määrän pieneneminen (Kifor ym. 1996). Kalsiumin ohella myös D-vitamiinilla on suora estovaikutus lisäkilpirauhasiin. Se vähentää lisäkilpirauhashormonin synteesiä (Silver ym. 1986). Tällä tavoin uremiaan liittyvä aktiivisen D-vitamiinin puute myötävaikuttaa hyperparatyreoosin kehittymiseen. Vitamiinin vaikutus välittyy D-vitamiinireseptorin kautta. Hyperparatyreoosin kehittymistä uremiassa lisää edelleen se, että kalsiumreseptorien ohella myös D-vitamiinireseptorien määrä on vähentynyt, erityisesti lisäkilpirauhasen nodulaarisen hyperplasian alueilla (Fukuda ym. 1993). Fosfaatilla on myös suoria, kalsiumista ja D- vitamiinista riippumattomia vaikutuksia PTH:n eritykseen ja lisäkilpirauhasen kasvuun, ja fosfaatin merkitys sekundaarisen hyperparatyreoosin ehkäisyssä ja hoidossa on entisestään korostunut (Lopez-Hilker ym. 1990, Slatopolsky ym. 1999, Silver 2000). Sekundaarisen hyperparatyreoosin keskeisimmät patogeneettiset tapahtumat on esitetty yksinkertaistettuina oheisessa kuvassa. Luutautia pahentaa myös munuaisten vajaatoimintaan liittyvä asidoosi, koska asidoosissa luusto puskuroi ylimääräisiä vetyioneja ja samalla luustosta vapautuu kalsiumia. Renaalista luutautia mutkistaa vielä uremiaan liittyvä hypogonadismi, ja mahdollisesti myös hemodialyysihoitojen hepariinilla on vaikutusta. Kliininen merkitys Sekundaarinen hyperparatyreoosi yhdistetään tavallisimmin luusto-ongelmiin, mihin termi renaalinen osteodystrofia viittaa. Renaalisen luutaudin luokittelu ja histologiset piirteet on kuvattu taulukossa.»high-turnover» -tyyppinen luutauti (osteitis fibrosa ) liittyy selkeään hyper- 2182 H. Saha
Taulukko. Munuaisten vajaatoimintaan liittyvän luutaudin luokittelu ja keskeiset piirteet.»high-turnover» -tyyppinen luutauti (osteitis fibrosa) Liittyy hyperparatyreoosiin (suuri PTH-pitoisuus) lisääntynyt luun resorptio ja uusiutuminen osteoblastien ja osteoklastien voimakas aktivaatio lisääntynyt endosteaalinen fibroosi lisääntynyt osteoidimäärä»low-turnover» -tyyppinen luutauti Adynaaminen luutauti PTH-pitoisuus normaali tai lievästi suurentunut vähentynyt luun uusiutuminen osteoblastien kato luupinnoilta osteoklastien määrä vähentynyt tai normaali osteoidin määrä vähäinen Osteomalasia Liittyy usein alumiini-intoksikaatioon vähentynyt luun uusiutuminen mineralisoitumattoman osteoidin suuri määrä Sekamuotoinen luutauti PTH-pitoisuus normaali tai kohtalaisesti suurentunut piirteitä muista luutaudin muodoista paratyreoosiin (PTH yli 20 30 pmol/l ~ 200 300 ng/l).»low-turnover»-tyyppisistä luutaudeista osteomalasia on lähes hävinnyt alumiinivalmisteiden käytön loputtua. Adynaamiselle luutaudille altistavat ainakin diabetes, korkea ikä, peritoneaalidialyysihoito ja PTH:n erityksen liiallinen suppressio (kalsiumsuolat, D-vitamiinihoito, dialyysinesteen suuri Ca ++ -pitoisuus). Luutauti on varsinkin ennen dialyysivaihetta useimmiten oireeton, vaikka histologinen löydös olisikin patologinen. Myöhemmin oireena voi olla lähinnä rasitukseen liittyviä kipuja raajoissa ja selässä. Harvinaisessa osteomalasiassa esiintyy kipuja ja patologisia murtumia, mutta osteitis fibrosassa murtumat ovat harvinaisia ennen kuin tauti on hyvin vaikea. Myös adynaaminen luutauti on usein luuston suhteen oireeton (Reichel ym. 1998), eikä ole selkeää näyttöä siitä, liittyykö tähän tautiin lisääntynyt murtuma-alttius (Heaf 2001). Adynaamisessa luutaudissa esiintyy kuitenkin herkemmin hyperkalsemiaa D-vitamiinihoidon tai kalsiumsuolojen annon yhteydessä, koska hitaasti uusiutuva luu ei pysty puskuroimaan ylimääräistä kalsiumia. PTH:ta pidetään ureemisena toksiinina, ja hyperparatyreoosin on esitetty aiheuttavan elimistössä monenlaista haittaa, mm. neuropatiaa, anemiaa, ihon kutinaa, lihasheikkoutta, impotenssia ja immuunivasteen huononemista (Feinfelt 1992). Hoitojen kehittymisestä huolimatta dialyysipotilaiden kuolleisuus on merkittävästi suurempi kuin muun väestön. Kuolleisuus ikäryhmässä 65 75 vuotta on noin kymmenkertainen ja ikäryhmässä 35 45 vuotta jopa satakertainen verrattuna muuhun väestöön (Foley ym. 1998). Uremiassa sydän- ja verisuonisairauksen riskitekijöitä ovat hypertension, lipidihäiriöiden ja tupakoinnin ohella renaalinen anemia, krooninen nestekuormitus, jatkuva tulehduksellinen tila, homokysteiini, hyperparatyreoosi ja hyperfosfatemia (Zoccali 2000). Hyperparatyreoosin on esitetty edistävän valtimoiden seinämän paksuuntumista ja ateroskleroosin kehittymistä ja lisäävän sydänlihaksessa interstitiaalista fibroosia (Nishizawa ym. 1997). Laajojen yhdysvaltalaisten tilastojen perusteella hyperfosfatemia on itsenäinen kuolleisuuden riskitekijä (Block ym. 1998). Kuoleman riski oli tässä aineistossa 1,27- kertainen, kun seerumin fosfaattipitoisuus oli suurempi kuin 2,1 mmol/l, ja 1,34-kertainen, kun seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien tulo oli yli 5,8 mmol 2 /l 2. Myöhemmin samat tutkijat osoittivat, että hyperfosfateemisella potilaalla oli 1,5-kertainen riski kuolla sepelvaltimotautiin ja 1,39-kertainen riski kuolla aivoverisuonitapahtumaan (Levin ym. 1998). Goodman ym. (2000) totesivat noninvasiivisella tekniikalla (elektronisuihkutietokonetomografia) sepelvaltimoiden kliinisesti merkittävää kalsifikaatiota jo 20 30-vuotiailla dialyysipotilailla. Kalsifikaation riskitekijöiksi havaittiin dialyysihoidon kesto, seerumin fosfaattipitoisuus, suuri kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien tulo ja potilaan päivittäisen kalsiumsuola-annoksen suuruus. Myös aikuisikäisillä dialyysipotilailla tehdyssä tutkimuksessa verisuonten kalsifikaation riskitekijäksi todettiin potilaan saaman kalsiumpohjaisen fosfaatinsitojan annos (Guerin ym. 2000). Näin ollen renaalinen osteodystrofia ei ole pelkästään luutauti. Luusto-ongelmien kanssa on»voitu elää». Potilaan kannalta on kuitenkin paljon oleellisempaa estää sydän- ja verisuonisairaus ja sydänperäinen ennenaikainen kuolema kuin hoitaa vähäoireista luutautia. Renaalinen osteodystrofia enemmän kuin luutauti 2183
Diagnostiikka ja seuranta Kliinisessä työssä sekundaarisen hyperparatyreoosin diagnoosin, hoidon ja seurannan perustutkimuksina käytetään seerumin fosfaatin, kalsiumin ja intaktin PTH:n määrityksiä. Fosfaatin suhteen tavoitteena voidaan pitää munuaisten kroonisessa vajaatoiminnassa normofosfatemiaa (alle 1,5 mmol/l). Dialyysipotilailla on kuitenkin usein tyydyttävä vain kohtalaisen hyvään arvoon (alle 2,0 mmol/l). Hypokalsemia on nykyisin vain harvoin ongelma, koska kalsiumsuoloja käytetään yleisesti fosfaatinsitojina. Kliinisessä työssä pyritään pitämään kalsiumin pitoisuus viitealueella. Intaktin PTH:n pitoisuuden määrittäminen on keskeinen tutkimus renaalisen osteodystrofian diagnostiikassa ja seurannassa. Koska uremiaan liittyy luuston resistenssi PTH:n vaikutukselle, viitealue ei ole uremiassa tavoitepitoisuus. Ei ole kuitenkaan näyttöä PTH:n optimaalisesta pitoisuudesta varsinkaan niillä munuaisten kroonista vajaatoimintaa sairastavilla, jotka eivät vielä ole dialyysihoidossa. Tuoreen eurooppalaisen suosituksen mukaan tavoitearvo voisi olla alle 19 pmol/l (noin kolme kertaa normaalin yläraja, viitealue 1,0 6,5 pmol/l ~10 65 ng/ l). Dialyysihoidossa olevilla PTH:n pitoisuus antaa viitteellistä tietoa luutaudin luonteesta. Jos arvo on viitealueella, on osteitis fibrosa hyvin epätodennäköinen ja adynaamisen luutaudin mahdollisuus lisääntynyt. Vasta kun PTH-arvo on enemmän kuin neljä kertaa normaalia suurempi, potilaalla on hyvin todennäköisesti osteitis fibrosan tyyppinen luutauti (Qi ym. 1995, Gerakis ym. 1996). Jos PTH-pitoisuus on lievästi suurentunut (10 20 pmol/l), potilaalla voi olla osteitis fibrosa, adynaaminen tai sekamuotoinen luutauti tai normaali luun histologia (Heaf 2001). Luuston uusiutumisen biokemialliseen mittaamiseen on olemassa lukuisia ns. luumarkkereita. Ei kuitenkaan ole olemassa ideaalista biokemiallista testiä, joka toimisi hyvin myös munuaisten vajaatoiminnassa. Luuston röntgentutkimuksista ei ole hyötyä, jos potilaalla ei ole oireista luutautia. Kuten primaarissa myös sekundaarissa hyperparatyreoosissa luun tiheys pienenee, ja tämä muutos riippuu PTH:n pitoisuudesta (Rix ym. 1999). Luun tiheyden mittaus antaa tietoa luun massasta mutta ei renaalisen luutaudin tyypistä. Poikkileikkaustutkimuksena luun tiheyden mittauksella ei ole diagnostista arvoa. Tutkimuksen hyödyllisyydestä uremiapotilaan murtuma-alttiuden ennustajana ei ole tieteellistä näyttöä. Seurantatutkimuksena tiheysmittauksesta voisi kuitenkin olla apua myös kliinikolle, jos potilaalle suunnitellaan munuaisensiirtoa. Siirron jälkeen osteoporoosi etenee varsinkin ensimmäisen vuoden aikana ja murtumiakin esiintyy. Ainoa varma keino todeta renaalisen luutaudin laatu on luubiopsia, joka tehdään tetrasykliinimerkinnän jälkeen. Mielipiteet luubiopsian aiheista vaihtelevat. Alueilla, joilla potilaat altistuvat alumiinille veden tai alumiinihydroksidin välityksellä, luubiopsia on aiheellinen aina ennen paratyreoidektomiaa, jotta voidaan sulkea pois osteomalasia. Mielestäni kliinisessä työssä tullaan muuten useimmiten toimeen ilman invasiivista luubiopsiaa. Hoito Ruokavalio. Hoidon kulmakivi on ravinnon fosfaattimäärän rajoittaminen, mikä käytännössä usein tarkoittaa myös proteiinin saannin vähenemistä. Predialyysivaiheessa tämä voi olla hyväkin asia, mutta dialyysipotilailla proteiinin saanti saattaa olla liian vähäistä ja johtaa aliravitsemukseen. Käytännössä fostaatin rajoitus tarkoittaa lähinnä maitotuotteiden (maito, juusto, jogurtit yms.) ja tumman leivän käytön rajoittamista, mikä suomalaisissa ruokailutottumuksissa ei ole aivan helppoa. Ravinnon fosfaattimäärän rajoitus riittää harvoin yksinään, mutta se on aina hoidon perusta. Jos potilaalla on vaikeuksia muuttaa ruokavaliotaan, hyvään hoitotulokseen pääseminen on mahdotonta. Fosfaatinsitojat. Monet munuaisten kroonista vajaatoimintaa sairastavat ja lähes kaikki dialyysipotilaat tarvitsevat ns. fosfaatinsitojia, joilla pyritään vähentämään fosfaatin imeytymistä suolistossa. Aiemmin tässä tarkoituksessa käytettiin alumiinihydroksidia, mutta aiheuttamiensa komplikaatioiden takia (osteomalasia, ane- 2184 H. Saha
mia, dementia) sen käytöstä on lähes kokonaan luovuttu. Viime vuosina fosfaatisitojina on käytetty aterioiden yhteydessä annostettavia kalsiumsuoloja (karbonaattia ja asetaattia). Kalsiumsuolat korjaavat myös uremiaan liittyvän hypokalsemian sekä jossain määrin myös metaboliasta asidoosia. Varsinkin dialyysipotilailla ongelmaksi on kuitenkin tullut hyperkalsemia, koska kalsiumsuoloja tarvitaan varsin suuria määriä (kalsiumkarbonaattia 2,5 20 g/vrk, josta kalsiumia 40 %), jotta seerumin fosfaattipitoisuus pienenisi tavoitearvoon. Ongelmallisimpia ovat potilaat, jotka eivät noudata mitään ruokavalion rajoituksia. Heillä on usein vaikea hyperfosfatemia ja he tarvitsevat suuria määriä kalsiumsuoloja. Lopputuloksena on suuri kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien tulo siihen liittyvine ongelmineen (pehmytosakalkkiumat, verisuonten kalsifikaatio). Ravinnon fosfaattimäärän rajoitus riittää harvoin yksinään renaalisen osteodystrofian hoidossa, mutta se on aina hoidon perusta Hypokalsemian hoito. Mahdollinen hypokalsemia hoituu annettaessa potilaalle kalsiumsuoloja fosfaatinsitojina tai korvattaessa D-vitamiinin puute. Dialyysipotilaiden seerumin kalsiumpitoisuuteen voidaan vaikuttaa säätämällä dialyysinesteen kalsiumpitoisuutta (tavallisimmin välillä 1,25 1.75 mmol/l). Näin voidaan tarpeen mukaan aikaansaada negatiivinen tai positiivinen kalsiumtasapaino dialyysin aikana. D-vitamiinihoito on loogista munuaisten kroonisessa vajaatoiminnassa, koska kalsitriolin puutteella on keskeinen osa hyperparatyreoosin patogeneesissä. D-vitamiinia voidaan antaa joko pieninä annoksina korvaushoitona estämään sekundaarisen hyperparatyreoosin kehittymistä tai suurempina farmakologisina annoksina hillitsemään lisäkilpirauhasen ylitoimintaa eli jo kehittyneen hyperparatyreoosin hoita- miseksi. Kaikille potilaille ei kehity merkittävää hyperparatyreoosia, eikä kaikille tarvitse aloittaa rutiinimaisesti D-vitamiinihoitoa. Jos PTHpitoisuus alkaa suurentua (2 3 kertaa normaali) munuaisten kroonista vajaatoimintaa sairastavalla hyperfosfatemian asianmukaisesta hoidosta huolimatta, aloitetaan pieniannoksinen D- vitamiinihoito (esimerkiksi 0,25 µg alfakalsidolia). Tällaisella hoidolla voidaan estää PTH-erityksen kasvua ja luutaudin kehittymistä (Hamdy ym. 1995, Ritz ym. 1995). Jos potilaalle on jo kehittynyt vaikeampi hyperparatyreoosi (PTH yli 35 50 pmol/l ~ 350 500 ng/l), tarvitaan suurempia D-vitamiiniannoksia, jotka kannattaa antaa pulssimaisesti tavallisimmin 2 3 kertana viikossa (esimerkiksi kalsitriolin aloitusannos 0,5 µg kerralla; tavallisesti suurin siedetty viikkoannos on 7 8 µg). Tällä pyritään vaikuttamaan nimenomaan lisäkilpirauhaseen ja minimoimaan D-vitamiinin suurentavaa vaikutusta seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksiin. Pulssihoito voidaan antaa joko suoneen tai suun kautta. D-vitamiinihoito lisää paitsi kalsiumin myös fosfaatin imeytymistä suolistosta. Siksi niin pieniannos- kuin pulssihoidossakin on muistettava, etta hoitoa aloitettaessa potilaalla ei saa olla hyperkalsemiaa tai merkittävää hyperfosfatemiaa (yli 2,0 mmol/l), tai näiden ilmaantuessa D- vitamiinin annosta on vähennettävä tai hoito keskeytettävä. Dialyysissä solunulkoisen nesteen fosfaattia poistuu kohtalaisen tehokkaasti. Pääosa fosfaatista on kuitenkin solun sisällä, ja pian dialyysin jälkeen seerumin fosfaattipitoisuus suurenee entiseksi. Parempaan tai jopa normaaliin fosfaattitasapainoon päästään, jos annetaan pitkiä, jopa kahdeksan tunnin hoitoja (Charra ym. 1992), lyhyitä hoitoja päivittäin (Kooistra ym. 1998) tai yödialyyseja kuutena päivänä viikossa (Mucsi ym. 1998). Lisäkilpirauhasleikkaus. Kaikista ehkäisevistä ja hoidollisista ponnisteluista huolimatta joudutaan edelleenkin joskus lisäkilpirauhasten poistoleikkaukseen vaikean hyperparatyreoosin takia. Leikkauksen aiheita ovat hoitoresistentti hyperkalsemia tai hyperfosfatemia yhdessä suuren PTH-pitoisuuden (yli 50 pmol/l ~ 500 ng/l) Renaalinen osteodystrofia enemmän kuin luutauti 2185
kanssa, hyperparatyreoosiin liittyvät murtumat ja kalsifylaksis. Hyperparatyreoosin yhteydessä kalsifylaksiksella tarkoitetaan pienten suonten kalkkiutumisesta johtuvaa ihon, ihonalaisen kudoksen tai lihasten nekroosia. Suhteellinen leikkausaihe on suuri adenooma (arvioitu paino yli 1 g) tai korkea PTH-pitoisuus, joka ei pienene noin kahdessa kuukaudessa aktiivisesta D-vitamiinihoidosta huolimatta (Schömig ja Ritz 2000). Tavallisin leikkaustekniikka on edelleenkin subtotaalinen paratyreoidektomia, jossa yhdestä rauhasesta jätetään jäljelle osa (noin 100 300 mg) ja muut poistetaan. Munuaisensiirto korjaa hyperfosfatemian. Usein seuraa pian siirron jälkeen monista syistä fosfaattipitoisuuden korjaantuminen jopa normaalia pienemmäksi. Myös D-vitamiinin aineenvaihdunta normaalistuu muutamassa viikossa. Hyperparatyreoosi korjaantuu hitaammin, ja joskus joudutaan lisäkilpirauhasten leikkaukseen, jos potilaalle jää siirron jälkeen pysyvä hyperkalsemia ja hyperparatyreoosi. Mitä uutta? Koska fosfaatilla on niin keskeinen osuus hyperparatyreoosin ja sen komplikaatioiden synnyssä, on kiivaasti etsitty fosfaattia sitovaa ainetta, joka ei sisältäisi kalsiumia tai alumiinia. Lupaava uusi valmiste on sevelameeri, joka on suolistosta imeytymätön kationinen polymeeri. Se sitoo fosfaattia suolessa suurentamatta seerumin kalsiumpitoisuutta tai kalsium- ja fosfaattipitoisuuksien tuloa (Chertow ym. 1999). Valmiste on Suomessa käytössä erityisluvalla. Sevelameerin ongelmana on tarvittava suuri kapselimäärä (6 16 vuorokaudessa) ja korkea hinta, joka on yli kymmenkertainen kalsiumsuoloihin verrattuna. Sevelameeria voitaneen suositella potilaille, joilla esiintyy vaikeaan hyperfosfatemiaan liittyvää hyperkalsemiataipumusta. Lähivuosina markkinoille on tulossa myös muita kalsiumia sisältämättömiä fosfaatinsitojia. Toinen ilmeisen merkittävä uusi keksintö hyperparatyreoosin hoidossa ovat uudet D-vitamiinin analogit, jotka hillitsevät lisäkilpirauhasen toimintaa vaikuttamatta merkittävästi seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuteen. Kliiniseen käyttöön on juuri tullut kaksi valmistetta, parikalsitoli (19-nor-1,25-(OH)-D 2 ) ja dokserkalsiferoli (1α-(OH)-D 2 ). Kummankin on osoitettu vähentävän tehokkaasti sekundaarisessa hyperparatyreoosissa PTH:n eritystä ilman merkittäviä muutoksia seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksissa (Martin ym. 1998, Maung ym. 2001). Näistä lääkkeistä ei vielä ole tehty pitkiä seurantatutkimuksia eikä vertailuja esimerkiksi kalsitrioliin. Kalsimimeetit ovat aineita, jotka aktivoivat kalsiumia aistivaa reseptoria. Niiden on osoitettu vähentävän PTH:n esitystä sekä primaarissa että sekundaarissa hyperparatyreoosissa (Coburn ym. 1999). Eläinkokein on osoitettu, että kalsimimeetillä voidaan estää uremiassa myös lisäkilpirauhasen proliferaatiota ja luustomuutoksia (Wada ym. 1998, Chin ym. 2000). Vaikka kontrolloituja pitkäaikaistutkimuksia ei ole tehty, kalsimimeeteillä lienee tulevaisuudessa varsin merkittävä osa hyperparatyreoosin hoidossa. Niiden yhdistäminen esimerkiksi D-vitamiinivalmisteisiin voisi olla edullista. Bisfosfonaateilla on vakiintunut asema osteoporoosin hoidossa. Niiden vaikutuksesta luutautiin, joka liittyy munuaisten vajaatoimintaan, ei ole tietoa. Munuaisensiirron jälkeen pamidronaatti näyttäisi estävän luukatoa (Fan ym. 2000). Täytyy kuitenkin muistaa, että uremiaan liittyvä luutauti on erilainen kuin osteoporoosi. Toistaiseksi ei tiedetä, saavutetaanko bisfosfonaattien käytöllä hyötyä vai haittaa, varsinkin jos potilaalla on adynaaminen luutauti (Weber ja Quarles 2000). Tulevaisuudessa bisfosfonaateilla saattaa kuitenkin olla asemansa renaalisen osteodystrofian hoidossa, kunhan vain osattaisiin valita oikeat potilaat. Lopuksi Renaalinen osteodystrofia on uremiapotilaiden hoidon keskeisimpia ongelmia. Nykyisillä keinoilla ei läheskään aina päästä optimaaliseen tulokseen, varsinkaan jos potilaan hoitomyöntyvyys on puutteellinen. Lähivuosina kliiniseenkin käyttöön on kuitenkin tulossa uusia lääkkeitä, jotka todennäköisesti helpottavat merkittävästi tämän oireyhtymän hoitoa. 2186 H. Saha
Kirjallisuutta Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NV, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998;31:607 17. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, ym. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+ -sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 1993;366:575 80. Charra B, Calemard E, Ruffet M, ym. Survival as an index of adequacy of dialysis. Kidney Int 1992;41:1286 91. Chertow GM, Burke SK, Dillon MA, Slatopolsky E. Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2907 14. Chin J, Miller SC, Wada M, Nagano N, Nemeth EF, Fox J. Activation of the calcium receptor by a calcimimetic compound halts the progression of secondary hyperparathyroidism in uremic rats. J Am Soc Nephrol 2000;5:903 11. Coburn JW, Elangovan L, Goodman WG, Frazao JM. Calcium-sensing receptor and calcimimetic agents. Kidney Int 1999;56 Suppl 73:52 7. Fan SLS, Almond MK, Ball E, Evans K, Cunningham J. Pamidronate therapy as prevention of bone loss following renal transplantation. Kidney Int 2000;57:684 90. Feinfelt DA. The role of parathyroid hormone as a uremic toxin: current concepts. Semin Nephrol 1992;5:48 53. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32 Suppl 3:112 9. Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y, Fukagawa M, Kurokawa K, Seino Y. Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest 1993;92:1436 43. Gerakis A, Hutchison AJ, Apostopou T, Freemont AJ, Billis A. Biochemical markers for non-invasive diagnosis of hyperparathyroid bone disease and adynamic bone in patients on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2430 8. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, ym. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000;342:1478 83. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcification in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1014 21. Hamdy NAT, Kanis JA, Beneton MNC, ym. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ 1995;310:358 63. Heaf J. Causes and consequences of adynamic bone disease. Nephron 2001; 88: 97 106. Kifor O, Moore FD, Wang P, ym. Reduced immunostaining for the extracellular Ca sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1598 606. Kooistra MP, Vos J, Koomana HA, Vos PF. Daily home haemodialysis in The Netherlands: effects on metabolic control, haemodynamics, and quality of life. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2953 60. Levin NW, Helbert-Shearon TE, Strawderman RL. Which causes of death are related to hyperphosphatemia inhemodialysis (HD) patients? J Am Soc Nephrol 1998;9:217A. Lopez-Hilker S, Dusso AS, Rapp NS, Martin KJ, Slatopolsky E. Phosphorus restriction reverses hyperparathyroidism in uremia independent of changes in calcium and calcitriol. Am J Physiol 1990:F432-7. Martin KJ, Gonzalez EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J. 19-Nor-1-alpha-25-dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hormone in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1998;9:1427 32. Maung HM, Elangovan L, Frazao JM, ym. Efficacy and side effects of intermittent intravenous and oral doxercalciferol (1alphahydroxyvitamin D(2)) in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism: a sequential comparison. Am J Kidney Dis 2001;37:532 43. Mucsi I, Hercz G, Uldall R, Ouwendyk M, Francoeur R, Pierratos A. Control of serum phosphate without any phosphate binders in patients treated with nocturnal hemodialysis. Kidney Int 1998; 53:1399 404. Nishizawa Y, Shoji T, Kawagishi T, Morii H. Atherosclerosis in uremia: possible roles of hyperparathyroidism and intermediate lipoprotein accumulation. Kidney Int 1997;52 Suppl 62:90 2. Qi Q, Maunier-Faugere MC, Geng Z, Malluche H. Predictive value of serum parathyroid hormone levels for bone turnover in patients on chronic maintenance dialysis. Am J Kidney Dis 1995;26:622 31. Reichel H, Drueke TB, Ritz E. Skeletal disorders. Kirjassa: Davison AM, Cameron JS, Grünfeld J-P, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG, toim. Oxford textbook of clinical nephrology. 2. painos, osa 3. Oxford: Oxford Medical Publications, 1998, s.1954 81. Ritz E, Köster S, Schmidt-Gayk H, ym. Low-dose calcitriol prevents the rise in 1,84 ipth without affecting serum calcium and phosphate in patients with moderate renal failure (prospective placebo-controlled trial). Nephrol Dial Transplant 1995;10:2228 34. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P, Langdahl B, Olgaard K. Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal failure. Kidney Int 1999;56:1084 93. Schömig M, Ritz E. Management of disturbed calcium metabolism in uremic patients: 2. Indications for parathyroidectomy. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 5:25 9. Silver J. Molecular mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 5:2 7. Silver J, Naveh-Many T, Mayer H, Schmelzer HJ, Popovtzer MM. Regulation by vitamin D metabolites of parathyroid hormone gene transcription in vivo in the rat. J Clin Invest 1986;78:1296 301. Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 1999;56 Suppl 73:S14 9. Wada M, Ishii H, Furuya Y, Nemeth EF, Nagano N. NPS R-568 halts or reverses osteitis fibrosa in uremic rats. Kidney Int 1998;53:448 53. Weber TJ, Quarles LD. Preventing bone loss after renal transplantation with bisphophonates: We can... but should we? Kidney Int 2000;57:735 7. Zoccali C. Cardiovascular risk in uremic patients - is it fully explained by classical risk factors? Nephrol Dial Transplant 2000;15:454 7. HEIKKI SAHA, dosentti, erikoislääkäri heikki.saha@uta.fi TAYS ja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto Renaalinen osteodystrofia enemmän kuin luutauti 2187