Kliiniset kokeet - puolesta ja vastaan Elina Hemminki, THL Lääketieteellisen ja terveystieteellisen tutkimuksen metodologia - tohtorikoulutuskurssi Helsingin yliopisto 12.5. 2015, 45min Johdanto Runko Mitä kliinisten koe (KT) tarkoittaa? Miksi kliininen koe? KT: yksinkertainen teoriassa, vaikeampi käytännössä Yleiset periaatteet Tavallisia vaikeuksia KTT satunnaistettu hoito: mitä tarkoittaa, miksi, esteitä ja edistäviä tekijöitä 1
Johdanto Kokeellista tutkimusta (KT) potilailla tehty lääketieteessä kauan, mutta harvoin 1950-l asti, (Hill ym. tbc lääkkeet, UK) moderni toteutus muista tieteistä osittain ristiriitainen suhtautuminen "golden standard" --> vaarallinen yksinkertaistus vallitseva hoitotutkimuksessa, erityisesti lääketutkimuksessa, vähemmän epidemiologiassa (syyt) tai ehkäisyssä lääketutkimus: määrällisesti ollut tärkein kliinisen tutkimuksen alue à ajattelu ja säätely sen mukaan Oma näkemykseni KT arvokas, mutta soveltuvuus riippuu tutkimuskysymyksestä alikäytetty hoitotutkimuksen ulkopuolella säännöt muuttuneet jäykiksi KT kaipaa menetelmäkehittelyä 2
Miksi kokeellinen menetelmä? Paras tapa kausaliteetin/ syy-seuraussuhteen määrityksessä. Erityisen tärkeä se on terveydenhuollon ja muun asiantuntijatoiminnan arvioinnissa. Etenkin kun altiste (interventio) riippuu ongelmasta (confounded by indication); hoitoa ei anneta satunnaisesti, hoitoon valikoidutaan ja valikoidaan. Klofibraatti sydänkuolemien estossa CDP- RCT; secondary prevention of CHD, clofibrate, Males 30-60 (n=2789) 5 yr Mortality, Placebo Group Adjusted for 40 baseline characteristics 67% Good Adherers* 15 % 16 % 33% Poor Adherers 28 % 26 % Adjusted OR death =0.64 attributable to compliance * > 80 % prescribed dose NEJM 1980; 303: 1038-1041 3
Hoitomyöntyvyys CDP klofibratti koe 1980: huono hoitomyöntyvyys tutkimuksessa ennustaa huonoa tulosta Jos koskee hoitomyönteisyyttä (ja hoitoon hakeutumista) myös käytännössä: lääkkeitä käyttävillä parempi ennuste kuin käyttämättömillä (kun indikaatio on sama) à ei voi vertailla hoidettuja ja hoitamattomia, ei vaikka taustatekijät vakioidaan Esimerkki 2: Vaihdevuosien hormonihoito ja niiden jälkeisen ajan (postmenopausaalinen) hormonihoito Laajasti käytetty vuosikymmeniä Estrogens (+ progestins + other),extracts, DES, other synthetic 80 yr + for symptoms 40 yr + against aging 30 yr + for preventing diseases North America (USA) --> Western & Northern Europe --> whole world 4
HT ja Sairauksien ehkäisy Tärkeät vanhenemiseen liittyvät sairaudet ovat olleet HT hyötyjen tai haittojen listalla, esim. sydän- ja verisuonisairaudet, syövät, dementia, murtumat, depressio Mihin perustui? Kokemus (tuotu markkinoille ennen vuoden 1962 teho-vaatimusta), ei-kokeelliset epidemiologiset tutkimukset, estrogeenien edulliset vaikutukset aineenvaihduntaan ja verisuoniin, markkinointi, gynekologien status The Nurses Health Study, esimerkki epidemiologisista tutkimuksista 121,700 females age 30-55 in 1976-1994, risk of cardiovascular deaths. OR (95% Cl) Never Current HRT Past HRT use Crude 1.0 0.35 (0.25-0.49) 0.84(0.67-1.05) Adjusted 1.0 0.47 (0.32-0.69) 0.99 (0.75-1.30) NEJM 1997;336:1769-75 5
WHI, Women s health initiative 2002 16 000 tervettä naista; RCT, 8v (sydäntautien) ehkäisevä hoito puolelle E+P haara lopetettiin kesken 5 v jälkeen: ei toivottuja hyötyjä ja rintasyöpäriski ylitse sovitun vaararajan 7 ylimääräistä sydäninfarktia /vuosi ja10 000 naista 8 ylimääräsitä rintasyöpää 8 ylimääräsitä aivohalvausta 18 ylimääräistä syvää laskimotukosta paksusuolisyöpä väheni murtumat väheni Miksi ero havainnoivan ja kokeellisen tutkimuksen välillä? Ero koski verenkiertoelinten tauteja, ei syöpiä tai murtumia. Mahdollinen syy: valikoimavinouma (naiset valikoitiin ja valikoituivat verenkiertoelinten riskien mukaan), ml. hoitomyöntyvyys/ terveysmyöntyvyys (worried well). 6
Mitä KT/ kliininen koe tarkoittaa Ryhmät tutkijan määrittämiä (>< luonnolliset kokeet) Kaksi tai useampi ryhmä (>< kontrolloimaton koe) Hyvin tehdyt: vertailukelpoiset ryhmät (mm. sama kalenteriaika) Tavallisin ja paras ryhmiin jako periaate: satunnaistaminen (randomisointi) Erilaisia kokeita, ml. RCT satunnaistettu koe, KTT, sequential designs ja: Studies that focus on a single person known as N- of-1 trials; Schork NJ: Personalized medicine: Time for one-person trials. Nature 2015; 520 (6): 609-11 One-person randomized controlled trial Olsson J et al. Qual Manag Health Care. 2005; 14(4):206-16 Currently, the gold standard for collection of clinical evidence is the randomized controlled trial (RCT), preferably with large, multicenter samples of subjects. Although this approach provides valuable information, many clinicians find it difficult to translate RCT results to the individual patient level. In this report, a statistical approach called Design of Experiments (DOE) is described as a method of applying the principles of RCTs one person at a time. An overview of the method, with a simple clinical example, is presented. As shown, DOE is a more efficient method than the sequential approach often taken by clinicians and their patients when evaluating various treatment choices. Further, the effect of multiple interventions can be assessed, alone or in combination with each other. In this way, DOE can be an important addition to the field of evidence-based medicine, although further studies are needed 7
Yksinkertaista teoriassa, vaikeampaa käytännössä Riippuvainen toisista (hoidon antajat, tutkimushenkilöt, omistajat, lehdistö jne.) /laboratorio, arkistot, haastattelut On line tutkimusta: asiat muuttuvat tutkimuksen ollessa meneillään, liikkuva juna pitkäkestoiset tutkimukset Ideologinen vastustus Kustannukset, byrokratia Tutkijan taidot >< hallinnolliset taidot Yleiset periaatteet yksinkertaisia Etenevä (kuten kohortti) Intervention määritys, lopputulosten määritys Ryhmien määrittely Intervention implementaatio Lopputulosten mittaus ja vertailu 8
Interventio Yksiselitteisesti määritys Yksityiskohtaisuus riippuu tutkimuksesta ( kuten tällä hetkellä à tiukka protokolla) Yleistettävyys, mieti Toteutettavuus: alkuperäinen ja kompromissi (Yhdessä implementoijien kanssa) Monitoroi toteutuuko, korjaa/ raportoi Lopputulosten määritys Myös aikomattomat seuraamukset Mekanistinen (mitä tapahtuu) >< käytännöllinen (onko hyödyllistä) Prosessi, väliintulevat, varsinaiset (terveys, kustannukset jne.) Tulosten (outcomes) keruukustannukset (valmiit tiedot, mitä saatavilla) (Pää-) tulos: mahdollista saada ~kaikista 9
Ryhmien määritys Kohdejoukko (keihin tulokset tarkoitus yleistää/ mekanistinen) Yksikkö: ihmisen osa (esim. silmä), ihminen, joukko ihmisiä (esim. päiväkerhossa käyvät, terveyskeskus) Ryhmiin jako (satunnaistaminen paras, myös tuntemattomat sekoittavat tekijät) Voimalaskelmat: kuinka monta yksikköä (eri yksilö- ja ryväsallokoinnissa) Ideaali >< mikä mahdollista Voimalaskelmat Power calculations: how many ---> impact on all aspects of the study Unit: an individual, a group Power calculations different for individual and cluster trials What is possible? Vastaus yksin kyseisestä tutkimuksesta/ meta-analyysi >--> julkaisuvinouma 10
Ryhmiin jako Satunnaistaminen: huolehtii myös tuntemattomista sekoittavista tekijöistä Muut menetelmät (joka toinen, aakkoset, pvm., kaltaistus jne.): mieti tarkkaan vinoumat Miksi sokkouttaminen Ryhmän kätkeminen sen antajilta ja/tai tutkittavilta ja/tai arvioijilta Ei välttämätön: 1. kompromissi, 2. ei sovi kokeen luonteeseen Käytetään poistamaan/ vähentämään 1.lume (plasebo) -vaikutusta 2. luku- ja tulkintaharhaa 3. valikoivia käyttäytymismuutoksia 4. suunnittelemattomia väliarviointeja 5.(satunnaistamisen varmistamiseksi) 11
Intervention implementaatio Käsityöläis- ja hallinnollista taitoa. Usein tutkimuksen heikko linkki. Varsinkin jos käyttäytymisen muutos tarvitaan. Toteutus riippuu interventiosta ja kontekstista ja toteuttajasta (ulkopuolinen/ sisäpuolinen). Tahrautuminen (contamination): intervention valuminen vertailuryhmään. Mittaus ja ryhmien vertailu Mittaus: huolellisuus, rehellisyys, vinouman (bias) välttäminen Vertailu: yksinkertaista, jos ryhmät samanlaisia (satunnaistettu suuri lkm) Ristiintaulukointi Intention to treat periaate Sivuanalyysit: hoitomyöntyvyys, poispudonneet, eri väestöryhmät Julkaise! (julkaisuvinouma, outcome bias) 12
Tavallisia vaikeuksia Toimijoiden vakuuttaminen ja innostaminen Tasapaino toteutettavuuden ja ideaalin välillä Ympäristön muutokset (liian aikaisin, liian myöhään, liian kauan) Interventio-myöntyvyys, laimentuminen/ tahraantuminen Poispudonneet (interventio, seuranta) Kustannukset, rahoittajan löytyminen Persuasion of service providers/ others responsible Skills not often trained, nor typical for researchers Conflicting interests; knowing the politics and march order helps Routines, others experiences (field centers in Africa) Unconventional approaches or challenging current practices:? Shopping around (IC moved to town Y due to responsive chief physician) 13
Balance between feasibility and ideal How much is lost if the next best option is chosen? Generalizibility: can trial results be transferred to practice/ other contexts? Often a compromise what would be best and what can be done Stepwise negotiation (with others and oneself) Changes in environment, time It is too early to study an intervention until it is too late The results of trials tell about history Environment may change (political and administrative situation, health problem, services, public perception, funding ) Competing groups may publish their results A problem especially with long-term exposures/ follow-ups 14
Compliance, dilutation Trial participants do not do as planned. The groups start resembling each other (contamination) Especially important for - interventions based on behavior changes - long term intervention - too good intervention Drop-outs, loss to follow-up How serious threat: depends on the context and the intervention Anticipation: is there a way to get at least some information from all? Routine record keeping / special data collection (registers!) Compromises in terms of other aspects (e.g. comprehensive information) Drop from intervention/ from data collection 15
Practical issues Permissions (ethics, data protection etc) Insurance, liability Intervention = drug: international detailed rules Data collection: simple/ many aspects, administrative data (register based trials) Financing/ time (which first: field or money?) Costs and dependence on financiers Cost-efficiency of the trial Costs of the study an aspect in all methodological decisions Bias in topics/ approach by the interest of potential financiers (KTT trials a part of routine services: Service providers should be responsible 16
Regulation (bureaucracy and unsuitability) Permissions (ethics, study site, drug control, data protection etc) Insurance, liability Drug trials: international detailed rules Data collection: privacy issues (registers, patient records, bio-banks) Financing/ time (which first: field or money?) Impact on practice Like any research: if winds are favorable if key-people are involved if (financial) interests/ incentives Optimistic: with time the impact will come 17
Mekanistiset ja käytännölliset kokeet Yksi tarkoituksen mukainen luokittelu: eksplanatooriset (vaikutusmekanismeja paljastavat) vs. pragmaattiset (käytäntöä päämääränä pitävät) kokeet. Tai jatkumo: mekanistinen (mechanistic) koe à käytännöllinen (practical) koe. Hemminki E, Malila N, Hakama M: Kokeelliset tutkimukset sosiaalilääketieteessä avaus. Sosiaalilääketieteellinen Aikakauslehti 51: 330-337, 2014 Hemminki E, Hakama M, Malila N, Perälä M-L, Solantaus T, Varonen H: Tarvitaanko Suomessa kokeellisia terveydenhuoltotutkimuksia? Suomen Lääkärilehti 63: 3547-3552, 2008. KTT Satunnaistettu hoito / Kokeellinen terveydenhuoltotutkimus Tarkoituksena löytää paras toimintatapa terveyspalveluissa* kokeellisella tutkimuksella KTT asettuu klassisten lääketieteellisten kokeellisten tutkimusten ja kehittämistyöinterventioiden välimaastoon. Hyödyllinen lisä lähestymistapoihin *Terveyspalvelut laajassa merkityksessä. Se kattaa kaikki toiminnat, joiden tarkoituksena on terveyden ja toimintakyvyn edistäminen ja säilyttäminen, sairauksien parantaminen, kuntoutus tai hoiva. 18
Miksi KTT on tärkeä? Terveydenhuollon toiminta perustuu kokemuksiin ja ei-tutkimuksellisiin havaintoihin Toiminnan muutokset tehdään päättelemällä vaikutukset. Uudistusten kokeilu harvinaista Tieto on vajavaisia: 1. Yksittäisistä teknologioista terveydenhuollon käytännössä. 2. Järjestelmistä, hoitopaketeista, hoitostrategioista Nykytieto lähinnä yksittäisten teknologioiden vaikutuksista valikoidussa väestössä koeolosuhteissa Idea terveydenhuollon ulkopuolelta Koulutus-, kriminaali-, sosiaalipalveluiden tutkimus USA, UK Juhana Vartiainen ja Kari Hämäläinen HS 19
Termit KTT kokeellinen terveydenhuoltotutkimus satunnaistettu hoito ( hoito tarkoittaen laajasti terveydenhuollon toimintaa) terveydenhuoltoon upotetut kokeet terveydenhuollon interventiot kokeelliset tutkimukset terveydenhuollon käytännössä kokeelliset tutkimukset osana terveydenhuoltoa Termit englanniksi randomized care randomized routine procedures complex interventions (UK) health services based trials community trials interventions in health care cluster (randomized) controlled trials randomized field tests + quasi-experiments (methods other than randomization to allocate groups) randomized social experiments social experiments field experiments trials for policy research 20
KTT piirteitä Intervention vaikutus: oletettu hyväksi Päätavoite: vaikutukset oikeassa elämässä Tutkimusryhmä: kohderyhmä Tutkimusyksikkö: usein kollektiivi (instituutio, ryhmä, yhteisö esim. koulu, terveyskeskus) Ryhmiin jako: vaihtelee, satunnaistamien Tulosten keräys: usein valmiit tiedot Päämaksaja: terveydenhuolto Lupa:?, tutkimuslaki ei sovellu Tulosten yleistettävyys: kontekstisidonnainen yleistettävyys oikeaan elämään hyvä, muta toisiin konteksteihin vaatii harkintaa KTT vertailu Mekanistinen koe: yksilöllinen satunnaistaminen, tietoinen suostumus, tutkijoiden vastuu interventiosta, uusi altiste KTT: kollektiivin (cluster) satunnaistaminen/ muu allokaatio, ei yksilöllistä suostumusta yleensä, th-järjestelmän vastuu interventiosta, käytössä olevat interventiot Luonnollinen koe: intervention tapahtuminen ja ryhmiin jako tutkimuksesta riippumaton Kehittämisinterventio: yksilö tai kollektiivi, ei yleensä satunnaistamista (usein ennen jälkeen vertailu), ei yksilöllistä suostumusta yleensä, thjärjestelmän vastuu interventiosta, käytössä olevat interventiot 21
KTT tekemistä edistäviä tekijöitä Kysyntä Näyttöön perustuvan terveydenhuollon tarve ja päättäjien lisääntynyt kiinnostus (Kalliiden) teknologioiden arvo epäselvää Terveydenhuollon kustannukset Suomen julkinen terveydenhuolto Tutkimuksen arvostus terveydenhuollossa Valistuneet kansalaiset Hyvät tietorekisterit KTT esteitä Suomessa Kustannukset klassisissa kokeellisissa tutkimuksissa (myös KTT?) Tutkimusvisiot, asenteet ja tieto-taito tutkijoiden keskuudessa Vähäinen metodinen koulutus ja oppimateriaali à tutkijakouluttajien innostaminen Tieto terveydenhuollon päättäjien keskuudessa à hyvät esimerkit Tutkimuslainsäädäntö ja sen kapea tulkinta 22
Kustannukset Kustannuksia voi laskea 1. integroimalla tutkimukset normaaliin palvelujärjestelmään 2. keräämällä lopputulostiedot rutiinitiedostoista, esim. rekistereistä. 3. käytännön ammattilaiset tutkijoiksi Tietoinen suostumus Tietoinen suostumus potilaalta on keskeinen vaatimus kliinisessä tutkimuksessa. Toimintatapaa voi muuttaa potilaalta kysymättä, mutta jos haluaa tutkia muutosta on kysyttävä Aina ei voi/ ei ole oikein kysyä (seulonnan tarjoaminen, terveyskasvatuksen antaminen, jonohallinnan muuttaminen, potilasmaksujen porrastaminen, terveydenhoitajan toimenkuvan muuttaminen päivystyksessä...) 23
Lainsäädäntö Suomen tutkimuslainsäädäntö kaipaa tarkistusta, jotta KTT metodologia ja eettinen säätely selkeytyvät Kansainväliset eettiset koodit ja tieteelliset lehdet ovat tärkeä säätelevä tekijä; esteet eivät ole vain Suomen sisäisiä. à Säädösten tai tulkinnan muutos Lopuksi Suomessa on hyvät edellytykset terveydenhuollon kokeellisen tutkimukseen Tarvitaan opetusta, asenteisiin vaikuttamista sekä tutkimussäädösten ja niiden tulkinnan muutosta. Asetettava paikoilleen: oma tärkeä (rajattu) roolinsa 24