KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA ESPANJANVESIKOIRILLA projektin satoa

KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA ESPANJANVESIKOIRILLA projektin satoa Kilpirauhasen vajaatoiminta on koirien yleisin sisäerityssairaus. Kilpirauhasen vajaatoiminnassa kilpirauhanen ei toimi normaalisti, vaan se erittää liian vähän kilpirauhashormoneja, joita tarvitaan kaikkien elinten normaaliin toimintaan. Sairautta esiintyy keskimäärin 0,2-0,4 %:lla kaikista roduista. Muutamilla roduilla, kuten kultaisillanoutajilla, dobermanneilla, shetlanninlammaskoirilla ja suursnautsereilla, kilpirauhasen vajaatoiminta on huomattavasti tätä yleisempää. Espanjanvesikoirilla kilpirauhasen vajaatoiminta on todettu noin 50 yksilöllä. Taudin esiintyvyys on rodussamme n. 1,5% (n. 3300 rekisteröityä espanjanvesikoiraa) eli noin seitsemänkertainen taudin keskimääräiseen esiintyvyyteen verrattuna. Kilpirauhasen vajaatoiminnan lisäksi tulee kiinnittää huomiota myös muihin immuunivälitteisiin tauteihin ja näiden esiintymiseen rodussa. Rodussa on todettu muutamia haiman vajaatoimintaa ja IBD:tä (kroonista suolistotulehdusta) sairastavaa koiraa. Lisäksi allergioita ja atopiaa sekä erilaisia kutinoita on rodussamme. Alttius näihin erilaisiin immuunijärjestelmän pettämisestä johtuviin sairauksiin on perinnöllistä, mutta niiden ilmeneminen vaihtelee yksilöstä ja sukulinjasta riippuen. Nämä taudit tulisi kuitenkin ottaa huomioon jalostuksessa. Taudin yleistymisen johdosta espanjanvesikoirien jalostustoimikunta otti syksyllä 2008 yhteyttä sekä Helsingin yliopiston eläinlääketieteelliseen tiedekuntaan että Hannes Lohen johtamaan Koiran geenit -tutkimusryhmään. Yhteistyön tarkoituksena oli ryhtyä selvittämään kilpirauhasen vajaatoiminnan ilmenemistä ja perinnöllisyyttä espanjanvesikoirilla. Tästä yhteistyöstä syntyi Kilpirauhasen vajaatoiminta espanjanvesikoirilla -projekti. Rahoitus Espanjanvesikoirien jalostustoimikunta sai sekä Vesikoirat ry:ltä että Suomen Kennelliitolta rahaa tutkimusta varten. Vesikoirat ry:ltä saatu raha on käytetty ensisijaisesti vanhojen koirien näytteiden keräämisestä sekä näytteenottotilaisuuksien järjestämisestä aiheutuvien kulujen maksamiseen. Kennelliitolta saatuja rahoja on käytetty Koiran geenit projektia varten kerättyjen näytteiden sekä esim. sairaiden koirien ruumiinavauskulujen kattamiseen. Vanhat koirat ja tutkimus Vanhojen koirien (yli 8-vuotiaat) kilpirauhastuloksia ja Koiran geenit projektin näytteitä kaivataan edelleen tutkimuksen edistämiseksi. Vesikoirat ry rahoittaa edelleen vanhojen koirien kilpirauhasen vajaatoimintatestien laboratoriokulut. Lisäksi Vesikoirat ry rahoittaa sellaisten vanhojen koirien uusintatutkimuksen, joiden TGAA-tulos on ollut positiivinen. Lisensiaatin tutkielma ELK Saara Kauppila teki Helsingin yliopiston eläinlääketieteelliseen tiedekuntaan lisensiaatin tutkielman aiheesta Kilpirauhasen vajaatoiminta espanjanvesikoirilla ja työ valmistui kesän 2011 alussa. Lyhyt kooste lisensiaattityöstä on alla. Koko työn on julkaistu Vesikoirat ry:n internetsivuilla, kohdassa espanjanvesikoira -> jalostus ja terveys -> terveys -> kilpirauhasen vajaatoiminta eli hypotyreoosi. Geenitutkimus Vuodenvaihteessa 2009 aloitettiin yhteistyössä Hannes Lohen Koiran geenit tutkimusryhmän kanssa projekti kilpirauhasen vajaatoiminnalle altistavien geenien kartoittamiseksi. Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa oli tarkoitus kerätä DNA-näytteet mahdollisimman monelta sairaalta koiralta, TGAA-positiiviselta koiralta ja terveiltä, yli 8-vuotiailta koirilta. Näitä näytteitä, etenkin kontrolliryhmään kuuluvien yli 8-vuotiaiden koirien näytteitä, on vielä liian vähän, jotta tutkimusta pystyttäisiin aloittamaan. Näytteiden keruuta jatketaan edelleen. 1 / 5

Hypothyroidism in Spanish Water Dogs in Finland lyhyt kooste Saara Kauppilan lisensiaattityöstä tekijä ELK Saara Kauppila, työn ohjaajat professori Thomas Spillmann ja professori Hannes Lohi Lisensiaatin tutkielman tarkoituksena oli tutkia kilpirauhasen vajaatoiminnan kliinisiä ja geneettisiä ominaisuuksia espanjanvesikoirilla Suomessa. Tutkimuksessa käytettiin kliinistä tutkimusta, sukutaulututkimusta sekä omistajille suunnattua kyselykaavaketta. Tutkimuksen tavoitteina oli kerätä verinäytteitä espanjanvesikoirien jalostustoimikunnan sekä DNA-tietokannan käyttöön, selvittää kilpirauhasen vajaatoiminnan ja autoimmuunityreoidiitin esiintyvyyttä laboratoriotestien perusteella, laatia sukutaulu sairauden periytyvyyden arviointia varten sekä testata mahdollista MHC luokan II assosiaatiota. Tutkielman tavoitteena oli myös antaa syvällistä tietoa kilpirauhasen vajaatoiminnasta jalostustoimikunnalle, kasvattajille sekä koirien omistajille. Tämän tutkimuksen materiaali koostui 491 espanjanvesikoiran verinäytetuloksista tai ilmoitetusta kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Tutkimuksessa kilpirauhasen vajaatoiminnan esiintyvyys oli 9.8% ja autoimmuuni tyreoidiitin esiintyvyys oli 12%. 199 koirasta kerättiin DNA-näyte. Lähinnä kontrolliryhmän pienuuden takia näytteet jäävät DNA-tietokantaan tulevaisuudessa mahdollisesti tapahtuvaa geneettistä tutkimusta varten. Hankittu kilpirauhasen vajaatoiminta on endokrinologinen sairaus, joka johtuu kilpirauhashormonien vähentyneestä erittymisestä kilpirauhasesta. Kilpirauhasen vajaatoiminnan tavallisin syy on lymfosytaarinen tyreoidiitti. Kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosoiminen on haastavaa ja se on usein myös väärin diagnosoitu. Kliiniset oireet voivat olla peräisin metabolianopeuden alentumisesta. Myös ihooireilua tavataan. Mm. lisääntymiselinten häiriöt, perifeerisen- ja keskushermoston häiriötilat sekä käytöshäiriöt ja erilaiset silmään liittyvät epänormaalit tilat ovat oireita, jotka on liitetty kilpirauhasen vaajatoimintaan. Kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnoosin tulee perustua taustatietoihin, kliiniseen tutkimukseen sekä veri- ja virtsakoetutkimuksiin. Seerumin kokonais-t4 -konsentraation tutkiminen on sensitiivinen seulonta-testi kilpirauhasen vajaatoiminnassa. Sairauden diagnosointiin tulisi käyttää myös vapaa-t4 -arvon tutkimista dialyysimenetelmällä, seerumin TSH-konsentraation tutkimista sekä autovasta-aineiden määrittämistä. Sairauden vahvistamiseksi vaste kilpirauhashormonilääkitykseen tulee myös arvioida. TgAA positiivisuus terveellä eläimellä voi indikoida tulevaa kilpirauhasen sairautta ja se usein yhdistetään kohonneeseen TSH-arvoon. Vaihtelu MHC luokan II alleelien ja haplotyyppien yleisyydessä voi selittää tiettyjen rotujen alttiuden autoimmuunisairauksiin ja autovasta-aineiden muodostumiseen. Taipumus kehittää lymfosytaarinen tyreoidiitti on voimakkaasti yhdistetty MCH (DLA) geeneihin. MHC II assosiaatio kilpirauhasen vajaatoiminnassa on löydetty dobermanneilla, rhodesiankoirilla sekä englanninsettereillä. Suursnautsereilla assosiaatio on löydetty lymfosytaarisessa tyreoidiitissa. Kilpirauhasen vajaatoiminnan korkea esiintyvyys espanjanvesikoirissa viittaa taudin geneettiseen taustaan rodussa. Sairaiden koirien sukutietojen perusteella tehty, useita sukupolvia sisältävä sukutaulu, tukee tätä taudin alkuperää, mutta viittaa myös monitahoiseen periytyvyyteen, mikä on tyypillistä autoimmuunisairauksille. 2 / 5

KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINTA Kilpirauhasen vajaatoiminnassa kilpirauhanen ei eritä normaalisti kilpirauhashormoneja, kuten trijodityroniinia (T3) ja tyroksiinia (T4). Kilpirauhasen toiminnan häiriö voi johtua joko itse kilpirauhasessa olevista muutoksista (ensisijainen eli primaari kilpirauhasen vajaatoiminta) tai kilpirauhasen toimintaa säätelevissä elimissä olevista muutoksista (toissijainen eli sekundaarinen tai tertiäärinen). Koirilla kilpirauhasen vajaatoiminta on yleensä primaaria kilpirauhasen vajaatoimintaa eli johtuu kilpirauhasessa itsessään olevista muutoksista. Primaarin kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttaa lähes aina kilpirauhasessa oleva autoimmuuniperäinen tulehdus. Muita, joskin erittäin harvinaisia, syitä kilpirauhasen vajaatoiminnalle ovat jodin puute, kasvaimet kilpirauhasessa, kilpirauhasen synnynnäinen kehityshäiriö ja bakteeriperäinen tulehdus. Koirilla noin 50% kilpirauhasen primaareista vajaatoiminnoista johtuu autoimmuunitulehduksesta eli lymfosytäärisestä kilpirauhastulehduksesta (lymfosytäärinen tyreoidiitti). Autoimmuunitulehduksessa elimistö tuottaa vasta-aineita kilpirauhashormonin esiastetta tyreoglobuliinia vastaan. Vasta-aineita voi muodostua myös muita kilpirauhasen rakenteita, kuten TSH-reseptoreita vastaan. Tuloksena on toimivan kilpirauhaskudoksen tuhoutuminen elimistön oman immuunipuolustuksen hyökkäyksen takia. Kilpirauhasen vajaatoiminta voi johtua myös ns. idiopaattisesta atrofiasta, jolloin tuntemattomasta syystä tyreoglobuliinia tuottavat solut surkastuvat. Tämä johtaa kilpirauhasen toiminnallisten solujen korvautumisellä rasva- ja sidekudoksella. Nykyisin myös atrofian epäillään olevan lymfosytaarisen tulehduksen loppumuoto. Kilpirauhasen vajaatoiminnan oireet näkyvät koirassa useimmiten vasta kun noin 75 % kilpirauhasesta on tuhoutunut. Tavallisesti kilpirauhasen vajaatoiminta puhkeaa keski-ikäisille tai vanhoille, eli noin 4-11-vuotiaille koirille. Riskirotujen yksilöt voivat sairastua vielä nuorempina. Kilpirauhashormoneja tarvitaan muun muassa elimistön aineenvaihdunnassa. Kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavan koiran oireisiin kuuluvat muun muassa uneliaisuus, lihominen, jaksamattomuus lenkeillä, erilaiset iho-oireet, kuten huono karvapeite ja ihotulehdusten yleistyminen. Lisäksi voi esiintyä sydämen toiminnan heikkenemistä, muutoksia käyttäytymisessä (mm. aggressiivisuus), häiriöitä lisääntymiskäyttäytymisessä ja ruuansulatushäiriöitä. Oireita voi olla erittäin vaikea havaita, ja käytännössä tyypilliset veriarvomuutokset katsotaan riittäväksi syyksi aloittaa kilpirauhashormonien korvaushoito. Kilpirauhasen vajaatoimintaa voidaan hoitaa, mutta koira ei voi siitä parantua. Lääkityksen tavoitteena on normalisoida koiran elimistön kilpirauhashormonipitoisuus. Lääkitys on elinikäinen. Nykyisten Kennelliiton dopingsäännösten mukaan kilpirauhasen vajaatoiminta -lääkityksellä oleva koira ei saa osallistua virallisiin näyttelyihin eikä kisoihin. 3 / 5

KILPIRAUHASEN VAJAATOIMINNAN TUTKIMINEN JA JALOSTUSSUOSITUKSET Kilpirauhasen vajaatoiminta diagnoosi tehdään kliinisten oireiden ja verikokeiden avulla. Kliinisiä oireita voi olla toisinaan lähes mahdoton havaita, ja kilpirauhashormonien korvaushoito aloitetaankin yleensä tyypillisten veriarvomuutosten perusteella. Verikokeissa tutkitaan veren T4 ja TSH pitoisuuksia sekä mahdollisesti myös TGAA-pitoisuuksia. Seulontatutkimuksissa, eli sellaisissa tutkimuksissa, joissa koira ei ole sairas, mutta halutaan varmistaa, että koira on terve, tutkitaan T4- ja TSH-arvot sekä TGAA. Jalostukseen käyttävät koirat suositellaan tutkittaviksi kilpirauhasen vajaatoiminnan varalta. Testitulos (TGAA, T4/TSH) ei saa alle kuusivuotiaalla koiralla olla 18 kk:tta vanhempi, yli kuusivuotiaan koiran testitulos ei saa olla 24 kk:tta vanhempi. Jalostukseen käytettävä koira ei saa olla TGAA-positiivinen eikä sairastaa kilpirauhasen vajaatoimintaa. Lisäksi jalostustoimikunta suosittelee, että kaikki sellaiset koirat, joiden lähisukulaisista (vanhemmat, isovanhemmat, sisarukset jne) joku koira sairastaa kilpirauhasen vajaatoimintaa, tutkittaisiin kilpirauhasen vajaatoiminnan varalta, mieluiten aikaisintaan kaksivuotiaina ja useamman kerran elämänsä aikana. T4- eli tyroksiinipitoisuus veressä T4-määritys kertoo veressä olevan sen hetkisen tyroksiinipitoisuuden. Poikkeamat pelkästään T4- arvoissa voivat johtua fysiologisista eli ns. luonnollisista tekijöistä (muut sairaudet, muut lääkitykset, ikä). Pelkästään poikkeava T4-arvo ei viittaa kilpirauhasen vajaatoimintaan. TSH- eli tyreotropiinipitoisuus veressä Tyreotropiini on kilpirauhasen toimintaa säätelevä hormoni, jota eritetään aivolisäkkeestä. Jos elimistössä on liian vähän T4-hormonia elimistön tarpeisiin, aivolisäke erittää lisää tyreotropiinia ja aikaansaa tyroksiinin erityksen lisääntymisen kilpirauhasesta. Kilpirauhasen vajaatoiminnassa T4- hormonia on koko ajan liian vähän, jolloin aivolisäke tuottaa koko ajan lisää tyreotropiinia eli TSH:ta. Tällöin veressä voidaan havaita korkea TSH-pitoisuus. T4 ja TSH- määritykset T4- ja TSH-määrityksillä tutkitaan kilpirauhasen toimintakuntoa tutkimushetkellä. Yksittäisiä T4 ja TSH-arvoja tärkeämpi indikaattori kilpirauhasen toiminnasta on T4/TSH-suhde. Arvojen viiterajat vaihtelevat tutkimuslaboratorioiden mukaan, Vetlabissa on käytössä seuraavat raja-arvot (huhtikuu 2012): T4 17-53, TSH < 0,5, T4/TSH-suhde > 30. T4/TSH > 30 koira tutkimushetkellä terve T4/TSH 12-30 raja-alue: oireettomalle koiralle suositellaan uusintatutkimuksia 3 kk-6 kk kuluttua T4/TSH < 12 koira tutkimushetkellä sairas T4/TSH lähellä viiterajaa: koiralta olisi hyvä tutkia T4/TSH-arvot uudestaan puolen vuoden kuluttua TGAA määritys TGAA-määrityksellä etsitään verestä vasta-aineita kilpirauhashormonien esiastetta tyreoglobuliinia vastaan. Tällä tutkimuksella pystytään arvioimaan todennäköisyyttä koiran sairastumisesta kilpirauhasen vajaatoimintaa aiheuttavaan lymfosytaariseen eli autoimmuunitulehdukseen. Vastaaineet muodostuvat koirilla yksilöllisesti (keskimäärin 1,5 4v iässä), tosin uusimpien tutkimusten mukaan koira voi kuitenkin muodostaa vasta-aineita myös vanhempana, jopa 8-vuotiaita on todettu TGAA-positiivisiksi. Yleensä koira muuttuu TGAA-positiiviseksi ennen kilpirauhasen vajaatoimintaan sairastumista ja pysyy TGAA-positiivisena sairastumiseen asti. Kilpirauhassairaan koiran TGAA-tulos voi muuttua myöhemmin negatiiviseksi, kun koko kilpirauhanen on tuhoutunut. 4 / 5

Tulos voi olla joko negatiivinen, positiivinen tai rajatapaus Negatiivinen TGAA-tulos, kertoo, että koiran veressä ei tutkimushetkellä ole kilpirauhasvastaaineita merkittäviä määriä. Negatiivinen tulos tarkoittaa sitä, että on epätodennäköistä, että koira sairastuu autoimmuuniperäiseen kilpirauhasen vajaatoimintaan. Raja-arvotulos tarkoittaa sitä, että koiran veressä on havaittu TGAA-vasta-aineita, mutta ei niin paljon, että koiran voitaisiin sanoa olevan TGAA-positiivinen. Raja-arvotulos kannattaa kontrolloida 6 12 kuukauden välein, jotta arvo saadaan tarkistettua. Positiivinen TGAA-tulos kertoo, että koiran verestä on löytynyt vasta-aineita merkittäviä määriä. Positiivinen tulos tarkoittaa sitä, että koira tulee todennäköisesti sairastumaan jossain vaiheessa elämänsä aikana kilpirauhasen vajaatoimintaan. TGAA-positiiviselta koiralta olisi hyvä tutkia T4/TSH-arvot 6 12 kuukauden välein. Muutokset TGAA-määrityksissä Vetlab on muuttanut vuoden 2012 TGAA-määrityskäytäntöään, koska aikaisemmalla menetelmällä oli mahdollista saada vääriä positiivisia tuloksia. Varmistaakseen TGAA:n tarkan määrityksen, Vetlab päätti alkaa lähettämään TGAA-näytteet saksalaisen labotorion sijaan USA:laiseen laboratorioon vuoden 2012 alusta lähtien. Uudella menetelmällä näytteet tutkitaan ensin epäspesifisellä menetelmällä, jolla katsotaan onko veressä samantyyppisiä vasta-aineita kuin kilpirauhasvasta-aineet. Jos tulos on positiivinen tai raja-tapaus, näyte tutkitaan uudestaan tarkemmalla menetelmällä. Tarkassa menetelmässä varmistetaan, että vasta-aineet ovat nimenomaan kilpirauhasvasta-aineita eivätkä vain samantyyppisiä vasta-aineita. Jos koira on aikaisempaa menetelmää (ennen vuoden 2012 alkua) käyttäen todettu TGAA-positiiviseksi, mutta uudella menetelmällä testitulos on negatiivinen ja koiran T4/TSH-arvot ovat kunnossa, siirretään koira Vesikoirat ry:n internetsivujen listauksessa positiivisten listalta negatiivisten listalle. Espanjanvesikoirien jalostustoimikunta suosittelee aikaisemmalla menetelmällä TGAA-positiivisiksi todettujen koirien uusintatestausta mahdollisuuksien mukaan uudella menetelmällä, jotta koiraa ei pidettäisi väärin perustein TGAA-positiivisena. Kirjoittajat Melina Bruno Maria Koskinen, espanjanvesikoirien jalostustoimikunta 5 / 5