Sidonnaisuudet kahden viimeisen vuoden ajalta LKT, anestesiologian ja kliinisen farmakologian erikoislääkäri, lääkärikouluttajan erityispätevyys Päätoimi Anestesiologian ja tehohoidon professori ja Clinicumin johtaja, Helsingin yliopisto Sivutoimet Ylilääkäri, HYKS MSD:n lihasrelaksantteihin liittyvän asiantuntijaryhmän jäsen Tutkimus ja kehitystyö Johtaa omaa tutkimusryhmää HYKS:ssa (rahoitus Valtion tutkimusrahoituksesta ja Helsingin yliopistosta) Koulutustoiminta Useita luentoja Fresenius-Kabin koulutuksissa Luottamustoimet terveydenhuollon alalla HYKS:n johtoryhmän jäsen
Suuhun, suoneen vai ihon alle? Vai lihakseen, nenään, rektaalisesti tai... Opioidien antoreittien farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka
Toivotut vs. epäsuotuisat vaikutukset 100 Toivottu vaikutus Tehottomuus Esiintyvyys (%) Toivottu vaikutus-toksisuus Lievä toksisuus Vakava toksisuus 0 Lääkepitoisuus
Lääkeannos C 1 Farmakokinetiikka C 2 C 1 Eliminaatio Pitoisuus C 2 Aika C E Farmakodynamiikka Reseptori Biokemialliset reaktiot solun sisällä Vaikutus Pitoisuus
Lääkkeiden antoreitit tavoiteltaessa systeemivaikutusta Enteraalinen Suun kautta (po) Suun limakalvolle sublinguaalinen (sl) bukkaalinen Rektaalinen (pr) Parenteraalinen Laskimonsisäinen (iv) Subkutaaninen (sc) Lihaksensisäinen (im) Inhaloitava Intranasaalinen (in) Keuhkoon inhaloitava Muut reitit Transdermaalinen (td) Vaginaalinen (pv)
Pitoisuuksien nousu infuusion alussa Pitoisuus (% steady state) 100 90 75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 6 Aika (puoliintumisajan monikertoja)
Ensikierron (first pass) metabolia (Rowland & Tozer 2011)
Pitoisuudet eri antoreiteissä Laskimonsisäinen injektio Lihaksensisäinen injektio Annostelu suun kautta Laskimonsisäinen infuusio
Lääkkeiden anto suun kautta Lääkeaineen normaali reitti elimistöön Lääkkeet on loogisinta antaa suun kautta, jollei ole erityisiä perusteita muiden reittien käyttöön Edut Turvallinen Tehokas Yleensä halvin vaihtoehto Haitat Pitkälle edenneen syövän kipujen hoidossa suuri osa potilaista tarvitsee muita antoreittejä
Annostelu suun limakalvoille Sublinguaalinen Bukkaalinen
Annostelu suun limakalvoille Indikaatiot Lääkehoito suun kautta ei onnistu: nielemisvaikeudet, GIkanavan tukos, pahoinvointi/oksentelu Lääkeaineen oltava rasvaliukoinen Nopea vaikutus tarpeen Edut Yksinkertainen annostelu Imeytymisnopeus voi suurempi kuin suun kautta Vähäisempi first pass -metabolia Haitat ja huomioon otettavat tekijät Kitkerä maku, polttava tunne suussa Bukkaalisten valmisteiden hyötyosuudet vaihtelevat ja ne ovat kalliita Tarve pitää lääkettä pitkään suussa Ateriointikielto välittömästi annostelun jälkeen Osa lääkeaineesta niellään hyötyosuus alenee Ei sovellu suurille annoksille
Fentanyylin imeytyminen suun limakalvolta Young adults Elderly (Kharasch et al. 2004)
Rektaalisen annostelun farmakokinetiikka Vena cava inferior Vena mesenterica inferior Vena portae
Rektaalinen annostelu Indikaatiot Lääkehoito suun kautta ei onnistu: nielemisvaikeudet, GI-kanavan tukos, pahoinvointi/oksentelu, alentunut tajunnantaso; kipu melko tasaista Edut Yksinkertainen annostelu Distaalisesti annosteltuna ei first pass -metaboliaa Noninvasiivinen ja halpa annostelureitti Haitat ja huomioon otettavat tekijät Epävarma imeytyminen suuria yksilöidenvälisiä ja käyttökertakohtaisia eroja Reitti koetaan epämiellyttäväksi
Parenteraalinen annostelu Laskimonsisäinen (iv) Subkutaaninen (sc) Lihaksensisäinen (im)
Parenteraaliseen antoreittiin liittyviä ongelmia Neulan aiheuttama suora vaurio Vahingossa annetut Toksiset aineet Mikrobit Pyrogeenit
Lääkkeiden parenteraalinen anto
Laskimonsisäinen annostelu Indikaatiot Lääkehoito suun kautta ei onnistu tai tarvitaan nopeaa vaikutusta Potilaalla iv-reitti jo ennestään Turvotus, hyytymishäiriöt, huono perifeerinen verenkierto Subkutaanisesta annostelusta paikallista ärsytystä Suuret lääkemäärät Sietämättömän kova kipu Edut Hyötyosuus 100 % Nopea ja tehokas vaikutus Annoksen helppo titrattavuus Haitat Edellyttää enemmän koulutusta ja valvontaa Hankala toteuttaa esimerkiksi kotona / hoivakodissa Kalliimpi kuin annostelu ihon alle
Käytetäänkö boluksia vai infuusiota?
Boluksen ja jatkuvan infuusion yhdistäminen Pitoisuus 150 100 50 Bolusannostelu Jatkuva infuusio 0 0 2 4 6 8 10 Aika
Subkutaaninen annostelu Indikaatiot Lääkehoito suun kautta ei onnistu: nielemisvaikeudet, GIkanavan tukos, pahoinvointi/oksentelu Vaikeudet iv-reitin avaamisessa Edut Turvallinen ja käytännöllinen reitti Mahdollisia antopaikkoja runsaasti Antopaikan tulehtuminen melko harvinaista Annoksesta riippuva imeytyminen lisää turvallisuutta Haitat ja huomioon otettavat tekijät Ei suositeltavaa immunosupressiopotilaille eikä hyytymishäiriöissä Antonopeus yleensä korkeintaan 5 ml/h Vaikutusnopeus riippuu perifeerisestä verenkierrosta
Kuinka tehokasta on subkutaaninen annostelu verrattuna laskimonsisäiseen annosteluun?
Hydromorfiinin pitoisuus infuusion aikana Hydromorfonin pitoisuus (ng ml -1 /mg h -1 ) 24 h 48 h Css Subkutaaninen 21.7 ± 2.5 20.7 ± 2.7 21.3 ± 2.4 Laskimonsisäinen 24.4 ± 2.2 29.9 ± 4.0 27.2 ± 2.5 P = 0.15 P = 0.05 P = 0.02 (Moulin et al. 1991)
Hydromorfonin anto iv- tai sc-infuusiona (Moulin et al. 1991)
Subkutaaninen annostelu
Lihaksensisäinen annostelu Ei ole suositeltava reitti kroonisen kivun hoidossa Edut Vesiliukoiset lääkeaineet imeytyvät nopeasti Mahdollisuus myös pitkävaikutteisten valmisteiden käyttöön Haitat Pisto voi olla kivulias Mahdollinen steriilien abskessien kehittyminen Fibroosin kehittyminen
Lihaksensisäinen ventrogluteaalinen injektio Maamerkit: Trochanter major, spina iliaca anterior superior, cresta iliaca
Inhalaationa annettavat lääkkeet Intranasaalinen (in) Keuhkoon inhaloitava Käytetty lähinnä läpilyöntikivun hoitoon!
Mitä tapahtuu inhaloidulle lääkkeelle
Intranasaalinen fentanyyli Tmax mediaani (range) 0.33 (0.08-1.5) h 0.25 (0.17-1.6) h 0.35 (0.25-0.75 h 0.34 (0.17-3.0) h 1.5 (0.5-8.0) h (PecFent Product characterics http://www.ema.europa.eu)
Inhaloidun fentanyylijauheen farmakokinetiikka F=61% F=68% (Labpharma, data on file)
Muut antoreitit Transdermaalinen (td) Vaginaalinen (pv)
Transdermaalinen annostelu Indikaatiot Lääkehoito suun kautta ei onnistu Kroonisen kivun hoitoon Edut Joidenkin tutkimusten mukaan transdermaalinen fentanyyli aiheuttaa oraalista morfiinia vähemmän ummetusta, pahoinvointia/oksentelua, huimausta ja tokkuraisuutta Voidaan käyttää myös lapsilla Haitat ja huomioon otettavat tekijät Imeytymisessä eroja yksilöiden ja eri ihoalueiden välillä Vaikutus jatkuu melko pitkään vielä laastarin poistamisen jälkeen
Pharmacokinetics of transdermal fentanyl Young adult patients Elderly patients (Thompson et al. 1998)
Care of the Dying: Is Pain Control Compromised or Enhanced by Continuation of the Fentanyl Transdermal Patch in the Dying Phase? Ellershaw JE et al. J Pain Symptom Manage 2002; 24: 398 403 Data were collected retrospectively from 94 dying patients. Two groups were identified: Patients treated with fentanyl transdermal patch who remained on the patch in the dying phase Patients on oral morphine who converted to a 24- hour subcutaneous infusion of diamorphine via a syringe driver in the dying phase
Frequency of controlled pain observations during the last 48 hours of life No. of Hours No. of Fentanyl Diamorphine P value Prior to Death Patients Group (%) Group (%) 48 26 81.8 80 n.s. 44 28 100 81.3 n.s. 40 31 85.7 94.7 n.s. 36 36 89.5 88.2 n.s. 32 43 95.8 89.5 n.s. 28 44 86.4 95.5 n.s. 24 44 85.2 82.4 n.s. 20 60 90.9 70.4 0.041 16 65 83.3 93.1 n.s. 12 72 87.7 75 n.s. 8 81 97.7 73.7 0.002 4 66 94.3 93.5 n.s. (Ellershaw et al. 2002)
Miksi vaste lääkkeelle vaihtelee?
Suuhun, suoneen, ihon alle, lihakseen, nenään vai rektaalisesti? Ei ole olemassa yksiselitteisesti hyviä ja huonoja antoreittejä On olennaista tietää antoreittien erot, jotta osaa valita sellaisen antoreitin, joka sopii kuhunkin tilanteeseen parhaiten
Vaikutuksen alkamisnopeus Suonensisäinen 30-60 s Inhaloitava 2-3 min Sublinguaalinen yleensä 3-10 min Lihaksensisäinen 10-20 min Subkutaaninen 15-30 min Rektaalinen 5-30 min Oraalinen 30-90 min Transdermaalisella antotavalla tyypillisesti useita tunteja
Yhteenveto Lääke suun kautta, jos mahdollista Jos ei ole mahdollista tai ei saada riittävää tehoa, käytetään muita reittejä Suun limakalvoille Intranasaalisesti Transdermaalisesti Subkutaanisesti Suonensisäisesti Rektaalisesti