Cannabis-kasvisuvun biologisesti aktiivisten yhdisteiden haitalliset ja terapeuttiset vaikutukset

Cannabis-kasvisuvun biologisesti aktiivisten yhdisteiden haitalliset ja terapeuttiset vaikutukset Juha Sorsa Pro Gradu -tutkielma Ympäristötieteet Itä-Suomen yliopisto Ympäristö- ja biotieteiden laitos Heinäkuu 2018

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO Luonnontieteiden ja metsätieteiden tiedekunta Ympäristö- ja biotieteiden laitos Ympäristötiede Sorsa, Juha: Tutkielman ohjaajat: Heinäkuu 2018 Cannabis-kasvisuvun biologisesti aktiivisten yhdisteiden haitalliset ja terapeuttiset vaikutukset Pro Gradu -tutkielma, 136 sivua, 2 liitettä (21 sivua) Dosentti, apulaisprofessori, laitoksen varajohtaja, FT Jonne Naarala ja Dosentti, yliopistonlehtori, FT Tapio Nevalainen avainsanat: (lääkekannabis, kannabislääkitys, kannabinoidit, Cannabis, kannabis) Tiivistelmä Ihmiset ovat hyödyntäneet Cannabis-kasvisukua lääkinnällisiin tarkoituksiin jo tuhansien vuosien ajan. Varhaisista metsästäjä-keräilijöistä ja paimentolaisista muinaisiin Mesopotamian sivilisaatioihin, Kiinan ja Egyptin dynastioihin, Intian kuningaskuntiin ja Rooman valtakuntaan, tämä kasvilääke on tuonut helpotusta monista vaivoista kärsiville kaksijalkaisille. Kenties korkeamman voiman armosta, tai ehkä evoluution sanelemana, tämän kasvisuvun bioaktiiviset yhdisteet kytkeytyvät sisäsyntyiseen endokannabinoidijärjestelmäämme, tuoden laajan kirjon terapeuttisia vaikutuksia saatavillemme. Nykypäivänä Homo-suku hyödyntää Cannabis-kasvisukua laajemmin kuin koskaan, ja myös lääkinnällisten vaikutusten tieteellinen tutkimus on saatu kunnolla käyntiin, vaikkakin valtioiden harjoittama tiukka huumepolitiikka tätä kasvia kohtaan rajoittaa sen käyttöä edelleen. Suomessa erikoisluvallisia lääkekannabisreseptejä on määrätty noin 300 henkilölle, joista suurin osa koskee kukintovalmisteita. Synteettisiä kannabinoidivalmisteita määrätään vuosittain vain hyvin marginaalisesti. Lääkekannabiksen käyttö on lisääntynyt selvästi viime vuosina erityisesti THCpitoisen Bedrocan-lajikkeen osalta. Tämä tutkielma sisältää reseptin saaneiden lääkekannabiksen käyttäjien anekdoottista tietoa Cannabiskasvisuvun bioaktiivisten yhdisteiden haitallisista ja terapeuttisista vaikutuksista. Tätä kyselytutkimuksena kerättyä kokemusperäistä tietoa on peilattu tieteelliseen kirjallisuuteen. Kokemuksia mm. reseptin hakemisesta ja ilmapiiristä kannabislääkitystä kohtaan on koottu liitteeseen Lääkekannabis Suomessa reseptin saaneiden kokemuksia. Kannabinoidipohjaisella lääkityksellä ei näyttäisi olevan merkittäviä sivuvaikutuksia hyvän hoitovasteen saavilla henkilöillä. Säännöllisellä käytöllä lääkkeen sivuvaikutuksille kehittyy toleranssia. Lääkekannabiksen terapeuttisten vaikutusten kirjo on kattava ja tutkimukseen osallistuneille potilaille se on tuonut merkittäviä parannuksia elämänlaatuun. Näille potilaille lääkekannabis on ollut toimiva hoitomuoto kroonisen kivun ja migreenin, MS-taudin oireiden, kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin, vaikean geenivirheperäisen epilepsian ja posttraumaattisen stressihäiriön hoitamisessa.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND Faculty of Science and Forestry Department of Environmental and Biological Sciences Environmental Science Sorsa, Juha: Supervisors: July 2018 The Adverse and Therapeutical Effects of the Biologically Active Compounds of the Plant Genus Cannabis Master s thesis, 136 pages, 2 appendices (21 pages) Docent, associate professor, vice head of the department, PhD Jonne Naarala and Docent, adjunct professor, PhD Tapio Nevalainen keywords: (medical cannabis, cannabis medication, cannabinoids, Cannabis, medical marijuana) Abstract Humans have utilized the Cannabis plant genus for medicinal purposes for millenniums. From the early hunter-gatherers and nomads to the ancient Mesopotamian civilizations, Chinese and Egyptian dynasties, Indian kingdoms and the Roman Empire, this herbal medicine has alleviated the many maladies of the ones standing on two legs. Perhaps by the grace of the higher power, or dictated by the evolution, the bioactive compounds of this plant genus connect to our endogenous cannabinoid system, bringing a wide range of therapeutic effects within our reach. Today, the genus Homo exploits the genus Cannabis all the more, and also the scientific study of the medicinal effects is well on the way, although the rigorous drug policies governed by the world s nations still restricts it s use. In Finland about 300 persons hold a special permit for a medical cannabis prescription, most of which are for dried bud products. Synthetic cannabinoid products are prescribed only marginally per annum. The use of medical cannabis has clearly increased in the last years, especially regarding THC-rich Bedrocan cultivar. This thesis contains anecdotal data, from medical cannabis users holding a prescription, about the adverse and therapeutical effects of the biologically active compounds of the plant genus Cannabis. This experiential knowledge, collected in the form of a questionnaire, has been reflected on scientific literature. Experiences on e.g. applying for the prescription and the general ambiance towards cannabis medication, have been compiled into the appendice Lääkekannabis Suomessa reseptin saaneiden kokemuksia. Cannabinoid-based medication doesn t seem to cause any significant side effects on persons with a good treatment response. On a regular use, a tolerance is developed against the side effects of the medication. The medical cannabis spectrum of therapeutic effects is comprehensive, and it has greatly improved the quality of life of the patients that participated in the study. For these patients, medical cannabis has been a functioning discipline, when treating chronic pain and migraine, the symptoms of multiple sclerosis, nausea and vomiting caused by chemotherapy, severe childhood-onset epilepsy and posttraumatic stress disorder.

Esipuhe Tervehdys lukijat! Saatatte ihmetellä, kuinka ympäristötieteen opiskelija on päätynyt tällaiseen opinnäytetyön aiheeseen. Saatan olla yksi laitoksemme historian hitaimmista opiskelijoista. Aloitin ympäristöekologian opinnot Helsingin yliopiston Lahden kampuksella jo syksyllä 2006, josta siirryin Kuopion yliopiston ympäristötieteisiin seuraavana lukuvuonna. Päädyin myöhemmin sisällyttämään tutkintooni myös kasvituotannon opintoja Helsingin yliopistosta ja opintoja Meksikon Guadalajaran yliopiston Puerto Vallartan kampukselta, jossa opiskelin ainoana ulkomaalaisena muun muassa ympäristövaikutusten arviointia ja ekoturismia. Kiinnostuksen kohteiden siirtyessä muille aloille, meni useita vuosia ennen kuin palasin ympäristötieteiden pariin päättäväisenä saada opintoni loppuun. Ratkaisevaa tässä oli se, että olin kerennut kasvaa ihmisenä ja tiesin mistä asioista olin todella kiinnostunut. Löysin opinnäytetyön aiheen, jonka parissa aika kului huomaamatta, ja niin lopulta kesällä 2016 valmistui luonnontieteiden kandidaatin tutkielma Teollinen hamppu (Cannabis sativa L.) ja sen käyttökohteet. Tästä luonnollinen jatkuma oli kirjoittaa pro gradu -tutkielma tämän ihmeellisen kasvin lääkinnällisistä ominaisuuksista. Nyt on siis kulunut jo 12 vuotta siitä, kun ensimmäisen kerran astuin yliopistomaailmaan. Tuohon ajanjaksoon sisältyy paljon lämmöllä muisteltavia hetkiä kavereiden seurassa kampuksella, erämökeillä ja paratiisirannoilla. Antoisia hetkiä uuden oppimisen äärellä luokkahuoneissa, laboratorioissa ja kentällä pitkää suoraa, alamäkiä, jyrkkiä mutkia, hidasta taivaltamista ja täyttä rallia. Jos en olisi ottanut aikaa itseni etsimiseen, maailman näkemiseen, jahkailuun ja pohdiskeluun, en olisi koskaan kirjoittanut näitä tutkielmia, joista jälkimmäinen, Cannabis-kasvisuvun bioaktiivisten, näkee nyt päivänvalon. En olisi ikinä uskonut kuinka palkitsevaa fyysisesti, mentaalisesti ja henkisesti tieteellisen tutkielman kirjoittaminen voisi olla. Näitä opinnäytteitä tehdessäni olen kokenut upeita hetkiä, milloin kootessani palasia tämän kasvin historiasta koristeellisten ja monumentaalisten kirjastojen hämyisillä käytävillä, milloin käsittäessäni jotain syvällistä kannettavani ääressä Cannabis-suvun aktiivisten yhdisteiden synergeettisistä vaikutuksista, tai tämän kasvisuvun merkillisestä yhteydestä meihin, ihmisiin. Olen saanut maistaa tieteellisen tutkimuksen antia, joka voi parhaimmillaan olla kuin eräänlaista aarteenetsintää. Uusien asioiden äärellä palkinnot ovat ruhtinaallisia, ja tämän aiheen parissa noita kokemuksia on luvassa vielä hyvin pitkälle tulevaisuuteen. Helsingissä 31.7.2018 FM Juha Sorsa

Mikäpä ei olisi myrkyllistä, kaikki on myrkyllistä. Vain annoksesta riippuu se, onko aine myrkkyä vai lääkettä. Paracelcus

Lyhenteet ja määritelmät analgeettinen anksiolyyttinen anti-inflammatorinen anti-iskeeminen antiemeettinen antifungaalinen, antimykootti antikarsinogeeninen antitumoraalinen antikonvulsanttinen anti-epileptinen antiviraalinen immunostimulanttinen kipua lievittävä tai poistava ahdistusta lievittävä tulehdusta ehkäisevä tai lievittävä verenkiertoa parantava oksentamista hillitsevä tai estävä hidastaa sienten kasvua tai tappaa niitä rajoittaa tai estää karsinogeenin aktiivisuutta tai syövän muodostumista rajoittaa tai estää kasvainten muodostumista tai kasvua kouristuksia estävä tai rajoittava kohtauksia estävä tai rajoittava viruksia tuhoava tai niiden lisääntymistä estävä immuunijärjestelmän reaktioita stimuloiva endokannabinoidi eksokannabinoidi fytokannabinoidi endokannabinoidijärjestelmä eikosanoidi THC adrenoseptorit, adrenergiset reseptorit dopamiini endorfiini, endomorfiini serotoniini endogeeninen eli sisäsyntyinen kannabinoidi, joka kiinnittyy kannabinoidireseptoreihin, katso kappale 2.7 Endokannabinoidijärjestelmä eksogeeninen eli ulkosyntyinen kannabinoidi, kuten Cannabis-kasvisuvun tuottamat ja synteettiset kannabinoidit kasvin tuottama kannabinoidi endogeeninen eli sisäsyntyinen kannabinoidijärjestelmä, katso kappale 2.7 Endokannabinoidijärjestelmä kaksikymmentä hiiliatomia käsittävä lipidihormoni yleiskielessä viittaa Δ 9 -THC:hen, Cannabis-kasvisuvun psykoaktiivinen yhdiste, katso kappale 2.6.1.1 Δ 9 -THC, tetrahydrokannabinoli reseptoreita, joihin kytkeytyy suorituskykyä säätelevät välittäjäaineet adrenaliini ja noradrenaliini välittäjäaine, joka kytkeytyy dopamiinireseptoreihin aiheuttaen mm. mielihyvän kokemuksia ja osallistuen tunteiden säätelyyn sisäsyntyinen morfiini, välittäjäaine, joka kytkeytyy opioidireseptoreihin vähentäen kipua ja saaden aikaan mielihyvän tunnetta aivojen välittäjäaine, joka kytkeytyy serotoniinireseptoreihin vaikuttaen mm. mielialaan ja vireystilaan

ligandi agonisti osittaisagonisti täysagonisti käänteisagonisti antagonisti molekyyli, joka kiinnittyy reseptoriin reseptorinaktivoija, molekyyli, joka kiinnittyy reseptoriin ja aktivoi sen osittaisen vasteen aikaansaava agonisti täyden vasteen aikaansaava agonisti ligandi, joka saa reseptorissa aikaan vastakkaisen vasteen kuin agonisti reseptorinsalpaaja, molekyyli, joka kiinnittyy reseptoriin ja estää sen toiminnan farmakodynamiikka farmakokinetiikka dronabinoli nabiloni nabiksimoli kognitiivinen psykotoksinen psykoaktiivinen psykotrooppinen putatiivinen lääkkeen vaikutukset soluihin, elimiin ja elimistöön (mitä lääke tekee elimistölle) lääkkeen imeytyminen, aineenvaihdunta, erittyminen pois elimistöstä (mitä elimistö tekee lääkkeelle) synteettinen Δ 9 -THC, jota on käytetty kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja HIV-potilaiden anoreksian hoitamiseen (myyntinimi Marinol) synteettinen THC:tä jäljittelevä kannabinoidi, jolla on hoidettu kemoterapian aiheuttamaa pahoinvointia (myyntinimi Cesamet) THC:tä ja CBD:tä suhteessa 1:1 sisältävä kannabisuute, jolla hoidetaan MS-taudin oireita, kuten neuropaattista kipua ja spastisuutta (myyntinimi Sativex) tietoinen älyllinen aktiivisuus, kuten ajatteluun, päättelyyn, muistiin, huomiokykyyn, tarkkaavuuteen tai vireystilaan liittyvä haitallinen vaikutus mieleen, persoonaan tai käyttäytymiseen keskushermostoon kohdistuva vaikutus, jolloin aivotoiminta ja tajunnantila muuttuvat tavanomaisesta kts. psykoaktiivinen oletetaan olevan olemassa

Sisällysluettelo Tiivistelmä Esipuhe Lyhenteet ja määritelmät 1 Johdanto... 13 2 Kirjallisuuskatsaus...14 2.1 Historia...14 2.1.1 Esihistoria, lajiutuminen ja leviäminen ihmisten mukana...14 2.1.2 Muinaisista kulttuureista keskiaikaan...15 2.1.3 Teollistumisen alusta tähän päivään...19 2.2 Koostumus...20 2.2.1 Cannabis-kasvisuvun yhdisteet...20 2.2.2 Synergeettiset vaikutukset...20 2.2.3 Kannabinoidit...22 2.2.4 Kannabinoidihapot...22 2.2.5 Fytokannabinoidien biosynteesi...23 2.2.6 Fytokannabinoidityypit ja lääkinnälliset vaikutukset...25 2.2.6.1 Δ 9 -THC tyypin kannabinoidit...25 2.2.6.1.1 Δ 9 -THC, tetrahydrokannabinoli...25 2.2.6.1.2 Δ 9 -THCA, tetrahydrokannabinolihappo...27 2.2.6.1.3 Δ 9 -THCV, tetrahydrokannabivariini...27 2.2.6.1.4 Δ 9 -THCVA, tetrahydrokannabivariinihappo...28 2.2.6.1.5 Kannabisoli (CBS)...29 2.2.6.2 Δ 8 -THC tyypin kannabinoidit...29 2.2.6.2.1 Δ 8 -THC...29 2.2.6.2.2 Δ 8 -THCA ja Δ 8 -THCV...30 2.2.6.3 Kannabidioli-tyypin kannabinoidit...30 2.2.6.3.1 Kannabidioli (CBD)...30 2.2.6.3.2 Kannabidiolihappo (CBDA)...32 2.2.6.3.3 Kannabidivariini (CBDV) ja kannabidivariinihappo (CBDV) 32 2.2.6.4 Kannabinodioli-tyypin kannabinoidit...33 2.2.6.4.1 Kannabinodioli (CBND) ja kannabinodivariini (CBNDV...33 2.2.6.5 Kannabigeroli-tyypin kannabinoidit...33 2.2.6.5.1 Kannabigeroli (CBG)...33 2.2.6.5.2 Kannabigerolihappo (CBGA)...34 2.2.6.5.3 Kannabigerolimonometyylieetteri (CBGM), kannabigerolihappomonometyylieetteri (CBGAM), kannabigerovariini (CBGV), kannabigerovariinihappo (CBGVA) ja kannabigerovariinihappomonometyylieetteri (CBGVAM)...35 2.2.6.5.4 Kannabinerolihappo ja karmageroli...35 2.2.6.6 Kannabikromeeni-tyypin kannabinoidit...36 2.2.6.6.1 Kannabikromeeni (CBC)...36 2.2.6.6.2 Kannabikromeenihappo (CBCA)...36 2.2.6.6.3 Kannabikromivariini (CBCV) ja kannabikromivariinihappo (CBCVA)...37 2.2.6.7 Kannabinoli-tyypin kannabinoidit...37 2.2.6.7.1 Kannabinoli (CBN)...38 2.2.6.7.2 Kannabinolihappo (CBNA) ja kannabivariini (CBV)...38 2.2.6.8 Kannabielsoini-tyypin kannabinoidit...38 2.2.6.8.1 Kannabielsoini (CBE) ja kannabielsoinihappo (CBEA)...39 2.2.6.9 Kannabisykloli-tyypin kannabinoidit...39

2.2.6.9.1 Kannabisykloli (CBL), kannabisyklolihappo (CBLA) ja kannabisyklovariini (CBLV)...39 2.2.6.10 Kannabitrioli-tyypin kannabinoidit...39 2.2.6.10.1 Kannabitrioli (CBT)...39 2.2.6.11 Muut kannabinoidit...40 2.2.6.11.1 Kannabiripsoli, kannabitetroli, kannabikromanoni, kannabikumaroni, kannabifuraani ja kannabisitraani...40 2.2.6.12 Kannabinoideja sisältämättömät kemotyypit...40 2.2.7 Terpeenit...41 2.2.7.1 Beta-karyofylleeni...42 2.2.7.2 Karyofylleenioksidi...42 2.2.7.3 Humuleeni...42 2.2.7.4 Nerolidoli...43 2.2.7.5 Borneoli...43 2.2.7.6 Fytoli...43 2.2.7.7 Beta-myrseeni...43 2.2.7.8 Limoneeni...43 2.2.7.9 Linaloli...44 2.2.7.10 Alfa-pineeni...44 2.2.7.11 Terpinoleeni...44 2.2.7.12 Sitronelloli...44 2.2.7.13 Eukalyptoli...44 2.2.7.14 Hasiseeni...45 2.2.8 Flavonoidit...45 2.2.8.1 Apigeniini...45 2.2.8.2 Kversetiini...45 2.2.8.3 Kamferoli...46 2.2.8.4 Orientiini...46 2.2.8.5 Kannaflaviini A...46 2.2.8.6 Kannaflaviini B...46 2.2.9 Kasvisterolit...46 2.2.9.1 Kampesteroli...46 2.2.9.2 Beta-sitosteroli...46 2.2.9.3 Stigmasteroli...47 2.3 Välittömät vaikutukset...47 2.3.1 Myönteiset ja kielteiset vaikutukset...47 2.3.2 Kielteisten välittömien vaikutusten välttäminen ja käsittely...47 2.3.3 Positiivinen toleranssi...48 2.3.4 Yhteisvaikutukset lääkeaineiden kanssa...48 2.4 Käytön riskit ja haittojen vähentäminen...48 2.4.1 Kardiovaskulaarinen järjestelmä...48 2.4.2 Hengityselimistö...48 2.4.3 Raskauden aikaisen käytön riskit sikiölle...49 2.4.4 Kuolleisuus ja tapaturmat...49 2.4.5 Raportoidut sivuoireisiin kuolleet henkilöt...49 2.4.6 Kognitio...50 2.4.6.1 Välittömät vaikutukset...50 2.4.6.2 Pitkäaikaiset vaikutukset...50 2.4.7 Mielenterveydelliset riskit...51 2.4.8 Kielteinen toleranssi ja riippuvuus...52 2.4.8.1 Toleranssin syntyminen ja sen ehkäiseminen...52 2.4.8.2 Riippuvuuden syntyminen ja seuraukset...52 2.4.8.3 Vieroitusoireet...53 2.4.8.4 Riippuvuuteen johtavat syyt...53

2.4.9 Pitkäaikaisten kielteisten vaikutusten vähentäminen...53 2.4.10 Vaihtoehtoisia selitysmalleja...54 2.4.11 Porttiteoria...54 2.4.12 Vaikutuksen alaisena ajaminen...55 2.4.13 THC:n määrittäminen elimistöstä...55 2.4.14 Kieltolain aiheuttamat haitat...56 2.4.15 Kieltolaista aiheutuvien haittojen vähentäminen...56 2.4.16 Mielipiteitä Suomesta kannabiksen laillistamisesta...58 2.4.17 Suomen ennakkotapaukset...58 2.4.18 Lääkekannabiksen kannattajayhdistykset...59 2.4.19 Kannabiksen laillistamisen mahdolliset hyödyt ja haitat...59 2.5 Käyttömuodot...60 2.5.1 Käyttötavat ja päihdyttävyys...60 2.5.2 Polttaminen...61 2.5.3 Höyrystäminen...61 2.5.4 Kannabisöljy...62 2.5.5 Kannabis syötynä...62 2.5.6 Tooppinen käyttö...63 2.5.7 Suun kautta otettavat kasviuutelääkkeet...63 2.5.8 Synteettiset...63 2.5.9 Raakakannabis...64 2.6 Kannabislajikkeet...65 2.6.1 Lajikkeiden yhdisteet...65 2.6.2 Euroopan lääkekannabis...65 2.6.3 Suomen lääkekannabis...66 2.6.4 Israelin lääkekannabis...67 2.6.5 Lajikkeiden luokittelu...68 2.7 Endokannabinoidijärjestelmä...68 2.7.1 Kehon ja mielen homeostaasi...68 2.7.2 Endokannabinoidireseptorit...69 2.7.3 Endokannabinoidit...69 2.7.4 Kliininen endokannabinoidien puutostila...71 2.8 Yhteisevoluutio...71 2.9 Kannabiksen ja kannabinoidien terapeuttiset vaikutukset...72 2.9.1 Arviointiasteikko...72 2.9.2 Krooninen kipu...73 2.9.3 Syöpä...74 2.9.4 Kemoterapian aiheuttama pahoinvointi ja oksentaminen...74 2.9.5 Anoreksia ja painonmenetys...75 2.9.5.1 HIV-näivetystauti...75 2.9.5.2 Syöpään liittyvä anoreksia-kakeksia oireyhtymä...75 2.9.5.3 Anoreksia nervosa...76 2.9.5.4 Yhteenveto...76 2.9.6 Ärtyvän suolen oireyhtymä...76 2.9.7 Epilepsia...77 2.9.8 MS-tautiin tai selkäydinvammaan liittyvä spastisuus...77 2.9.9 Touretten syndrooma...78 2.9.10 ALS eli Lou Gehrigin tauti...78 2.9.11 Huntingtonin tauti...79 2.9.12 Parkinsonin tauti...79 2.9.13 Dystonia...80 2.9.14 Dementia...80

2.9.15 Glaukooma...81 2.9.16 Traumaattinen aivovaurio ja kallonsisäinen verenvuoto...81 2.9.17 Addiktio...82 2.9.18 Ahdistuneisuushäiriöt...82 2.9.19 Depressio...83 2.9.20 Skitsofrenian oireyhtymä ja muut psykoosit...83 2.9.21 Unihäiriöt...84 2.9.22 Posttraumaattinen stressihäiriö...85 2.9.23 Potilaskertomukset ja anekdoottinen tieto...85 3 Tutkimus reseptin saaneiden potilaiden anekdoottinen tieto lääkekannabiksen haitallisista ja terapeuttisista vaikutuksista... 86 3.1 Työn tavoitteet...86 3.2 Aineisto ja menetelmät...86 3.2.1 Kyselylomakkeen laatiminen...86 3.2.2 Tutkimuksen toteutus...86 3.3 Tulokset...87 3.3.1 Tilastoja...87 3.3.2 Haitallisten vaikutusten arviointi...88 3.3.2.1 Yleistä...88 3.3.2.2 Välittömät haitalliset vaikutukset...89 3.3.2.3 Haitalliset vaikutukset kardiovaskulaariseen järjestelmään...90 3.3.2.4 Haitalliset vaikutukset kognitioon...90 3.3.2.5 Mielenterveydelliset haitat...91 3.3.2.6 Lääkekannabiksen käyttö työtapaturmiin altistavana tekijänä...92 3.3.2.7 Lääkekannabiksen polttamisen haitalliset vaikutukset...92 3.3.2.8 Toleranssin syntyminen lääkkeen farmakologisille vaikutuksille...92 3.3.2.9 Toleranssin syntyminen lääkkeen sivuvaikutuksille...93 3.3.2.10 Kirjalliset vastaukset...94 3.3.2.11 Haittojen vähennys...94 3.3.3 Terapeuttisten vaikutusten arviointi...95 3.3.3.1 Yleistä...95 3.3.3.2 Välittömät terapeuttiset vaikutukset...95 3.3.3.3 Terapeuttiset vaikutukset sairauksien hoitamisessa...97 3.3.3.4 Kirjalliset vastaukset...99 3.3.4 Ryhmien väliset vertailut...101 3.3.4.1 Yleistä...101 3.3.4.2 Arviointien vertailu sukupuoliryhmässä...101 3.3.4.2.1 Välittömät haitalliset vaikutukset...101 3.3.4.2.2 Lääkekannabiksen polttamisen haitalliset vaikutukset...102 3.3.4.2.3 Toleranssin syntyminen lääkkeen sivuvaikutuksille...102 3.3.4.2.4 Välittömät terapeuttiset vaikutukset...103 3.3.4.2.5 Kaikki haitalliset ja terapeuttiset vaikutukset...105 3.3.4.3 Arviointien vertailu käyttömuotoryhmässä...106 3.3.4.4 Arviointien vertailu ikäryhmässä...106 3.3.4.5 Arviointien vertailu käyttöaikaryhmässä...107 3.4 Tulosten tarkastelu...108 3.4.1 Vaikuttavat tekijät...108 3.4.2 Lääkekannabiksen haitallisten vaikutusten arviointi...108 3.4.2.1 Välittömät haitalliset vaikutukset...108 3.4.2.2 Pitkäaikaiset haitalliset vaikutukset...108 3.4.3 Lääkekannabiksen terapeuttisten vaikutusten arviointi...109 3.4.3.1 Välittömät terapeuttiset vaikutukset...109

3.4.3.2 Terapeuttiset vaikutukset sairauksien hoitamisessa...110 3.4.3.2.1 Yleistä...110 3.4.3.2.2 Tutkimustausta...110 3.4.3.2.3 Vastausten tarkastelu...111 3.4.4 Ryhmien väliset vertailut...112 3.4.4.1 Sukupuoliryhmä...112 3.4.4.1.1 Haitalliset vaikutukset...112 3.4.4.1.2 Terapeuttiset vaikutukset...112 3.4.4.2 Käyttömuotoryhmä...112 3.4.4.3 Ikäryhmä...113 3.4.4.4 Käyttöaikaryhmä...113 3.5 Johtopäätökset ja yhteenveto...113 Lähdeluettelo... 115 Liitteet Liite A. Lääkekannabis Suomessa reseptin saaneiden kokemuksia... I I Taustatiedon kerääminen... I II Lääkekannabispotilaiden kokemuksia... I II.I Lääkekannabisreseptin hakeminen... I II.II Lääkäreiden asiantuntemus... II II.III Kannabislääkityksen aloittamisen vaikutukset elämään...iii II.III.I Yleistä...III II.III.II Positiiviset vaikutukset liikkumiseen...iii II.III.III Rankoista taustoista tulevien saamat hyödyt... IV II.III.IV Myönteiset vaikutukset työkykyyn... IV II.III.V Muiden lääkkeiden vähennys... V II.III.VI Elämänlaadun paraneminen... V II.IV Muiden ihmisten suhtautuminen lääkekannabiksen käyttöön... VI II.V Lääkkeen hinta... VIII II.VI Lääkkeen saatavuus... IX II.VII Lääkkeen laatu... X II.VIII Potilaiden tarpeet muihin lääkekannabistuotteisiin... XI III Vastausten tarkastelu... XI III.I Reseptin hakeminen ja lääkäreiden asiantuntemus... XI III.II Lääkkeen käytön vaikutukset elämään ja muiden suhtautuminen... XII III.III Lääkkeen hinta ja saatavuus... XIII III.IV Lääkkeen laatu ja muut tuotteet... XIII IV Yhteenveto... XIV Liite B. Kyselylomake... XV

1 Johdanto Cannabis-kasvisuku käsittää taksonomisista määrityksistä riippuen useita lajeja tai alalajeja, joista tunnetuimpia taksoneita ovat C. indica, C. sativa ja C. ruderalis. Tämän kasvisuvun erikoispiirteisiin kuuluvat kannabinoidiyhdisteet, joita ei samankaltaisina tavata muissa kasveissa. Muita tärkeitä biologisesti aktiivisia yhdisteryhmiä ovat erityisesti terpeenit ja flavonoidit. Eri lajikkeiden ja kasviyksilöiden sisältämät uniikit satojen yhdisteiden kemialliset profiilit vaikuttavat synergisesti kasvin psykoaktiivisiin vaikutuksiin. Cannabis-kasvisuvun psykoaktiiviset vaikutukset perustuvat pitkälti fytokannabinoidien kykyyn sitoutua endokannabinoidireseptoreihin (Gerdeman ja Schechter, 2010). Kannabiksen haitallisten vaikutusten tutkimukseen on panostettu kasvin laittoman huumausainekäytön takia. Kannabistuotteet kuuluvat maailmanlaajuisesti käytetyimpiin laittomiin päihteisiin. Haitallisista vaikutuksista pystytään jo muodostamaan yleiskuva, tosin useita alueita on vielä pimennossa erityisesti pitkäaikaisten vaikutusten osalta (Pertwee, 2014; Holland, 2010). Cannabis-kasvisukua on hyödynnetty mm. kiinalaisessa ja intialaisessa lääketieteessä jo tuhansien vuosien ajan ahdistuksen lievittämiseen, ruokahalun parantamiseen ja mielialan nostattamiseen (Clarke ja Merlin, 2013). Terapeuttisten vaikutusten kliininen tutkimus on kuitenkin ollut melko vähäistä keskittyen yksittäisiin synteettisiin kannabinoideihin. Monissa maissa kuten Yhdysvalloissa ja Kanadassa kannabislääkitys on otettu laajasti käyttöön jo saavutetun tutkimustiedon ja hyvien hoitovasteiden pohjalta. Saksassa lääkekannabiksesta tuli normaali reseptilääke uuden lain myötä maaliskuussa 2017. Näin lääkärit voivat määrätä lääkekannabista vakavasti sairaille potilaille ilman erityisluvan hakemista. Maahan perustetaan myös kannabiksen viljelystä vastaava virasto. Potilaat eivät saa itse kasvattaa kannabista lääkkeeksi (Eloranta, 2017; Tusky.fi, 2017). Tanskassa on käynnissä kaksi nelivuotista kokeiluprojektia, joissa kokeillaan lääkekannabiksen käyttöä vakavasti sairailla potilailla, ja valtio myöntää lupia paikallisille viljelijöille lääkekannabiksen viljelyyn kasvihuoneissa. Näin pyritään varmistamaan potilaiden lääkkeen saanti kokeilun aikana rajoitetuilla markkinoilla. Maanviljelijät ovat ottaneet tilaisuuden kiinnostuneina vastaan (Kervinen, 2017). Myös YK:ssa on herätty kannabiksen lääkinnällisten ominaisuuksien tuomiin mahdollisuuksiin ja kannabiksen huumeluokitus on asetettu arvioinnin alaiseksi (Sherer, 2016; CND, 2016). Suomessa reseptin saaneita lääkekannabiksen käyttäjiä on noin 300 henkilöä. Arviolta 2 000 5 000 henkilöä käyttää kannabista lääkkeenä kroonisten vaivojen hoitoon ilman reseptiä. Kaikista kannabiksen käyttäjistä noin viidennekselle tällä kasvilla on lääkinnällistä merkitystä. Vähintään kerran viikossa kannabista käyttäviä on Suomessa arviolta 35 000 henkilöä (Hakkarainen ja Karjalainen, 2017). Kannabiksen kotikasvattajista reilusti yli puolet kasvattaa kannabista myös lääkinnälliseen käyttöön. Näiden henkilöiden joukossa on vakavista kivuista ja oireista kärsiviä potilaita, jotka joutuvat toimimaan lain harmaalla alueella saadakseen toimivan lääkityksen itselleen (Hakkarainen ym., 2011). Suomessa lääkekannabis näyttäisi olevan vielä jossain määrin aihe, johon suhtaudutaan asenteellisesti tai varauksella, ja tästä johtuen monet potilaat saattavat jäädä ilman heille sopivinta hoitoa. Toisaalta puutteellinen tietämys aiheesta voi jättää henkilön täysin pimentoon tämän lääkkeen tarjoamista mahdollisuuksista. Tämän tutkielman tavoitteena on selvittää Cannabis-kasvisuvun sisältämien tärkeimpien yhdisteryhmien, kannabinoidien, terpeenien ja flavonoidien haitallisia ja terapeuttisia vaikutuksia. 13

Painotusta on myös eri yhdisteiden synergisissä, toisiaan tasapainottavissa ja vahvistavissa vaikutuksissa. Kirjallisuuskatsauksessa tarkastellaan haitallisten ja terapeuttisten vaikutusten lisäksi Cannabiskasvisuvun historiallista käyttöä lääkkeenä ja yhteisevoluutiota ihmisten kanssa. Tärkeimpiä ja mielenkiintoisimpia kasviyhdisteitä käsitellään tuoden yhtymäkohtia endokannabinoidijärjestelmään. Tutkimusosiossa kartoitetaan kokemusperäistä tietoa reseptin saaneilta lääkekannabiksen käyttäjiltä lääkekannabiksen haitallisista ja terapeuttisista vaikutuksista. Saatua tietoa peilataan kirjallisuuteen. Lisäksi kootaan yhteen kokemuksia lääkekannabisreseptin hakemisesta, lääkäreiden asiantuntemuksesta, yleisestä ilmapiiristä ja lääkkeen käytön vaikutuksista elämään. Tämä osio löytyy liitteestä Lääkekannabis Suomessa reseptin saaneiden kokemuksia. 2 Kirjallisuuskatsaus 2.1 Historia 2.1.1 Esihistoria, lajiutuminen ja leviäminen ihmisten mukana Cannabis-kasvisuku on saanut alkunsa todennäköisesti miljoonia vuosia sitten pohjoisen Euraasian alueella. Se on aluksi levinnyt itsestään etenevien jäätiköiden tieltä ja tällöin mahdollisesti on syntynyt kaksi lajia jäätiköiden eristämänä, Cannabis sativa Eurooppaan ja Cannabis indica Aasiaan. Tällöin C. indica kehitti ominaisuuden tuottaa psykoaktiivista THC-kannabinoidia. Sekä C. sativaa että C. indicaa on historiallisesti käytetty kuidun ja siemenen tuotantoon mutta lääke- ja virkistyskäyttöön vain C. indicaa ja sen alalajeja (Clarke ja Merlin, 2013a; McPartland ym., 2018). Aluksi C. indicaa on käytetty todennäköisesti syöden sen tuoreita lehtia, kukintoja ja siemeniä. Ruoanlaiton yhteydessä kuumennetut kasvinosat ovat tuoneet aterioijille myös tajuntaa muuntavia vaikutuksia. Sittemmin kasvista on alettu kerätä ja valmistaa myös poltettavaa ainesta, kuten käsin hierottu hartsi, charas sekä kuivatut kukinnot (Clarke ja Merlin, 2013b). Cannabis-suvun kasvien hyödyntäminen on voinut alkaa Homo-suvun keskuudessa jo paljon ennen nykyihmistä (Clarke ja Merlin, 2013c). Paimentolaisten mukana Cannabis indica kulkeutui Lounais-Kiinan Hengduan vuoristosta Himalajan vuoristoon ja Intian niemimaalle. Näillä alueilla eristyksissä kasvaessaan Cannabis indica lajiutui kapealehtiseksi C. indica ssp. indica alalajikseen. C. indica levisi ihmisten mukana Hengduan vuoristosta myös lännemmäksi Hindu Kushin, Pamirin ja läntisen Himalajan vuoristojen alueelle, jossa se lajiutui leveälehtiseksi C. indica ssp. afghanica alalajikseen (Clarke ja Merlin, 2013c). Lajiutumista on tapahtunut ihmisten jalostamisen ja luonnonvalinnan muovaamana (Clarke ja Merlin, 2013b; Pollan, 2002). Ajan kuluessa Cannabis suku ja sen lääkinnälliset muodot ovat levinneet ihmisten mukana - arktisia alueita lukuun ottamatta - kaikille mantereille läpi Euraasian Afrikkaan, Kaakkois-Aasiaan ja jälkimmäisenä Amerikkaan 1500-1800 luvuilla konkistadorien ja intialaisten työläisten sekä afrikkalaisten orjien mukana (Clarke ja Merlin, 2013c; Clarke ja Merlin, 2013d). Cannabis-kasvisuvun käytöstä esikolumbiaanisten intiaanikulttuurien keskuudessa on myös todisteita (Holmes, 1891; Robinson, 1996). Arkeologisten todisteiden valossa Amerikan mantereelle on saapunut Homo-suvun edustajia jo yli 100 000 vuoden ajan (Holen ym., 2017; Huddart ym., 2008), ja on hyvin mahdollista, että he ovat tuoneet myös Cannabis-suvun siemeniä mukanaan, ottaen huomioon sen monikäyttöisyyden kuitu- ja lääkekasvina. Nykyisen Afghanistanin, Pakistanin ja Kashmirin alueelta leveälehtinen lääkealalaji C. indica ssp. afghanica tuotiin Pohjois-Amerikkaan ja Länsi-Eurooppaan vasta 1970-luvulla. Tämän jälkeen C. 14

indican leveä- ja kapealehtisten alalajien hybrideistä on tullut lääkekannabislajikkeiden valtavirtaa. Näitä hybridilajikkeita kasvatetaan nykyisin lähes kaikissa länsimaissa mukaan lukien Australia ja Uusi-Seelanti (Clarke ja Merlin, 2013c: Pollan, 2002; Dankers, 2018). Nykyään Cannabis suku sisältää lukemattomia eri tarkoituksiin sopivia lajikkeita, jotka ovat syntyneet ajan myötä kasvaessaan eri maantieteellisissä sijainneissa sekä ihmisten jalostuksen ansiosta (Clarke ja Merlin, 2013b; Dankers, 2018). Tosin suvun geneettinen monimuotoisuus on kärsinyt pitkään voimassa olleen kieltolain ja hävityskampanjoiden takia (Clarke ja Merlin, 2013a; Sorsa, 2016). Lisäksi maailmanlaajuisen verkottumisen vaikutuksesta paikallisten maatiaislajikkeiden puhtaat genotyypit ovat alkaneet sekoittua alueelle tuotujen lajikkeiden geeniperimän kanssa (Clarke ja Merlin, 2013c). Toisaalta kannabiksen laiton asema on muokannut sen perimää aivan uudella tavalla, kun sisätiloissa tapahtunut hybridijalostus tarjosi kasville täydelliset kasvuolosuhteet. Lisäksi aiheeseen liittyvä kulttuuri on puhjennut kukkaansa matkallaan hämyisistä kellareista päivänvaloon populaarikulttuuriin ja vallankumoustaistelijoiden keihäänkärjeksi (Pollan, 2002; Dankers, 2018). 2.1.2 Muinaisista kulttuureista keskiaikaan Vanhin kirjoitettu lääketieteellinen teos Shen Nungin Pen Ts ao Ching sisältää mainintoja kannabiksesta. Shen Nung oli Kiinan legendaarinen keisari ja häntä on kutsuttu kiinalaisen lääketieteen isäksi. Pen Ts ao Ching teos on koottu 4700 vuotta vanhoista käsikirjoituksista ja se julkaistiin Läntisen Han dynastian aikana noin 1800 vuotta sitten. Kannabis luokitellaan teoksessa lääkinnälliseksi kasviksi, joka parantaa hengitystä ja pidentää elinikää (Clarke ja Merlin, 2013e; Lu ja Clarke, 1995; Earleywine, 2002). Kiinan Xinjiangin autonomisella alueella, Turfanin keidaskaupungissa, muinaisessa kulttuurien kohtauspaikassa, tehtiin merkittävä arkeologinen hautalöytö Yanghai-haudoilla vuonna 2003. Kyseisestä haudasta löytyneiden esineiden perusteella haudatun muumion, noin 40 vuotiaan kaukasialaisen miehen, uskotaan olleen Gushi-nomadikulttuuriin kuulunut samaani 2700 vuoden takaa. Muumion mukana haudattuihin esineisiin kuului lähinnä ratsastusvälineistöä, mutta haudasta löytyi myös jousi ja nuolia, musikaalisia instrumentteja, puisia kuppeja, huhmare ja nahkasta valmistettu kori, jonka sisällä oli lähes 800 grammaa Cannabiksen kukintoja ja siemeniä. Haudasta ei löytynyt polttamisvälineistöä kuten piippuja, vaikkakin huhmareessa oli tiettävästi hienonnettu kannabista. Kasviainesta uskotaan käytetyn lääkinnällisiin ja rituaalisiin tarkoituksiin (Jiang ym., 2006; Russo ym., 2008). Mahdollisesti kukintoja on käytetty syötynä tai niitä on poltettu nuotiossa, josta syntynyttä höyryä on hengitetty toivotun vaikutuksen saavuttamiseksi. Kasvimateriaalista tehdyn geneettisen analyysin perusteella kukinnot ovat peräisin viljellystä THC-pitoisesta Cannabis indicaan kuuluvasta lajikkeesta (Russo ym., 2008; Clarke ja Merlin, 2013d). 15

Kuva 1. Kiinasta, Turfanin keidaskaupungista löydetty 2700 vuotta vanha samaanin hauta ja sen sisältö. Samaanin pään vieressä oli nahkainen kori, joka sisälsi satoja grammoja Cannabiksen kukintoja ja siemeniä (Russo ym., 2008). Venäjän Ukok-tasangolla, Turfanista pohjoiseen, tehtiin vuonna 1993 harvinainen arkeologinen löytö. Ikiroudasta löydettiin muumioitu nainen, jonka myöhemmin todettiin olevan 2500 vuotta sitten elänyt Pazyryk-nomadikulttuuriin kuulunut parantaja tai samaani. Tämän Siperian prinsessaksi kutsutun naisen mukana oli haudattu kolme satuloitua hevosta, kiinalainen peili, korianterin siemeniä Välimereltä ja pieni astiallinen kannabista. Hänellä oli yllään hame ja silkistä valmistettu paita, kaulassaan puusta ja kullasta valmistettu siivekkäitä leopardeja esittävä koru, kultaiset rengaskorvakorut ja päässään koru, jossa oli 14 puista lintua. Nainen oli yhteisössään tärkeä henkilö, sillä hänen uskotaan pystyneen kommunikoimaan esivanhempien kanssa. Hänen havaittiin kärsineen rintasyövästä, ja todennäköisesti nainen oli käyttänyt kannabista lievittääkseen sairaudesta tulleita kipuja. Hän oli kuollessaan noin 28-vuotias, mikä oli tuolloin normaali eliniänodote. Siperian prinsessan kädet olivat koristellut taidokkaasti tehdyillä tatuoinneilla, jotka esittävät todellisia ja mytologisia eläimiä (Yurievich ja Alexandrovich, 2014; Polosmak, 2014; Liesowska, 2014; Siberian Times, 2012). 16

Kuva 2. Siperian prinsessa käytti yrttilääkintää kivunlievitykseen (Polosmak, 2014). Myös Japanissa Cannabis-suvun kasvit symboloivat pitkää ikää ja puhtautta. Sitä on käytetty mm. astman ja iho-oireiden hoitoon (Clarke ja Merlin, 2013e; Olson, 1997). Intian Veda-kirjojen 3600-1500 vuotta vanhassa Atharvaveda teoksessa pyhän kasvin bhangan eli kannabiksen sanotaan lievittävän ahdistusta. Intian lääketieteellisessä Ayurveda kirjallisuudessa kannabiksen sanotaan mm. parantavan ruokahalua ja nostattavan mielialaa. Sitä on käytetty fyysisen kivun ja henkisen rasituksen lievittämiseen. Perinteisen kannabista sisältävän bhang-juoman on sanottu olevan lahjoista paras, ennen ruokaa nautittava elämänpidentäjä (Clarke ja Merlin, 2013e; Russo, 2001; Earleywine, 2002). Himalajan-vuoriston alueella uskotaan, että nuorista Cannabiksen lehdistä tehdyn jauheen ja hunajan sekoitus auttaa säilyttämään nuoruuden ja elinvoiman. Läntisen Nepalin yrttilääkinnässä Cannabis lehtimehua käytetään haavojen parantamiseen ja mahakipujen lieventämiseen. Lehtiä poltetaan ja syödään lievittämään pahaa oloa ja tulehduksia. Kannabista on käytetty myös rauhoittavana lääkkeenä (Clarke ja Merlin, 2013e). Kaakkois-Aasiassa kannabista on kasvatettu talojen perennoilla ja sitä on käytetty mm. kipulääkkeenä sekä anoreksian ja kouristusten hoidossa. C. indicaa on käytetty helpottamaan ruoansulatusta ja 17

synnytystä ja sen on uskottu säätelevän sydämen, maksan ja keuhkojen toimintaa (Clarke ja Merlin, 2013e). Egyptissä Cannabiksen siitepölyä on löydetty vuonna 1224 eaa. kuolleen faarao Ramses II:n haudasta. Lääkekannabista on käytetty apuna synnytyksessä, tulehdusten kuten kasvainten hoitoon ja paikallisesti ilmeisesti silmänpainetautiin (Clarke ja Merlin, 2013e; Russo, 2001). Muinaisessa Mesopotamiassa Sumerin ja Akkadin valtioissa Cannabiksen siemeniä on käytetty mahdollisesti jopa 4000 vuotta sitten kuukautisvaivoihin ja helpottamaan vaikeaa synnytystä sekoitettuna olueen yhdessä muiden yrttien kanssa. Assyriassa kannabista on käytetty kivun lievittäjänä. Muinaisessa Persiassa bhang-juomaa on käytetty todennäköisesti kipulääkkeenä ja tuomaan hyvää oloa. Arabialaisessa lääketieteessä hampunsiemenöljyä käytettiin korvatippoina. Tuleentumattomia siemeniä sisältävistä tuoreista naaraskasvin kukinnoista valmistettua mehua on käytetty korvien ja ihon vaivoihin, parasiittien tappamiseen, ilmavaivojen hoitoon, neurologisen kivun sekä pahan olon lievittämiseen ja kuumeen alentamiseen. Myös Al-Razi eli Rhazes (865-925 jaa.), joka tunnetaan yhtenä islamin parhaimmista lääkäreistä, kuvaili tarkkaan lääkekannabiksen terapeuttista käyttöä (Clarke ja Merlin, 2013e; Russo, 2001). Lähi-Idässä on tehty harvinainen arkeologinen löytö, joka todistaa kannabista käytetyn synnytyksen yhteydessä. Israelin Beit Shemeshin kaupungissa tehdyissä kaivauksissa 300-luvulle ajoitetusta haudasta löytyi 14-vuotias tyttö, jonka lantion alueella oli sikiön luuranko. Tytön uskotaan kuolleen synnytyksessä. Tytön luurangon yhteydestä löydettiin n. 7 grammaa kasvimateriaalia, joka sisälsi Cannabiksen hartsia, hasista. Kannabista uskotaan käytetyn apuna synnytyksessä koska se voimistaa ja tiivistää supistuksia sekä lievittää kipua (Zias ym., 1993). Kannabista on käytetty synnytysten apuna 1800-luvulle saakka, jolloin uudet lääkkeet korvasivat sen. Kannabista on voitu käyttää myös rituaalisessa tarkoituksessa (Clarke ja Merlin, 2013e). Afrikassa kannabista on käytettynä apuna synnytyksessä puudutus- ja kipulääkkeenä. Etelä-Afrikassa kannabista on käytetty lääkkeenä bakteeri- ja tulehdustautien hoidossa sekä malariaa vastaan (Clarke ja Merlin, 2013e; Earleywine, 2002). Chilessä kannabiksesta valmistettua juomaa on käytetty kipulääkkeenä sekä kouristusten, reumatismin ja virtsanerityselimistön hoidossa. Kuivatuista kukinnoista valmistettua alkoholiuutetta on käytetty paikallisesti päänsärkyjen ja hermosärkyjen hoidossa. Argentiinassa kannabista on käytetty masennuksen, bakteeritautien ja astman hoidossa sekä kipulääkkeenä. Myös Kolumbiassa, Brasiliassa ja Jamaikalla kannabista on käytetty juomissa ja uutteissa kipulääkkeenä (Clarke ja Merlin, 2013e; Forster, 1996). Euroopassa kreikkalainen lääkäri Dioskorides julkaisi vuonna 65 jaa. yhden ensimmäisistä farmakopeaista, Materia Medican, jossa hän kirjoittaa hamppua voitavan käyttää mm. korva- ja lihassäryn hoidossa. Roomalainen tutkija Plinius vanhempi listasi tapoja käyttää hampun siementä ja juurta sekä hampunsiemenöljyä lääkkeenä teoksessaan Naturalis historia vuonna 77 jaa. Hampunsiemenöljyä on käytetty korvaan pesiytyneiden loisten poistamisessa ja hampun juurta nivelten ja palovammojen hoidossa. Egyptiläisiltä oppineet kreikkalaiset ja roomalaiset käyttivät lääkehamppua bakteeritauti tippurin hoidossa. Itä-Euroopassa ja Venäjällä hamppua on käytetty kuumeen, haavojen, keltataudin ja reumatismin hoidossa. Puolalainen tutkija Simon Syrenius (1540-1611) kirjoitti kasvitieteellisessä atlaksessaan hampun hartsia sisältävää voidetta voitavan käyttää palovammojen ja keitettyjä hampun juuria sairaiden nivelten hoidossa (Clarke ja Merlin, 2013e; Earleywine, 2002). Vaikka Euroopassa on tunnettu hampun lehtien ja kukintojen käyttö jo tuhansien vuosien ajan, enemmän on käytetty hampun muita osia ennaltaehkäisevässä ja parantavassa lääkinnässä. Esimerkiksi benediktiininunna Hildegard von Bingen kehuu vuonna 1158 valmistuneessa teoksessaan Physica Cannabiksen siemeniä terveelliseksi ruoaksi. Niitä on määrätty mm. vatsavaivojen hoitoon (Clarke ja Merlin, 2013e; Russo, 2001). 18

2.1.3 Teollistumisen alusta tähän päivään Varsinaisen lääkekannabiksen, kapealehtisen Cannabis indica ssp. indican esitteli Euroopalle William Brooke O Shaughnessy 1800-luvulla. Hän opiskeli lääketiedettä Intiassa ja kirjoitti kannabisuutteiden tehoavan mm. bakteeritauteihin koleraan ja jäykkäkouristukseen (O Shaughnessy, 1843). O Shaughnessy toi Intiasta mukanaan lääketieteellisen osaamisensa lisäksi kannabiksen hartsista valmistettuja charas-näytteitä. Tästä sai alkunsa lääkkeiden valmistus kannabiksesta uutteiden, pillereiden ja ekstraktien muodossa. Näitä käytettiin mm. kivunlievityksessä, rauhoittavana ja unilääkkeenä sekä kouristusten ja tulehdusten hoidossa. Lääkekannabista myös neuvottiin poltettavaksi, kun haluttiin hoitaa masennusta, henkistä väsymistä, hermoperäistä päänsärkyä ja uupumusta (Clarke ja Merlin, 2013e; Russo, 2001; Earleywine, 2002; Grinspoon ja Bakalar, 1997). Lääkekannabiksen käyttö länsimaissa alkoi laskea 1900-luvun alussa laatuongelmien takia. Tasalaatuisia tuloksia oli vaikeaa saada, koska kasvimateriaalin vahvuus vaihteli. Lisäksi suuressa osassa maailmaa vallinneet poliittiset ja lakisääteiset paineet kaiken Cannabis-kasvin käytön lopettamiseksi lisäsivät vettä myllyyn. Vuonna 1941 lääkekannabis poistettiin Yhdysvaltojen farmakopeasta ja 1960-luvulle tultaessa kannabiksen lääketieteellinen käyttö oli loppunut lähes kokonaan (Clarke ja Merlin, 2013e; Earleywine, 2002; Grinspoon ja Bakalar, 1997). Taustalla oli kasvin kitkentäkampanjoita, uusien synteettisten lääkkeiden tulo markkinoille sekä viihdekäytön kasvun negatiivinen vaikutus (Sorsa, 2016; Clarke ja Merlin, 2013e; Pollan, 2002). Kuitenkin vuodesta 1965 eteenpäin tieteellinen kiinnostus tätä kasvia kohtaan kasvoi, kun sen sisältämien yhdisteiden kemiallisia rakenteita alettiin tutkimaan. Nyt tuli mahdolliseksi valmistaa lääkekannabiksen puhtaita yhdisteitä. Myöhemmin ihmisten kannabinoidireseptoreiden löytäminen ja endokannabinoidijärjestelmän tunnistaminen lisäsivät tieteellistä nostetta (Clarke ja Merlin, 2013e; McPartland, 2008; Grinspoon ja Bakalar, 1997). Kuva 3. Kuivattu kasvikukintoa sisältävä Bedrocan-lajikkeen kola. Bedrocan BV. 19

Nyttemmin kiinnostus Cannabiksen lääketieteellistä käyttöä kohtaan on herännyt uudelleen henkiin, kun kaupallinen mielenkiinto luonnollisia kasvipohjaisia lääkkeitä kohtaan kasvaa ja laillistamisaalto etenee maailmalla. Myös aiheen tieteellinen tutkimus on saanut paljon tuulta alleen (de Meijer, 2014; Notcutt, 2010). Cannabis-kasvisuvun genomi kartoitettiin vuonna 2011, joka omalta osaltaan edistää tulevaisuuden tutkimusta (van Bakel ym., 2011). Yhdysvalloissa lääkekannabis on laillista 29 osavaltiossa sekä pääkaupungissa Washington DC:ssä (ProCon.org, 2018). Euroopassa lääkekannabis on laillistettu lähes kaikissa valtioissa (Seshata, 2016). Suomessa ensimmäinen lääkekannabisresepti kirjoitettiin ensimmäisen kerran vuonna 2006 Turussa. Tuolloin Yliopiston Apteekin Turun sivuapteekki oli hakenut asiakkaalleen erityislupaa lääkekannabisvalmisteelle Cannabis Flos var. Bedrocan. Silloinen Lääkelaitos (nykyinen Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea) hylkäsi apteekin hakemuksen, mutta Turun hallinto-oikeus kumosi päätöksen ja määräsi Lääkelaitoksen hyväksymään hakemuksen vasta voimaan tulleen erityislupasäädöksen nojalla (Lääkelaitos, 2006; Turun hallinto-oikeus, 2006). Suomen lääkeluettelossa on listattuna kannabidioli (CBD) ja koko kasvi, pois lukien siemenet (Finlex, 2016). Huumausaineluettelossa on tetrahydrokannabinoli (THC) isomeereineen, kannabis, kannabishartsi sekä kannabisuutteet ja -tinktuurat (Finlex, 2008). Pharmaca Fennicassa delta-9- tetrahydrokannabinoli ja kannabidioli on määritelty lääkeaineiksi MS-taudin oireiden hoitoon suuonteloon annosteltavassa Sativex-kauppanimellä myytävässä sumutteessa (Pharmaca Fennica, 2017). 2.2 Koostumus 2.2.1 Cannabis-kasvisuvun yhdisteet Cannabis suvun kasveista on löydetty yli 750 yhdistettä, joista 121 on kannabinoideja (Radwan ym., 2015; Ahmed ym., 2015). Kannabiksen lääkinnälliset ja tajuntaa muuntavat vaikutukset johtuvat ensisijaisesti kannabinoideista, jotka ovat vain Cannabis-suvun kasveille ominaisia yhdisteitä (Gieringer ym., 2008a). Kannabinoidien tyyppisiä yhdisteitä on löydetty mm. punahatusta (Echinacea), alppiruususta (Rhododendron) ja pellavasta (Linum usitatissimum) (Raduner ym., 2006, Iwata ja Kitanaka, 2011; Styrczewska ym., 2012). Muita tärkeitä lääkehampun yhdisteitä ovat kullekin lajikkeelle ominaisen aromin, maun ja värin tuovat terpeenit sekä flavonoidit. Kunkin lajikkeen psykoaktiivinen ja lääkinnällinen vaikutus muodostuu kannabinoidien, terpeenien ja flavonoidien yhteisvaikutuksista (Gieringer ym., 2008a). Lisäksi Cannabis sisältää muita farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä kuten fytosteroleja, glykoproteiineja, alkaloideja, ja yhdisteitä, joita ei ole vielä tunnistettu (McPartland ja Russo, 2014). 2.2.2 Synergeettiset vaikutukset Kannabista on kutsuttu synergiseksi lääkkeeksi, joka sisältää primaarisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä (kuten THC ja CBD) sekä sekundaarisia yhdisteitä ( avustavat kannabinoidit, terpeenit, flavonoidit), jotka eri tavoin parantavat primaarisen yhdisteen vaikutuksia ja vähentävät sivuvaikutuksia. Mahdollisesti juuri Cannabis-kasvisuvun sekundaariyhdisteet saavat aikaan kullekin lajikkeelle tyypilliset terapeuttiset ja viihdekäyttövaikutukset (Clarke ja Merlin, 2013e). 20

Kuva 4. Mango-lajike. Tikun Olam Ltd. Kannabiksen THC:n aiheuttaman päihtymystilan vastalääkkeeksi on suositeltu terpeenipitoisia sitrushedelmiä ainakin jo yli tuhannen vuoden ajan mm. arabialaisessa ja persialaisessa, eurooppalaisessa, amerikkalaisessa ja ayurvedisessä lääketieteessä sekä rastafarien keskuudessa (McPartland ja Russo, 2014). Roomalainen Plinius vanhempi (23-79 jaa.) ja keskiajan arabialaiset lääkärit suosittelivat kannabispäihtymyksen vastalääkkeeksi myös myrseeniä sisältävää (musta)pippuria sekä pineeniä sisältäviä mäntyjen (Pinus) siemeniä ja pistaasipähkinöitä (Pistacia) (Russo, 2011). Nykyään tiedetään, että terpeenit todella vaikuttavat myös kannabiksen tajuntaa muuntaviin ominaisuuksiin. Limoneenin on havaittu vaikuttavan yhdessä THC:n kanssa lisäten serebraalista vaikutusta ja hyvänolon tunnetta. Myrseenin on puolestaan havaittu muuntavan vaikutusta enemmän fyysiseksi, rentoutuneeksi ja uneliaaksi (McPartland ja Russo, 2014). Rauhoittavat vaikutukset käytetyimmissä kannabislajikkeissa johtuvatkin yleensä kannabidiolin sijaan myrseenipitoisuuksista. Kannabiksessa harvinaisempi alfa-pineeni pystyy vuorostaan lievittämään tai poistamaan THC:n aikaansaamia häiriöitä lähimuistissa (Piomelli ja Russo, 2016). Terpeeneillä on havaittu lukuisia synergisiä yhteisvaikutuksia eri kannabinoidien kanssa. Tiettyjen kannabinoidien kanssa samoja terapeuttisia vaikutuksia omaavat terpeenit voivat potentoida synergisten kannabinoidien tehoa (Russo, 2011). Synergiset vaikutukset perustuvat osaltaan terpeenien kykyyn muunnella kannabinoidien farmakokinetiikkaa mm. laajentamalla keuhkojen bronkiolien hiusverisuonia ja lisäämällä veri-aivoesteen läpäisevyyttä, jolloin esimerkiksi THC pääsee kulkemaan aivoihin tehokkaammin (Clarke ja Merlin, 2013e). Lisäksi terpeenien uskotaan kykenevän parantamaan THC:n yhtymistaipumusta CB1-reseptoreihin (McPartland ja Russo, 2001). Monet kannabiksen yhdisteet toimivat muuntaen THC:n terapeuttisia vaikutuksia ja vähentäen sen sivuvaikutuksia. Kannabisuutteiden terapeuttiset vaikutukset näyttäisivät olevan huomattavasti paremmat verrattuna yksittäisten kannabinoidien terapeuttisiin vaikutuksiin (McPartland ja Russo, 2014). Kannabidiolin (CBD) on havaittu muuntavan THC:n vaikutuksia monella tapaa. Kannabidioli on antiinflammatorinen, jonka ansiosta kannabissavun hengittäminen aiheuttaa vähemmän hengitysteiden ärsytystä ja tulehduksia kuin puhtaan THC:n hengittäminen. CBD lisää THC:n pääsyä lihassoluihin, 21

jolloin THC:n lihasrelaksanttiset vaikutukset lisääntyvät. Lisäksi CBD estää THC:n muuntumista sen psykoaktiivisemmaksi metaboliatuotteeksi 11-hydroksi-Δ 9 -THC:ksi (McPartland ja Russo, 2014). Kannabidioli toimii synergisesti laaja-alaisesti vaikuttaen myös endokannabinoidi anandamidin farmakokinetiikkaan. Kannabidioli myös vahvistaa monia THC:n terapeuttisia vaikutuksia kuten analgeettisia, antikarsinogeenisia, antiemeettisia, antiepileptisiä, anti-inflammatorisia, kouristuksia vähentäviä ja hermosoluja suojelevia vaikutuksia. Lisäksi CBD voi tasapainottaa THC:n mahdollisia sivuvaikutuksia (McPartland ja Russo, 2014) CB1-reseptoreihin liittyvän mekanismin kautta. Kannabinoidit osallistuvat myös synergisesti välittäjäainejärjestelmien, kuten serotoniini-, opioidi-, adreno- ja dopamiinijärjestelmien säätelyyn (Szabo ja Schlicker, 2005; Alger, 2013). THC:n on esimerkiksi havaittu akuutisti lisäävän dopamiinin tuotantoa (Bloomfield ym., 2016), ja kannabigerolin aktivoivan adrenoseptoreita. Kannabidiolin ja kannabidiolihapon on havaittu lisäävän serotoniinireseptoreiden aktivoitumista, kun taas kannabigerolilla on serotoniinireseptoreita estäviä vaikutuksia (Cascio ja Pertwee, 2014). Lisäksi THC ja kannabidioli näyttäisivät vaikuttavan synergeettisesti endorfiinijärjestelmään (McPartland ja Russo, 2014; Cascio ja Pertwee, 2014). Samoja terapeuttisia vaikutuksia omaavia fytokannabinoideja ja terpeenejä yhdistämällä voi olla mahdollista potentoida niiden kliiniset vaikutukset. Esimerkiksi ahdistuksen hoitamisessa anksiolyyttiset limoneeni ja linaloli saattaisivat vahvistaa CBD-kasviuutteen kliinistä tehoa. Tutkimustiedon karttuessa, lääkekannabislajikkeiden jalostuksessa tulee todennäköisesti tulevaisuudessa olemaan tärkeässä osassa tiettyyn sairauteen kohdennetut kannabinoiditerpeeniprofiilit hyödyntäen bioteknologisia apuvälineitä (Russo, 2011; Clarke ja Merlin, 2013f). 2.2.3 Kannabinoidit Kannabinoideihin lukeutuu Cannabis-kasvisuvun hiiliyhdisteitä, fytokannabinoideja, joilla on tyypillinen C 21 -terpenofenolinen runko (ElSohly ja Gul, 2014). Lisäksi ryhmään kuuluu näiden johdannaisia ja muunnoksia, kannabinoidien toimintaa jäljitteleviä yhdisteitä sekä synteettisiä kannabinoideja. Endokannabinoidit ovat arakidonihaposta muodostuvia eikosanoideja. Kannabinoidit sitoutuvat elimistössä kannabinoidireseptoreihin (Lambert ja Fowler, 2005). Kannabinoideilla on havaittu valtava määrä terapeuttisia ominaisuuksia, joihin kuuluu mm. antikarsinogeenisia ja -tumoraalisia, antibioottisia ja -viraalisia, tulehduksia ja kipua lievittäviä sekä kouristuksia estäviä vaikutuksia. Eri kannabinoidien terapeuttisia vaikutuksia käsitellään tarkemmin seuraavissa kappaleissa. Kannabinoideilla on todettu myös haitallisia vaikutuksia, jotka liittyvät mm. kardiovaskulaariseen ja kognitiiviseen järjestelmään (Sachs ym., 2015). Haitallisia vaikutuksia käsitellään kappaleissa 2.3 Välittömät vaikutukset ja 2.4 Käytön riskit ja haittojen vähentäminen. Fytokannabinoidien on arvioitu liittyvän Cannabis-suvun kasveilla mm. tuholaisten torjuntaan ja suojautumiseen bioottisilta ja abioottisilta tekijöiltä. Esimerkiksi kannabigerolin, kannabikromeenin, kannabidiolin ja THC:n tiedetään olevan miedosti antifungaalisia, kun taas THCA:lla ja CBGA:lla on havaittu anti-insektisidisiä ominaisuuksia (Russo, 2011). Tähän mennessä kuitenkaan tutkimuksissa ei ole löydetty yhteyttä kemotyypin ja tekijöiden kuten siementuotannon, kasvikoon ja hyönteis- tai sienitartuntojen välillä (de Meijer, 2014). 2.2.4 Kannabinoidihapot Tuoreessa, kuivaamattomassa Cannabis-kasvimateriaalissa on pääasiassa THC:n ei-psykoaktiivista karboksyylihappojohdannaista THCA:ta, joka muuntuu psykoaktiiviseksi THC:ksi kun karboksyyliryhmät poistuvat hiilidioksidina. Tätä dekarboksyloitumista tapahtuu esimerkiksi, kun kasvimateriaalia kuivataan ja poltetaan tai lämmitetään valmistettaessa syötäviä tuotteita. Elävässä kasvissa myös muut kannabinoidit ovat happomuodoissaan, kuten CBDA, CBGA, CBCA ja THCVA 22

(Iversen, 2000; de Meijer, 2014). Kannabinoidihapot saattavat toimia kasvin omina suojeluaineina hyönteisiä vastaan (Sirikantaramas ym., 2005). Myös kannabinoidihapoilla on todettu olevan terapeuttista potentiaalia esimerkiksi tulehdusten ja kivunlievityksessä sekä pahoinvoinnin hoitamisessa (Korthout ym., 2010; EWC, 2015). Kuva 5. Tuoretta lääkekannabista. Bedrocan BV. 2.2.5 Fytokannabinoidien biosynteesi Cannabis-suvun kasvit tuottavat THC:tä ja muita kannabinoideja rauhasissa, joita kutsutaan trikomeiksi. Trikomit eli hartsirauhaset sisältävät suurimman osan täysikasvuisen kukkimisvaiheessa olevan kannabiskasvin kannabinoideista. Hartsirauhaset ovat paljaalle silmälle näkymättömiä sienimäisiä vaaleita tahmeita palloja, jotka sijaitsevat kasvin lehdillä ja kukinnoissa. Kannabinoideja tuotetaan trikomien soluissa biosynteesin kautta, jossa entsyymit katalysoivat joukon kemiallisia reaktioita tuottaakseen monimutkaisia molekyylejä pienemmistä molekyyleistä (Marks ym., 2009; de Meijer, 2014). 23

Kuva 6. Kannabiskasvin trikomeita eli hartsirauhasia. Kuva 7. THCA:n biosynteesi. Geranyyli pyrofosfaatti (GPP) ja olivetolihappo (OA) yhdistyvät muodostaen kannabigerolihapon (CBGA). Kannabigerolihaposta muodostuu delta-9- tetrahydrokannabinolihappoa (THCA) syklisaatiossa. THCA:n biosynteesipolku on samankaltainen kuin biosynteesipolku, jossa humalakasvien (Humulus lupulus) trikomeissa tuotetaan karvasta alfalupuliinihappoa, joka antaa oluelle ominaisen maun (Marks ym., 2009; Guodong ym., 2008). Ensin tuotetaan THC:n ja kaikkien muiden luonnollisten kannabinoidien prekursorit geranyyli pyrofosfaatti ja olivetolihappo sekä divarinolihappo monimutkaisten biosynteesireaktioiden kautta. Geranyylipyrofosfaatti ja olivetolihappo liittyvät toisiinsa GOT-entsyymin avulla muodostaen ensimmäisen kannabinoidin, kannabigerolihapon (CBGA). Kannabigerovariinihappoa (CBGVA) muodostuu kun geranyylipyrofosfaatti ja divarinolihappo yhdistyvät. CBGA ja CBGVA ovat prekursoreita kaikille luonnollisille kannabinoideille. Kannabigerolihaposta (CBGA) muodostuu edelleen THCA, CBDA ja CBCA niiden syntaasientsyymien vaikutuksesta syklisaatioreaktioissa. Kannabigerovariinihaposta (CBGVA) muodostuu THCVA, CBDVA ja CBCVA. Monometyylieetterit 24

CBGAM ja CBGVAM muodostuvat CBGA:n ja CBGVA:n metoksylaatioreaktioissa vastaavasti. Kunkin syntaasientsyymin esiintyvyys ja suhteellinen osuus määrää missä suhteissa kannabinoideja on kussakin solussa ja lajikkeessa (Marks ym., 2009; de Meijer, 2014). Tuoreessa kasvimateriaalissa kannabinoidit ovat happomuodossa. Sadonkorjuun jälkeen lämmön vaikutuksesta karboksyylihapporyhmät dekarboksyloituvat vapauttaen hiilidioksidia. Näin esimerkiksi THCA:sta, CBDA:sta ja CBCA:sta syntyy neutraalit kannabinoidit THC, CBD ja CBC. UV-valon ja hapen vaikutuksesta kannabidioli (CBD) ja kannabikromeeni (CBC) hajoavat edelleen kannabielsoiniksi (CBE) ja kannabisykloliksi (CBL) (de Meijer, 2014). Delta-9-tetrahydrokannabinoli muuntuu edelleen isomeraatiossa delta-8-tetrahydrokannabinoliksi, joka on Δ 9 -THC:n kaksoissidosisomeeri. Sekä Δ 9 -THC että Δ 8 -THC hajoavat hapen vaikutuksesta ajan kuluessa spontaanisti kannabinoliksi (CBN). Kannabiskukinnon ikä voidaan määrittää selvittämällä sen THCA:n, THC:n ja CBN:n suhteelliset osuudet (de Meijer, 2014). 2.2.6 Fytokannabinoidityypit ja lääkinnälliset vaikutukset Fytokannabinoidit luokitellaan 11 ryhmään: Δ 9 -THC, Δ 8 -THC, kannabigeroli (CBG), kannabikromeeni (CBC), kannabidioli (CBD), kannabielsoini (CBE), kannabisykloli (CBL), kannabinoli (CBN), kannabitrioli (CBT) ja muut kannabinoidit (ElSohly ja Gul, 2014). Fytokannabinoideista Δ 9 -THC:n, Δ 8 -THC:n, Δ 9 -THCV:n ja kannabinolin (CBN) on varmuudella todettu aktivoivan suoraan CB1- ja CB2-endokannabinoidireseptoreita (Cascio ja Pertwee, 2014). 2.2.6.1 Δ 9 -THC tyypin kannabinoidit Kuva 8. Δ 9 -trans-thc-tyypin rakennekaava. 2.2.6.1.1 Δ 9 -THC, tetrahydrokannabinoli Delta-9-tetrahydrokannabinoli (Δ 9 -THC tai THC) on tärkein Cannabis-suvun kasveista löytyvä psykoaktiivinen kannabinoidi (Radwan ym., 2015). Δ 9 -THC saa ensisijaisesti aikaan kannabiksen havainnointiin, mielialaan, tunteisiin ja kognitioon liittyvät psykotrooppiset vaikutukset (Pertwee ja Cascio, 2014). Delta-9-tetrahydrokannabinoli saatiin eristettyä kannabiksesta ensimmäisen kerran vuonna 1964 Israelissa Weizmannin Tieteen Instituutissa Raphael Mechoulamin ja hänen kollegoidensa Yehiel Gaonin ja Haviv Ederyn toimesta. Δ 9 -THC:n eristyksessä onnistuttiin käyttäen Israelin poliisilta saadusta hasiksesta (trikomeista koostuva konsentraatti) tehtyä heksaaniuutosta ja kromatografiaa. Saatu Δ 9 -THC puhdistettiin tarkoitukseen valmistetun yhdisteen ja hydrolyysin avulla (Gaoni ja Mechoulam, 1964). Δ 9 -Tetrahydrokannabinoli on rasvaliukoinen yhdiste, jonka kiehumispiste 157 C. THC liukenee heikosti veteen mutta hyvin orgaanisiin liuottimiin (Garrett ja Hunt, 1974). THC on endokannabinoidi 25

anandamidin substraattianalogi, eli THC toimii elimistössä sisäsyntyisen anandamidin tavoin (Lemke ja Williams, 2008; Justinova ym., 2005). Δ 9 -THC on CB1- ja CB2-reseptoreiden osittaisagonisti. Δ 9 - THC siis ligandina sitoutuu näihin reseptoreihin ja aktivoi niitä osittain. Lisäksi Δ 9 -THC:llä on havaittu näissä reseptoreissa reseptorinsalpaajan eli antagonistin ominaisuuksia ja jopa reseptorin aktiivisuutta vähentäviä eli käänteisagonistin ominaisuuksia. Δ 9 -THC pystyy aktivoimaan ja estämään CB1- ja CB2-reseptoreiden toimintaa. Delta-9-THC:n on havaittu aktivoivan myös putatiivisia GPR18- ja GPR55-kannabinoidireseptoreita sekä ionotrooppisia kannabinoidireseptoreita (ICR) (Pertwee ja Cascio, 2014; Akopian ym., 2009). THC:llä on todettu olevan monia lääkinnällisiä ominaisuuksia, mutta liiallisesta annostelusta voi seurata myös psykotoksisia, normaalia käyttäytymistä haittaavia oireita (Koppel ym., 2014; Russo L. ym., 2016). Δ 9 -THC:llä on todettu analgeettisia, antibakteerisia, anti-inflammatorisia, ruokahalua stimuloivia, keuhkojen toimintaa parantavia, lihaskouristuksia estäviä, hermosoluja suojelevia, syöpää vastaan toimivia (EWC, 2015) sekä luukudosta stimuloivia vaikutuksia (Scutt ja Williamson, 2007). THC lisää elimistössä akuutisti serotoniinin ja dopamiinin tuotantoa (Onaivi ym., 2006; Bloomfield ym., 2016), ja sen on todettu myös parantavan opioidien kipua lievittäviä vaikutuksia (McPartland ja Russo, 2014). Eri lajikkeiden THC-pitoisuudet vaihtelevat teolliseen käyttöön tarkoitettujen lajikkeiden alle 0.2%:sta viihde- ja lääkekäyttöön tarkoitettujen lajikkeiden 20% ja jopa yli 30%:iin (Sorsa, 2016; Fischedick, 2017; Dankers, 2018). Lääkelajikkeissa THC-pitoisuus voi olla myös hyvin pieni (Tikun Olam, 2017). Konsentraateissa kuten kannabisöljyssä THC-pitoisuus liikkuu yleensä välillä 20-80% (Raber ym., 2015). Kuva 9. Tetrahydrokannabinolin pääisomeeri ( )-trans-δ 9 -tetrahydrokannabinoli. Tetrahydrokannabinolilla on 7 kaksoissidosisomeeriä, joilla on puolestaan yhteensä 30 stereo- eli avaruusisomeeriä. Tetrahydrokannabinolin tärkein kaksoissidosisomeeri on Δ 9 -tetrahydrokannabinoli, jonka neljästä avaruusisomeeristä, tärkein on tetrahydrokannabinolin pääisomeeri ( )-trans-δ 9 - tetrahydrokannabinoli (Leffingwell, 2003). Kehossa Δ 9 -THC metabolisoituu ensin entsymaattisessa hydroksylaatiossa 11-hydroksi-Δ 9 -THC:ksi (11-OH-THC), joka on psykoaktiivisempi ja potentimpi kuin Δ 9 -THC (Huestis, 2007), ja myös tehokkaampi CB1-reseptorin agonisti (Pertwee ja Cascio, 2014). 11-hydroksi-Δ 9 -THC metabolisoituu edelleen oksidaatiossa 11-nor-9-karboksi-THC:ksi (11-COOH-THC) (Huestis, 2007), joka ei ole psykoaktiivinen, mutta mahdollisesti analgeettinen ja anti-inflammatorinen. (Ujváry ja Grotenhermen, 2014) Sillä on kuitenkin päiviä tai jopa viikkoja kestävä puoliintumisaika. 11-nor-9-karboksi-THC sitoutuu sokerimolekyyliin ja tämä metaboliitti varastoidaan rasvakudokseen, josta sitä vapautuu hitaasti. THC:n aineenvaihduntatuotteita tunnetaan yli 100, mutta niistä tärkeimmät ovat 11-OH-THC ja 11-COOH-THC. Viiden päivän kuluessa 80 90% THC:stä poistuu elimistöstä lähinnä hydroksyloituneina ja karboksyloituneina aineenvaihduntatuotteina, ulosteiden kautta yli 65% ja virtsan mukana n. 20% (Huestis, 2007). 26

2.2.6.1.2 Δ 9 -THCA, tetrahydrokannabinolihappo Δ 9 -THC-hapolla on havaittu anti-inflammatorisia, lihaskouristuksia estäviä ja syöpää vastaan toimivia vaikutuksia (EWC, 2015). THCA toimii aktivoiden ja estäen putatiivisia ICR-kannabinoidireseptoreita (Cascio ja Pertwee, 2014). THCA:n kiehumispiste on 105 C (Steep Hill, 2017). Lääke- ja viihdekäyttöön jalostetuissa kannabislajikkeissa THCA:n osuus kaikista kannabinoideista voi olla jopa 96-98%. Tällaisissa THCA-vallitsevissa lajikkeissa jäännösosa voi koostua THCVA:sta, CBCA:sta ja CBGA:sta. Kannabinoidien kokonaisosuus trimmatuissa ja kuivatuissa kukinnoissa voi olla 25-30% (w/w). THCA-pitoisten kasvien trikomit ovat varrekkaita ja niiden päät isoja ja läpinäkyviä. Vallitsevana olevat THCA-pitoisuudet eivät ole ominaista pelkästään lääkekannabislajikkeille. Kannabinoidiprofiilin THCA-vallitsevuutta voi esiintyä myös joissain Itä- Aasian kuituhamppulajikkeiden yksilöissä. Kuitenkin kuitulajikkeissa ja viihde- ja lääkekäyttöön tarkoitetuissa maatiaislajikkeissa kannabinoidien kokonaisosuudet ovat vain <2% ja 2-5% vastaavasti (de Meijer, 2014). Kannabislajikkeissa ja jopa maatiaislajikkeissa, jotka ovat esimerkiksi Thaimaasta tai Etelä-Afrikasta, kannabinoidien tuotantoon liittyvät alleelit ovat vakiintuneet ja populaatiot koostuvat kokonaan THCA-vallitsevista yksilöistä. Kuitenkin hartsituote hasiksen valmistamiseen käytetyissä maatiaislajikkeissa, joita kasvatetaan esimerkiksi Marokossa, Pakistanissa ja Afganistanissa, alleelit eivät ole vakiintuneet ja populaatioissa esiintyy THCA- ja CBDA-vallitsevia sekä välimuotojen yksilöitä (de Meijer, 2014). Kuva 10. Δ 9 -THCA:n rakennekaava. Nämä erot voivat johtua siitä, että normaalisti lajikkeita on jalostettu kohti parasta käyttölaatua, korkeaa THCA-pitoisuutta elävässä kasvissa, jolloin valinta on johtanut CBDA:n valmistuksesta vastaavan alleelin vähenemiseen. Hasiksen tuotannossa taas sato korjataan yleensä kokonaisuudessaan eikä siemeniä kerätä yksittäisistä kasveista jatkojalostusta varten, jolloin populaatioissa esiintyy kannabinoidiprofiilien vaihtelua (de Meijer, 2014). THCA-vallitsevia lajikkeita ovat mm. Haze, Skunk, Northern Lights ja White Widow. Tällaisia perinteisesti viihdekäyttöön suunnattuja lajikkeita ei kuitenkaan ole virallisesti rekisteröity, joten niiden stabiilius ei ole taattu. Tämän takia esimerkiksi terpeeniprofiileissa ja fenologisessa kehityksessä voi esiintyä vaihtelua. Rekisteröinnin läpikäyneitä ja eurooppalaiset jalostusluvat saaneita lajikkeita ovat mm. HortaPharmin Medisins ja GW Pharmaceuticalsin Sativexin tuotantoon tarkoitetut lajikkeet (de Meijer, 2014). 2.2.6.1.3 Δ 9 -THCV, tetrahydrokannabivariini Δ 9 -THCV:lla on havaittu luukudosta stimuloivia (Scutt ja Williamson, 2007), kipua lievittäviä (Pertwee ym., 2007), anti-inflammatorisia, hermosoluja suojelevia (Pertwee ja Cascio, 2014), anti- 27

epileptisiä ja ruokahalua alaspäin sääteleviä vaikutuksia (EWC, 2015). Δ 9 -THCV:n on havaittu vaimentavan Δ 9 -THC:n kipua lieventäviä vaikutuksia. Erikseen annosteltuna Δ 9 -THCV voi aiheuttaa psykomotoristen toimintojen akuuttia heikkenemistä (Pertwee ym., 2007). Kuva 11. Δ 9 -THCV:n rakennekaava. Tetrahydrokannabivariinilla sivuketju on kolmen hiilen pituinen, kun tetrahydrokannabinolilla sivuketjussa on viisi hiiliatomia. Δ 9 -THCV toimii CB2-reseptorin osittaisagonistina. Kuten osittaisagonistilta voi olettaa, Δ 9 -THCV:n kyky aktivoida CB2-reseptoreita näyttäisi riippuvan näiden reseptorien ilmentymistiheydestä. Δ 9 - THCV voi toimia myös CB1-reseptorin antagonistina sekä aktivoida putatiivisia GPR55- ja ICRkannabinoidireseptoreita (Pertwee ja Cascio, 2014). 2.2.6.1.4 Δ 9 -THCVA, tetrahydrokannabivariinihappo THCVA:lla on havaittu anti-inflammatorisia vaikutuksia (EWC, 2015). THCVA toimii aktivoiden ja estäen putatiivisia ICR-kannabinoidireseptoreita (Cascio ja Pertwee, 2014). Kuva 12. Δ 9 -THCVA:n rakennekaava. THCVA-pitoisuudet kaikista kannabinoideista voivat joissain yksilöissä nousta 70%:iin. Tällaisia yksilöitä esiintyy yleensä kiinalaisissa kuitu- ja siemenlajikepopulaatioissa sekä etelä-afrikkalaisissa kannabislajikepopulaatioissa. Bioteknologiaa hyödyntävissä jalostusohjelmissa on saavutettu yli 92% puhtauksia. Jäännösosa koostuu lähinnä THCA:sta. Kuitenkin valmistettaessa THCV-pohjaisia lääkkeitä, THCA:n esiintyvyys ei ole toivottavaa, koska tällöin tarvitaan kemiallisia puhdistusmenetelmiä, jotta vältytään psykoaktiivisen THC:n esiintymiseltä (de Meijer, 2014). 28

2.2.6.1.5 Kannabisoli (CBS) Kannabisoli löydettiin Yhdysvalloissa takavarikoidusta korkean THC-pitoisuuden lajikkeesta. Kannabisolilla on dimeerinen rakenne, se muodostuu kahdesta dekarboksyloituneesta Δ 9 -THCA molekyylistä, joita yhdistää kannabinoideilla ennennäkemätön metyleenisilta (Zulfiqar ym., 2012). Kuva 13. Kannabisolin rakennekaava. Kannabisolia on kutsuttu erikoisen molekyylirakenteensa takia kannabinoidien perhoseksi. 2.2.6.2 Δ 8 -THC tyypin kannabinoidit Kuva 14. Δ 8 -trans-thc-tyypin rakennekaava. 2.2.6.2.1 Δ 8 -THC Delta-8-tetrahydrokannabinoli eristettiin Yhdysvaltojen Marylandin osavaltiossa kasvatetusta kannabiksesta vuona 1966 (ElSohly ja Gul, 2014). Δ 8 -THC:tä muodostuu kannabismateriaalin säilytyksessä kun materiaali altistuu valolle tai hapelle. Δ 8 -THC:n farmakologista toimintaa on tutkittu vasta vähän. Δ 8 -THC on psykoaktiivinen, mutta vähemmän potentti kuin Δ 9 -THC. Delta-8- tetrahydrokannabinolilla näyttäisi olevan ruokahalua lisääviä ja kipua lievittäviä ominaisuuksia (Pertwee ja Cascio, 2014). Syöpää sairastavilla lapsilla Δ 8 -THC toimi antiemeettisenä lääkkeenä. Kemoterapian aikana annettuna oksentaminen saatiin loppumaan ilman merkittäviä sivuvaikutuksia (Abrahamov ym., 1995). Delta-8-THC:llä on havaittu myös ahdistusta lievittäviä vaikutuksia (EWC, 2015). 29

Kuva 15. Δ 8 -THC:n rakennekaava. Delta-8-THC on delta-9-thc:n tavoin CB1-reseptoreiden osittaisagonisti, aktivoija. Δ 8 -THC:n primaarinen metaboliatuote 11-hydroksi- Δ 8 -THC näyttäisi toimivan CB1- ja CB2-reseptoreiden agonistina (Pertwee ja Cascio, 2014). 2.2.6.2.2 Δ 8 -THCA ja Δ 8 -THCV Delta-8-tetrahydrokannabinolihappo (Δ 8 -THCA) eristettiin Tšekkoslovakialaisesta kannabiksesta vuonna 1975 (ElSohly ja Gul, 2014). Delta-8-tetrahydrokannabivariini (Δ 8 -THCV) ja sen metaboliatuote 11-hydroksi- Δ 8 -THCV saattavat toimia CB2-reseptoreiden agonisteina (Pertwee ja Cascio, 2014). Δ 8 -THCV saattaa vähentää Δ 9 - THC:n aikaansaamia akuutteja psykomotoristen toimintojen heikentymistä, mutta myös vaimentaa Δ 9 - THC:n kipua lieventäviä ominaisuuksia. Kuitenkin erikseen annosteltuna Δ 8 -THCV voi myös heikentää psykomotorisia toimintoja ja vaikuttaa kipua lieventävästi (Pertwee ym., 2007). 2.2.6.3 Kannabidioli tyypin kannabinoidit Kuva 16. CBD-tyypin rakennekaava. 2.2.6.3.1 Kannabidioli (CBD) Kannabidioli eristettiin jo vuonna 1940, 24 vuotta ennen Δ 9 -THC:tä (ElSohly ja Gul, 2014). Sen farmakologiset vaikutukset ovat moniulotteisia sekä itsenäisesti että synergisesti. Kannabidioli on suojaava tekijä THC:n epätoivottuja sivuvaikutuksia vastaan (Niesink ja van Laar, 2013). Kannabidioli näyttäisi toimivan itsenäisesti annos-vastesuhteisesti sekä valppautta lisäävänä että rauhoittavana. Erikseen annosteltuna CBD näyttäisi olevan mentaalisesti rauhoittava suuremmilla annoksilla (Crippa ym., 2004; Zuardi, 2008; Zuardi ym., 1993). Pienillä ja keskisuurilla annoksilla kannabidioli näyttäisi olevan stimuloiva ja valppautta lisäävä mahdollisesti dopamiinitasoja nostavan mekanismin kautta (Murillo-Rodríguez ym., 2006; Nicholson ym., 2004; Crippa ym., 2010; Piomelli ja Russo, 2016). 30

Kuva 17. Kannabidiolin 2D- ja 3D-rakenteet. Synergisesti yhdessä THC:n kanssa annosteltuna kannabidioli näyttäisi toimivan vahvistaen ja vaimentaen THC:n farmakologisia vaikutuksia (Russo ja Guy, 2006). Kannabidioli voi esimerkiksi lieventää kannabiksen epätoivottuja psykologisia vaikutuksia, jolloin toivotut miellyttävät vaikutukset havaitaan helpommin (Karniol ym., 1974). Kannabidioli voi hillitä THC:n aikaansaamaa psykologista ja fyysistä päihtymystilaa (Russo ja Guy, 2006; Lemberger ym., 1976). Lisäksi kannabidioli voi tasapainottaa THC:n farmakologisia vaikutuksia kuten nälän tunnetta ja sedaatiota (Russo, 2011). Tämän takia kannabidiolin ja THC:n suhteelliset osuudet lääkekannabiksessa voivat olla hyviin ja huonoihin kokemuksiin johtavana tärkeänä tekijänä käytettäessä kannabisvalmisteita (Russo ja Guy, 2006; Lemberger ym., 1976). Kannabidiolin Δ 9 -THC:n farmakologisia vaikutuksia vahvistavat ominaisuudet näyttäisivät johtuvan sen kyvystä stimuloida endokannabinoidijärjestelmää, kun Δ 9 -THC:tä on elimistössä. Hayakawa ym. (2008) prekliinisessä kokeessa suuremmat annokset kannabidiolia vahvistivat pienemmän Δ 9 -THCannoksen aikaansaamaa hypoaktiivisuutta, hypotermiaa ja spatiaalisen muistin heikkenemistä. Vahvistavat vaikutukset johtuivat kannabidiolin kyvystä lisätä CB1-reseptoreiden ilmenemistä hippokampuksessa ja hypotalamuksessa Δ 9 -THC:n läsnäollessa (Hayakawa ym., 2008). Karniol ym. (1974) kliinisessä kokeessa pienin annos kannabidiolia vahvisti THC:n sykettä nostavaa vaikutusta, mutta suuremmilla CBD-annoksilla oli vaimentava vaikutus. THC (30 mg) + CBD (15 mg) nosti koehenkilöiden pulssia verrattuna THC (30 mg) ryhmään. Kuitenkin THC (30 mg) + CBD (30 mg) ja THC (30 mg) + CBD (60 mg) ryhmissä pulssi laski verrattuna pelkkää THC:tä saaneiden ryhmään. Kielteiset psykologiset vaikutukset näyttäisivät kuitenkin vähenevän annosvastesuhteisesti kannabidioliannoksen kasvaessa. THC:n ajanhahmotuskykyä heikentävät vaikutukset näyttäisivät kumoutuvan kaikilla CBD-annoksilla (Karniol ym., 1974). Kasvipohjaisia kannabistuotteita käytettäessä myös terpeenit tuovat oman osansa kannabidiolin synergisiin vaikutuksiin. Esimerkiksi kannabidiolin ahdistusta vähentäviä vaikutuksia voisi olla mahdollista vahvistaa anksiolyyttisillä limoneenillä ja linalolilla (Russo, 2011). Kannabidioli ei ole toksinen eikä päihdyttävä (Carlini ja Cunha, 1981; WHO, 2018), mutta sillä on lääkinnällistä potentiaalia tulehdusten, ahdistuneisuuden, pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa. Lisäksi CBD:llä on havaittu hermosoluja suojelevia ja antioksidanttisia (Cascio ja Pertwee, 2014), luukudosta stimuloivia (Scutt ja Williamson, 2007), analgeettisia, antibakteerisia, antidepressanttisia, anti-epileptisiä, anti-iskeemisiä, antipsykoottisia sekä syöpää vastaan toimivia ja lihaskouristuksiin ja unettomuuteen auttavia vaikutuksia (EWC, 2015). Kannabidiolin kiehumispiste on 180 C (Steep Hill, 2017). 31

Kannabidiolin on havaittu säätelevän immuunisolujen toimintaa, ja Δ 9 -THC:n farmakokinetiikkaa useilla tavoilla. Kannabidioli esimerkiksi toimii antagonistina ja käänteisagonistina pienillä pitoisuuksilla ja tehokkuuksilla CB1- ja CB2-reseptoreilla, ja estää THC:n muuntumista sen potentimmaksi 11-hydroksi-metaboliatuotteeksi (McPartland ja Russo, 2001; Cascio ja Pertwee, 2014). Todisteita on myös löydetty siitä, että maksan entsyymit katalysoivat CBD:n metaboloitumista Δ 9 -THC:n tapaisiksi yhdisteiksi, kuten mahdollisesti psykotrooppiseksi 6β-hydroksimetyyli-Δ 9 - THC:ksi. Lisäksi CBD voi mahdollisesti vähentää kompulsiivista käyttäytymistä, lisätä endokannabinoidi 2-AG:n määrää aivoissa ja anandamidin solun ulkopuolista määrää (Cascio ja Pertwee, 2014). Pienillä pitoisuuksilla CBD:n on havaittu toimivan mm. putatiivisilla GPR18 ja GPR55- kannabinoidireseptoreilla, aktivoiden ja estäen ICR-kannabinoidireseptoreita, estäen μ- ja δ- opioidireseptoreita ja vahvistaen 5-HT 1A serotoniinireseptorin aktivoitumista (Cascio ja Pertwee, 2014). 2.2.6.3.2 Kannabidiolihappo (CBDA) Kannabidiolihappo eristettiin vuonna 1955 (ElSohly ja Gul, 2014), mutta sen farmakologinen tutkimus on vasta alussa. CBDA:lla voi olla potentiaalia mm. kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin hoidossa (Cascio ja Pertwee, 2014) sekä tulehdus- ja syöpälääkkeiden kehittämisessä (EWC, 2015). CBDA:n optimaalinen dekarboksylaatiolämpötila on 120+ C (Steep Hill, 2017). CBDA:n on havaittu toimivan pienillä pitoisuuksilla putatiivisilla GPR55- ja ICR- endokannabinoidireseptoreilla. CBDA pystyy kannabidiolin tavoin lisäämään 5-HT 1A-serotoniinireseptorin aktivoitumista (Cascio ja Pertwee, 2014). Kuva 18. Kannabidiolihapon rakennekaava. CBDA-vallitsevuus on kuitu- ja siemenlajikkeissa yleistä ja yleensä vakiintunutta. Kuitulajikkeissa ja hartsituote hasiksen valmistukseen tarkoitetuissa maatiaislajikkeissa CBDA-vallitsevuus on yleistä mutta ei vakiintunutta. CBDA-osuudet kaikista kannabinoideista voivat nousta 85-90%:iin, josta loppuosan voivat muodostaa CBDVA, CBCA, CBGAM, THCA ja CBGA. Erityisesti jalostetuissa CBDA-lääkekannabislajikkeissa kokonaiskannabinoidipitoisuudet voivat olla 25-30% (w/w) trimmatuissa ja kuivatuissa kukinnoissa. Hasiksen valmistukseen tarkoitetuissa maatiaislajikkeissa ja kuitulajikkeissa kokonaiskannabinoidipitoisuudet ovat vain 1-5%. CBDA-pitoisten kasvien trikomit ovat varrekkaita ja niiden päät ovat isoja ja läpinäkyviä (de Meijer, 2014). EU:ssa on rekisteröity n. 60 kuitulajiketta, joissa CBDA on vallitsevana. Myös Sativexin valmistukseen tarkoitetuilla CBDA-pitoisilla lajikkeilla on kasvinjalostusoikeudet (de Meijer, 2014). 2.2.6.3.3 Kannabidivariini (CBDV) ja kannabidivariinihappo (CBDVA) Kannabidivariinilla (CBDV) on luukudosta stimuloivia (Scutt ja Williamson, 2007) ja anti-epileptisiä (EWC, 2015) sekä mahdollisesti antiemeettisiä vaikutuksia (Rock ym., 2013). Lisäksi sen on havaittu 32

aktivoivan ja estävän putatiivisia ICR-kannabinoidireseptoreita ja pystyvän estämään endokannabinoidi anandamidin pääsyä soluihin (Cascio ja Pertwee, 2014). Kannabidivariinihapolla (CBDVA) on havaittu anti-inflammatorisia vaikutuksia (EWC, 2015). CBDVA:ta esiintyy kasviyksilöissä matalina pitoisuuksina, <2% kaikista kannabinoideista. Erityisissä jalostusohjelmissa on saavutettu 73% pitoisuuksia, jolloin tärkein jäännöskannabinoidi on CBDA (de Meijer, 2014). 2.2.6.4 Kannabinodioli tyypin kannabinoidit Kuva 19. CBND-tyypin rakennekaava. 2.2.6.4.1 Kannabinodioli (CBND) ja kannabinodivariini (CBNDV) Kannabinodioli (CBND) on kannabidiolin (CBD) aromaattinen johdannainen. Se eristettiin libanonilaisesta hasiksesta vuonna 1977 (ElSohly ja Gul, 2014). Kannabinodivariini (CBNDV) on myös kannabidiolin (CBD) aromaattinen johdannainen. Se on kannabinodiolin (CBND) propyylihomologi (ElSohly ja Gul, 2014). 2.2.6.5 Kannabigeroli tyypin kannabinoidit Kuva 20. CBG-tyypin rakennekaava. 2.2.6.5.1 Kannabigeroli (CBG) Gaoni ja Mechoulam eristivät kannabigerolin samana vuonna 1964 kuin Δ 9 -THC:n (ElSohly ja Gul, 2014). Kannabigeroli ei ole psykoaktiivinen, mutta sillä on lääkinnällistä potentiaalia. Kannabigerolilla on havaittu analgeettisia (Cascio ja Pertwee, 2014), luukudosta stimuloivia (Scutt ja Williamson, 2007), antibakteerisia, antidepressanttisia sekä sienieliöitä ja syöpää vastaan toimivia vaikutuksia (EWC, 2015). 33

Kuva 21. Kannabigerolin rakennekaava. Kannabigeroli voi mahdollisesti estää CB1-kannabinoidireseptorin ja myös 5-HT 1Aserotoniinireseptorin aktivoitumista, jonka ansiosta sillä voisi olla käyttöä skitsofrenian hoidossa. Lisäksi CBG:n on havaittu toimivan putatiivisilla ICR-kannabinoidireseptoreilla, lisäävän anandamidin solun ulkopuolista määrää ja aktivoivan α 2-adrenoseptoreita, johon perustuu sen kipua lievittävät ominaisuudet (Cascio ja Pertwee, 2014). 2.2.6.5.2 Kannabigerolihappo (CBGA) Kannabigerolihapolla on havaittu analgeettisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia (EWC, 2015). CBGA toimii aktivoiden ja estäen putatiivisia ICR-kannabinoidireseptoreita (Cascio ja Pertwee, 2014). Kuva 22. Kannabigerolihapon rakennekaava. CBGA-vallitsevuus on seurausta mutaatiosta, jonka takia kasvissa ei ole riittävän aktiivista THCAja/tai CBDA-syntaasientsyymiä. Tällainen yksilö löydettiin ensimmäisen kerran ranskalaisesta kuituhamppupopulaatiosta vuonna 1987. CBGA:n osuus kaikista kannabinoideista voi olla 85%, 90% tai miltei 100%, mutaation laadusta riippuen. CBGA-pitoisten kasviyksilöiden trikomien päät ovat genotyypistä riippumatta läpinäkymättömän valkoisia (de Meijer, 2014). Jalostustyön tuloksena CBGA-vallitsevien kasvien kokonaiskannabinoidipitoisuudet ovat samalla tasolla kuin THCA- ja CBDA-pitoisissa kasveissa. Italialaiselle CBGA-pitoiselle Carmakuituhamppulajikkeelle saatiin kasvinjalostusoikeudet vuonna 2003. Carma-lajikkeessa CBGApitoisuus kaikista kannabinoideista on n. 55%, loppuosan ollessa lähinnä CBDA:ta (de Meijer, 2014). 34

2.2.6.5.3 Kannabigerolimonometyylieetteri (CBGM), kannabigerolihappomonometyylieetteri (CBGAM), kannabigerovariini (CBGV), kannabigerovariinihappo (CBGVA) ja kannabigerovariinihappomonometyylieetteri (CBGVAM) Kuva 23. Kannabigerolihappomonometyylieetterin ja kannabigerovariinin rakennekaavat. Kannabigerolimonometyylieetteri (CBGM) eristettiin japanilaisesta lajikkeesta vuonna 1968 (ElSohly ja Gul, 2014). Pieniä määriä kannabigerolihappomonometyylieetteriä (CBGAM) on havaittu koillis-aasialaisten lajikkeiden yksilöissä. CBGAM-kannabinoidin esiintyvyys on epäsäännöllistä mutta ilmeisesti periytyvää. CBGAM esiintyy kemotyypeissä korkeimmillaan 5% pitoisuuksina kaikista kannabinoideista (de Meijer, 2014). Kannabigerovariini (CBGV) eristettiin Japanissa vuonna 1975 (ElSohly ja Gul, 2014). Kannabigerovariinin on havaittu aktivoivan ja estävän putatiivisia ICR-kannabinoidireseptoreita (Cascio ja Pertwee, 2014). Kannabigerovariinihappo (CBGVA) eristettiin Japanissa thaimaalaisesta kannabiksesta vuonna 1977 (ElSohly ja Gul, 2014). Sillä on havaittu anti-inflammatorisia ominaisuuksia (EWC, 2015). CBGVA:ta esiintyy kasviyksilöissä normaalisti matalina pitoisuuksina, <2% kaikista kannabinoideista. Erityisissä jalostusohjelmissa on saavutettu 87% pitoisuuksia, jolloin tärkein jäännöskannabinoidi on CBGA. CBGVA-pitoisten kasviyksilöiden trikomien päät ovat läpinäkymättömän valkoisia (de Meijer, 2014). Kannabigerovariinihappomonometyylieetterin (CBGVAM) esiintyvyys on epäsäännöllistä mutta ilmeisesti periytyvää. CBGVAM esiintyy kemotyypeissä pieninä pitoisuuksina, korkeimmillaan 5% kaikista kannabinoideista (de Meijer, 2014). 2.2.6.5.4 Kannabinerolihappo ja karmageroli Kuva 24. Kannabinerolihapon ja karmagerolin rakennekaavat. 35

Kannabinerolihappo eristettiin meksikolaisesta lajikkeesta vuonna 1995 (ElSohly ja Gul, 2014). Kannabinerolihappo on CBGA:n optinen isomeeri (de Meijer, 2014). Karmageroli eristettiin vuonna 2008 italialaisesta Carma-kuituhamppulajikkeesta. Karmageroli on polaarinen kannabinoidi, eli sillä on kaksi sähköisesti varautunutta napaa (Appendino ym., 2008). 2.2.6.6 Kannabikromeeni tyypin kannabinoidit Kuva 25. CBC-tyypin rakennekaava. 2.2.6.6.1 Kannabikromeeni (CBC) Kannabikromeenilla on havaittu analgeettisia, antibakteerisia, antidepressanttisia, antiinflammatorisia, luukudosta stimuloivia, sienieliöitä ja syöpää vastaan toimivia sekä unettomuuteen tehoavia vaikutuksia (EWC, 2015). CBC:n kiehumispiste on 220 C (Steep Hill, 2017). Kuva 26. Kannabikromeenin rakennekaava. Kannabikromeenia on sen yleisestä esiintyvyydestä huolimatta tutkittu vasta verrattain vähän. Kannabikromeenin on havaittu aktivoivan ja estävän putatiivisia ICR-kannabinoidireseptoreita, mihin voi myös osittain liittyä sen kipua lievittävät ominaisuudet. CBC voi myös estää endokannabinoidi anandamidin pääsyä soluihin ja rajoittaa endokannabinoidi 2-AG:n metabolismia. CBC saattaa myös pystyä vahvistamaan THC:n kipua lievittäviä vaikutuksia (Cascio ja Pertwee, 2014). 2.2.6.6.2 Kannabikromeenihappo (CBCA) Kannabikromeenihapolla on havaittu anti-inflammatorisia ja sienieliöitä vastaan toimivia vaikutuksia (EWC, 2015). CBCA:n optimaalinen dekarboksylaatiolämpötila on 120+ C (Steep Hill, 2017). 36

Kuva 27. Kannabikromeenihapon rakennekaava. CBCA:ta esiintyy yleensä kasveissa vähäisinä pitoisuuksina, vain 0-5% kaikista kannabinoideista. korealaisista kuitulajikkeista on löydetty mutantteja, joissa CBCA-pitoisuudet ovat 15-30% kaikista kannabinoideista. Tällaisissa mutanttiyksilöissä kukintojen muodostuminen on estynyttä ja trikomit ovat varrettomia kiinnittyen suoraan kukinto-osien pintaan (de Meijer, 2014). Erityisten jalostusohjelmien tuloksena on saatu aikaan yksilöitä, joissa CBCA-pitoisuudet kaikista kannabinoideista nousevat 95%:iin, loppuosan koostuessa mm. kannabisyklolista (CBL), THCA:sta ja CBGA:sta. Kuitenkin koska trikomipitoisten kukinto-osien puuttuminen periytyy näihin kasveihin, kokonaiskannabinoidipitoisuudet jäävät 3-3.5%:iin (de Meijer, 2014). Toisin kuin muut kemotyypit, CBCA-pitoiset kemotyypit ovat tietyllä tapaa altisteisia ympäristötekijälle. Suurilla valomäärillä kokonaiskannabinoidipitoisuudet voivat nousta CBCApitoisuuden kustannuksella. Tämä saattaa johtua siitä, että CBCA-syntaasientsyymi saavuttaa nopeasti katalyyttisen huippunsa, jolloin trikomeihen jää ylimäärä CBGA:ta (de Meijer, 2014). CBCA-pitoisille kasveille ei ole haettu kasvinjalostusoikeuksia, mutta kemotyyppi on patentilla suojattu (de Meijer, 2014). 2.2.6.6.3 Kannabikromivariini (CBCV) ja kannabikromivariinihappo (CBCVA) Kannabikromivariini (CBCV) eristettiin thaimaalaisesta kannabiksesta vuonna 1975 (ElSohly ja Gul, 2014). Kannabikromivariinihapolla (CBCVA) on havaittu anti-inflammatorisia vaikutuksia (EWC, 2015). CBCVA:ta esiintyy kasviyksilöissä matalina pitoisuuksina, <2% kaikista kannabinoideista. Erityisissä jalostusohjelmissa on saavutettu 76% pitoisuuksia, jolloin tärkein jäännöskannabinoidi on CBCA. CBCVA-pitoisten kasviyksilöiden trikomit ovat varrettomia kiinnittyen suoraan kukinto-osien pintaan (de Meijer, 2014). 2.2.6.7 Kannabinoli tyypin kannabinoidit Kuva 28. CBN-tyypin rakennekaava. 37

2.2.6.7.1 Kannabinoli (CBN) Kannabinoli oli ensimmäinen löydetty kannabinoidi vuonna 1896. Se eristettiin charaksesta, joka on intialaisen kannabiksen hartsituote (Wood ym., 1896). Kannabinoli on Δ 9 -THC:n ja Δ 8 -THC:n hajoamistuote (de Meijer, 2014). Sen kiehumispiste on 185 C (Steep Hill, 2017). Kuva 29. Kannabinolin rakennekaava. Kannabinoli on CB1- ja CB2-reseptoreiden agonisti ja mahdollisesti myös CB2-reseptorin käänteisagonisti. Lisäksi kannabinolin on havaittu aktivoivan ja estävän putatiivisia ICRkannabinoidireseptoreita (Pertwee ja Cascio, 2014). Kannabinolilla on havaittu analgeettisia, antibakteerisia, anti-epileptisiä, anti-inflammatorisia sekä unettomuuteen tehoavia vaikutuksia (EWC, 2015). Lisäksi kannabinolilla on havaittu luukudosta stimuloivia vaikutuksia (Scutt ja Williamson, 2007). Kannabinolin metaboliatuote 11-hydroksi-CBN näyttäisi toimivan CB1-reseptorin agonistina, mutta sillä on havaittu myös antagonistin ominaisuuksia (Pertwee ja Cascio, 2014). 2.2.6.7.2 Kannabinolihappo (CBNA) ja kannabivariini (CBV) Kannabinolihapolla (CBNA) on havaittu anti-inflammatorisia vaikutuksia (EWC, 2015). Kannabivariini (CBV) eristettiin vuonna 1971 nepalilaisesta hasiksesta (ElSohly ja Gul, 2014). 2.2.6.8 Kannabielsoini tyypin kannabinoidit Kuva 30. CBE-tyypin rakennekaava. 38

2.2.6.8.1 Kannabielsoini (CBE) ja kannabielsoinihappo (CBEA) Kannabielsoini (CBE) eristettiin libanonilaisesta hasiksesta vuonna 1973 (ElSohly ja Gul, 2014). Kannabielsoinia muodostuu kannabidiolista hapen ja valon vaikutuksesta (de Meijer, 2014). Kannabielsoini on nisäkkäillä kannabidiolin aineenvaihduntatuote (ElSohly ja Gul, 2014). Shani ja Mechoulam eristivät kannabielsoinihapon (CBEA) hartsituotteesta vuonna 1973 (Shani ja Mechoulam, 1974). 2.2.6.9 Kannabisykloli tyypin kannabinoidit Kuva 31. CBL-tyypin rakennekaava. 2.2.6.9.1 Kannabisykloli (CBL), kannabisyklolihappo (CBLA) ja kannabisyklovariini (CBLV) Kannabisykloli (CBL) eristettiin vuonna 1965 (ElSohly ja Gul, 2014). Kannabisykloli on kannabikromeenin hajoamistuote. Sitä valmistuu kannabikromeenista valon ja hapen vaikutuksesta (de Meijer, 2014). Kannabisyklolihapolla (CBLA) on havaittu anti-inflammatorisia (EWC, 2015) ja antitumoraalisia ominaisuuksia. Kannabisyklolihappo on kannabinoidihapoista resistentein dekarboksylaatiolle lämmön suhteen (Steep Hill, 2017). Kannabisyklovariini (CBLV) eristettiin kongolaisesta kannabiksesta vuonna 1965 (ElSohly ja Gul, 2014). 2.2.6.10 Kannabitrioli tyypin kannabinoidit Kuva 32. CBT-tyypin rakennekaava. 2.2.6.10.1 Kannabitrioli (CBT) Kannabitrioli eristettiin vuonna 1965 japanilaisesta Minamioshihara #1 nimisestä hamppulajikkeesta (Obata ja Ishikawa, 1966). 39

2.2.6.11 Muut kannabinoidit 2.2.6.11.1 Kannabiripsoli, kannabitetroli, kannabikromanoni, kannabikumaroni, kannabifuraani ja kannabisitraani Kuva 33. Kannabiripsolin, kannabitetrolin, kannabikromanonin, kannabikumaronin, kannabifuraanin ja kannabisitraanin rakennekaavat. Kannabiripsoli eristettiin vuonna 1979 etelä-afrikkalaisesta kannabislajikkeesta (Boeren ym., 1979). Kannabitetroli eristettiin vuonna 1984 (ElSohly ja Slade, 2005). Kannabikromanoni eristettiin vuonna 1975 (ElSohly ja Slade, 2005). Kannabikumaroni eristettiin vuonna 1978 (ElSohly ja Slade, 2005). Kannabifuraani eristettiin vuonna 1975 (ElSohly ja Slade, 2005). Kannabisitraani eristettiin libanonilaisesta hasiksesta vuonna 1974 (Bercht ym., 1974). 2.2.6.12 Kannabinoideja sisältämättömät kemotyypit Kannabinoidien puuttuminen kasviyksilöissä voi olla seurausta mutaatiosta, jonka seurauksena rauhasmaisissa trikomeissa tapahtuviin biokemiallisiin reaktioihin tulee esteitä. Myös trikomien puuttuminen voi olla syynä kannabinoidittomiin kemotyyppeihin. Kannabinoidien tuotannon estävä geeni löydettiin matalia kannabinoidipitoisuuksia sisältävästä kuitulajikkeesta. GW Pharmaceuticals on jalostanut Isossa-Britanniassa kannabinoidivapaan lajikkeen, joka on patentilla suojattu. Näillä kasveilla on tiheä ja haarautuva ulkomuoto, korkea trikomipitoisuus ja vahva tuoksu. Ne sisältävät terpeenejä normaaleina pitoisuuksina. Tällaisella lajikkeella voi olla käyttöä esimerkiksi tutkimustarkoituksessa tai teollisen hampun jalostuksessa (de Meijer, 2014). 40

2.2.7 Terpeenit Terpeenit ja niiden muunnokset terpenoidit ovat kasvien eteeristen öljyjen tärkeimpiä yhdisteitä. Terpeenejä on runsaasti myös havupuiden pihkassa. Lääkekannabiksenkin ominaiset tuoksut johtuvat juuri terpeeneistä. Terpeenit ovat haihtuvia aromaattisia yhdisteitä, hiilivetyjä, jotka koostuvat isopreeniyksiköistä (C 5H 8) n, kuten monoterpeenit (C 10 runko), seskviterpeenit (C 15) ja diterpeenit (C 20). Lisäksi rakenteessa voi olla funktionaalisia ryhmiä kuten alkoholeja, eettereitä tai estereitä (McPartland ja Russo, 2001). Terpeenit tuotetaan rauhasmaisissa trikomeissa geranyyli pyrofosfaatista, samasta prekursorista kuin fytokannabinoidit. Trikomien päiden sisältö koostuu jopa 10-prosenttisesti terpeeneistä (McPartland ja Russo, 2014). Eteerisissä öljyissä ei kuitenkaan ole juurikaan esimerkiksi THC:tä, sillä eteeriset öljyt valmistetaan yleensä höyrytislauksella ja THC ei ole herkästi haihtuva eikä veteen liukeneva (Mediavilla ja Steinemann, 1997). Kuva 34. Alfa-pineenin, humuleenin ja borneolin rakennekaavat. J.F. Bohlig uutti ensimmäisen kerran eteeristä öljyä hampun kukinnoista vuonna 1840, jonka jälkeen haihtuvia terpeenejä alettiin eristämään ja lopulta nimeämään 1940-luvulta lähtien (McPartland ja Russo, 2014). Simonsen ja Todd (1942) eristivät p-symeenin ja humuleenin (α-karyofylleeni) egyptiläisestä hasiksesta. Ross ja ElSohly (1996) eristivät kasvihuoneessa kasvatetuista hybrideistä 3 uutta monoterpeeniä ja 14 seskviterpeeniä. Nykyisin Cannabiksesta on tunnistettu jo yli 120 terpeeniä (Hazekamp ym., 2016). Yksikään terpeeni ei ole ominainen vain Cannabikselle, mutta eri lajikkeilla ja yksilöillä on ominaisia terpeeniprofiileita. Normaalisti kaikki Cannabis-(ala)lajit, sekä teolliset hamppulajikkeet että kannabislajikkeet tuottavat terpeenejä. Terpeenit toimivat yhdessä kannabinoidihappojen kanssa kasvin omina suojeluaineina. Kannabiksen kukinnoissa on hyönteiskarkoitteina toimivia terpeenejä kuten limoneeniä ja pineeniä, ja alemmissa lehdissä on enemmän kitkeriä seskviterpeenejä, toimien syömistä estävänä tekijänä laiduntavia eläimiä vastaan. Lisäksi kannabiksen hyönteisille kohtalokas kukinto-osien pinnan tahmaisuus määrittyy sen sisältämistä terpeeneistä (Russo, 2011). Pellolla kasvatettu Cannabis voi tuottaa eteeristä öljyä 10 litraa hehtaarilta (Mediavilla ja Steinemann, 1997). Pölytyksen estäminen lisää saantoa. Kasvihuoneessa saanto voi nousta 77 l/ha (Potter, 2009; McPartland ja Russo, 2014). Jalostusohjelmien seurauksena on saatu aikaan Cannabiksen kemotyyppejä, joissa monoterpeeneistä 97% on myrseeniä ja toisessa 77% limoneeniä (McPartland ja Russo, 2014). Kannabiksen hajun aiheuttavia ja eteerisen öljyn terpeenejä on tutkittu meksikolaisesta marihuanasta. Hajun aiheuttavien terpeenien on havaittu olevan lähinnä monoterpeenejä (α-pineeni, β-pineeni, myrseeni, limoneeni), kun taas eteerinen öljy sisältää vähemmän herkästi haihtuvia hapettuneita monoterpeenejä (α-terpinenoli, linaloli, fenkyylialkoholi, borneoli) ja seskviterpeenejä (βkaryofylleeni, α-humuleeni, karyofylleenioksidi) (McPartland ja Russo, 2014). Poliisin ja tullin vainukoirat tunnistavat kannabiksen karyofylleenioksidista (Russo, 2011). 41

Kannabis sisältää yleensä suhteessa eniten monoterpeeneitä, joita kuitenkin menetetään kuivauksen ja säilytyksen aikana sekä konsentraateissa, jolloin seskviterpeenien suhteellinen osuus nousee (Russo, 2011). Terpeenit on todettu turvallisiksi yhdisteiksi (Clarke ja Merlin, 2013e), mutta niillä voi olla myös joitain haittavaikutuksia kuten ruoansulatuselimistöä ärsyttäviä vaikutuksia (Kashani ym., 2015). Russon (2011) mukaan terpeenit vaikuttavat eläinten ja jopa ihmisten käyttäytymiseen tullessa elimistöön hengitysilman mukana jo hyvin pieninä pitoisuuksina. Terpeenit toimivat kannabistuotteissa synergisten vaikutusten kautta ja sisältävät potentiaalia kivun, tulehdusten, masennuksen, ahdistuksen, riippuvuuden, epilepsian, syövän sekä sieni- ja bakteeri-infektioiden hoidossa (Russo, 2011). 2.2.7.1 Beta-karyofylleeni Beta-karyofylleeni tuoksuu ja maistuu pippuriselta, jossa on hieman neilikkaa ja kamferia. β- karyofylleeni on neilikan ja mustapippurin eteeristen öljyjen pääkomponentti (Gieringer ym., 2008d). β-karyofylleenia löytyy mm. Blue Cookies, Girl Scout Cookies, Fortune Cookies, Sherbert, Chemdog ja Gorilla Glue #4 kannabislajikkeista (Fischedick, 2017) sekä Sativex-suusumutteesta (McPartland ja Russo, 2014). Beta-karyofylleenin kiehumispiste on 160 C (Steep Hill, 2017). Herkistävyysreaktiot ovat melko harvinaisia (Russo, 2011). β-karyofylleeni on seskviterpeeni, jonka on havaittu aktivoivan CB2-reseptoreita. Tämä tekee β- karyofylleenista teknisesti fytokannabinoidin, ensimmäisen myös Cannabiksen ulkopuolella esiintyvän. Beta-karyofylleenilla on havaittu antibioottisia, anti-inflammatorisia, antikarsinogeenisia, antioksidanttisia (Pertwee ja Cascio, 2014), analgeettisia ja vatsan lihaskramppeja helpottavia vaikutuksia (Russo, 2011). 2.2.7.2 Karyofylleenioksidi Karyofylleenioksidi on vähemmän herkästi haihtuva seskviterpeeni. Se on beta-karyofylleenin hapettumistuote. Karyofylleenioksidia on sitruunamelissan (Melissa officinalis) ja kaarnamyrttien (Melaleuca stypheloides) eteerisissä öljyissä. Kasveissa se toimii insektisidinä sekä antifungaalisena ja kasvin syömistä estävänä suojeluaineena. Antifungaaliset vaikutukset näyttäisivät toimivan myös terapeuttisesti. Lisäksi karyofylleenioksidilla on havaittu olevan anti-iskeemisiä (Russo, 2011) ja antitumoraalisia vaikutuksia (Jae Jun ym., 2011). Karyofylleenioksidin kiehumispiste on 257 C (Steep Hill, 2017). Karyofylleenioksidi ei ole toksinen eikä herkistävä (Russo, 2011). Tullin ja poliisin vainukoirat tunnistavat kannabiksen karyofylleenioksidista (McPartland ja Russo, 2014). 2.2.7.3 Humuleeni Humuleeni eli α-karyofylleeni on β-karyofylleenin isomeeri, seskviterpeeni. Humuleeniä esiintyy humalien (Humulus lupulus) eteerisissä öljyissä (PubChem, 2017). Sen reaktiotuotteet saavat aikaan oluen humalaisen aromin (Yang ym., 1993). Humuleeniä esiintyy mm. Girl Scout Cookies, Animal Cookies, Thin Mints ja Fortune Cookies kannabislajikkeissa (Fischedick, 2017). Humuleenin kiehumispiste on 198 C (Steep Hill, 2017). Humuleenillä on havaittu antitumoraalisia (Legault ja Pichette, 2007), antibakteerisia, antiinflammatorisia ja ruokahalua hillitseviä vaikutuksia (EWC, 2015). 42

2.2.7.4 Nerolidoli Nerolidoli on seskviterpeeni alkoholi ja sitä esiintyy pieninä määrinä appelsiinin ja muiden sitrushedelmien kuorissa. Nerolidoli ei ole toksinen eikä herkistävä (Russo, 2011). Nerolidolilla on havaittu rauhoittavia, antifungaalisia, antiparasiittisia ja mahdollisesti antitumoraalisia vaikutuksia (Russo, 2011). 2.2.7.5. Borneoli Borneoli tuoksuu mentolilta tai kamforilta. Sitä pidetään rauhoittavana kiinalaisessa lääketieteessä. Borneolia löytyy mm. Grand Daddy Purple ja Purple Kush lajikkeista (Gieringer ym., 2008d). Borneoli on osoittautunut tehokkaaksi korvatulehduksen hoitamisessa. Se ei ole toksinen (McPartland ja Russo, 2001). Borneolilla on havaittu analgeettisia, antiseptisiä, unenlaatua ja keuhkojen toimintaa parantavia ominaisuuksia (EWC, 2015). 2.2.7.6 Fytoli Fytoli on diterpeeni alkoholi, jota esiintyy kannabiskonsentraateissa klorofyllin ja tokoferolin hajoamistuotteena. Se saattaa saada aikaan lehtisalaatin (Lactusa sativa) ja vihreän teen (Camellia sinensis) rauhoittavan vaikutuksen (Russo, 2011). Fytolin kiehumispiste on 204 C (Steep Hill, 2017) ja terapeuttisesti se toimii unenlaatua parantavana (EWC, 2015). 2.2.7.7 Beta-myrseeni Beta-myrseeni on yleinen kannabiksessa esiintyvä monoterpeeni ja muiden terpeenien prekursori. Sen tuoksussa on sitrusta ja neilikkaa, myskiä, hedelmäisyyttä ja mangoa (Gieringer ym., 2008d; Steep Hill, 2017). β-myrseeniä esiintyy runsaammin mm. joissain Kush-lajikkeissa kuten OG Kush ja Tahoe OG Kush sekä lajikkeissa Purple Cream, Grape Ape, Purple Princess, Godfather, Purple Urkle (Fischedick, 2017). Beta-myrseeni saa aikaan yhdessä THC:n kanssa kannabislajikkeiden sedatatiivisia vaikutuksia (McPartland ja Russo, 2014). β-myrseenin synergiset vaikutukset perustuvat osittain sen kykyyn parantaa veri-aivoesteen läpäisevyyttä (Smith, 2015). Sillä on havaittu rauhoittavia ominaisuuksia myös humalatuotteissa (Humulus lupulus) (Russo, 2011). Beta-myrseenin on havaittu olevan analgeettinen, anti-inflammatorinen, anti-epileptinen, antikarsinogeeninen, lihasrelaksanttinen ja unenlaatua parantava (Russo, 2011). β-myrseenin kiehumispiste on 168 C (Steep Hill, 2017). 2.2.7.8 Limoneeni Limoneeni tuoksuu sitrushedelmiltä kuten appelsiinilta, sitruunalta, mandariinilta ja greipiltä (Gieringer ym., 2008d). Limoneeni on yleinen terpeeni kasvikunnassa ja se on muiden monoterpeenien prekursori. (Russo, 2011). Limoneeniä esiintyy runsaammin mm. Miami White Kush, Gelato, Triple O, Tahoe OG Kush, Gas ja Superman OG Kush kannabislajikkeissa (Fischedick, 2017). Limoneenin on havaittu vaikuttavan synergisesti THC:n kanssa lisäten lajikkeiden serebraalista vaikutusta ja hyvänolon tunnetta (McPartland ja Russo, 2014). 43

Limoneenin kiehumispiste on 176 C (Steep Hill, 2017), se ei ole toksinen eikä herkistävä (Russo, 2011). Limoneenin on havaittu olevan antibakteerinen, antifungaalinen (EWC, 2015), antioksidanttinen, antidepressanttinen, anti-epileptinen, antitumoraalinen ja immunostimulanttinen (Russo, 2011). 2.2.7.9 Linaloli Linalolilla on mausteisten sävyjen värittämä kukkainen aromi ja se antaa laventeleille (Lavandula) niiden ominaisen tuoksun (Russo, 2011; Gieringer ym., 2008d). Linalolia löytyy mm. Gelato, Triple O, Tahoe OG Kush, Gas, Skywalker OG Kush ja Sherbert-lajikkeista (Fischedick, 2017). Linalolin kiehumispiste on 198 C (Steep Hill, 2017). Linaloli on antibakteerinen, antikonvulsanttinen (EWC, 2015), rauhoittava, ahdistusta vähentävä, analgeettinen, anti-inflammatorinen ja aiheuttaa apoptoosia syöpäsoluissa (Russo, 2011). 2.2.7.10 Alfa-pineeni Alfa-pineenillä on havuinen tuoksu ja sitä esiintyy kasvikunnassa laajalti esim. havupuiden neulasissa, rosmariinissa, salviassa ja eukalyptuksessa (Russo, 2011; Gieringer ym., 2008d). Alfa-pineeniä löytyy mm. Blue Dream, Purple Urkle, Godfather, Purple Princess, Purple Cream ja Grape Ape-lajikkeista (Fischedick, 2017). Alfa-pineeni vaikuttaa synergisesti lievittäen THC:n aikaansaamia häiriöitä lähimuistissa (Piomelli ja Russo, 2016). Alfa-pineenin on havaittu olevan antibakteerinen, antifungaalinen (EWC, 2015), anti-inflammatorinen, keuhkoputkia laajentava ja muistitoimintoja parantava (Russo, 2011). A-pineenin kiehumispiste on 155 C (Steep Hill, 2017). 2.2.7.11 Terpinoleeni Terpinoleeniä esiintyy syreeneissä (Syringa) ja omenapuiden (Malus) hedelmissä (EWC, 2015). Cannabis-kasvisuvussa sitä esiintyy ainakin Jack Herer ja Trainwreck lajikkeissa (Fischedick, 2017). Terpinoleenin kiehumispiste on 185 C (Steep Hill, 2017). Terpinoleenillä on havaittu antibakteerisia, antifungaalisia, antiseptisiä ja unenlaatua parantavia vaikutuksia (EWC, 2015). 2.2.7.12 Sitronelloli Sitronelloli on monoterpeeni, jota esiintyy mm. ruusuissa. Sen kiehumispiste on 225 C (Steep Hill, 2017). Sitronellolilla on havaittu anti-inflammatorisia, antitumoraalisia, lihaskouristuksia lievittäviä ja unenlaatua parantavia vaikutuksia (EWC, 2015). 2.2.7.13 Eukalyptoli Eukalyptoli eli sineoli on monoterpeeni, jota esiintyy Eucalyptus suvun kasveissa ja pieninä määrinä kannabislajikkeissa. Sen on havaittu lisäävän aivoverenkiertoa ja parantavan aivojen toimintoja (McPartland ja Russo, 2001). 44

Eukalyptolilla on havaittu analgeettisia, anti-inflammatorisia, antibakteerisia, antifungaalisia, antiviraalisia (McPartland ja Russo, 2001), antidepressanttisia, anti-iskeemisiä ja keuhkojen toimintaa parantavia ominaisuuksia (EWC, 2015). 2.2.7.14 Hasiseeni Hasiseeni on vuonna 2014 löydetty monoterpeeni, joka on ominainen kannabiskonsentraatti hasikselle. Hasiseenia syntyy ilmeisesti valon ja hapen vaikutuksesta beta-myrseenin hajoamistuotteena, kun kasveja kuivataan hasiksen valmistusprosessissa katoilla auringossa (Marchini ym., 2014). 2.2.8 Flavonoidit Flavonoidit ja niiden muunnokset kuten flavonit ja flavonolit ovat kasveissa esiintyviä terpeenien tapaisia yhdisteitä, aromaattisia polysyklisiä fenoleita (McPartland ja Russo, 2001). Cannabis tuottaa noin 20 flavonoidia, jotka vaikuttavat lajikkeiden makuun, aromiin ja lääkinnällisiin ominaisuuksiin. Lisäksi jotkin flavonoidit vaikuttavat kasvien pigmentaatioon (McPartland ja Russo, 2014). Cannabiksen lehdet koostuvat n. 1%:sesti flavonoideista (McPartland ja Russo, 2001). Flavonoidit saattavat säilyttää farmakologisen aktiivisuutensa kannabiksen savussa, mutta ne eivät höyrysty palamisreaktiota matalammissa lämpötiloissa. Palamisreaktion seurauksena syntyneillä yhdisteillä on havaittu anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja syntyneillä PAH-yhdisteillä saattaa olla antiestrogeenisiä vaikutuksia (McPartland ja Russo, 2014). Flavonoidit saattavat muunnella THC:n farmakokinetiikkaa kannabidiolin tavoin ja estää kannabiksen savussa olevien prokarsinogeenien aktivoitumista. Lisäksi flavonoidit estävät vapaiden radikaalien muodostumista ja niillä voi olla synergeettisiä vaikutuksia eri kannabinoidien kanssa (McPartland ja Russo, 2001). Flavonoideja pidetään yleisesti turvallisina yhdisteinä, mutta niillä voi olla myös elimistölle haitallisia vaikutuksia erityisesti, jos annokset kasvavat suuriksi esimerkiksi ravintolisien muodossa (Ross ja Kasum, 2002). 2.2.8.1 Apigeniini Apigeniini on flavoni, jota esiintyy lähes kaikissa putkilokasveissa (Tracheophyta). Se on kamomillasaunion (Matricaria chamomilla) tärkein ahdistusta lievittävä yhdiste. Apigeniinin anksiolyyttiset vaikutukset perustuvat sen kykyyn sitoutua bentsodiatsepiinireseptoreihin (McPartland ja Russo, 2001). Lisäksi apigeniini pystyy sitoutumaan estrogeenireseptoreihin (Sauer ym., 1983) ja se hidastaa hormoni estradiolin aiheuttamaa rintasyövän etenemistä. Apigeniinillä on havaittu myös antiinflammatorisia vaikutuksia. Apigeniinin kiehumispiste on 178 C (McPartland ja Russo, 2001). 2.2.8.2 Kversetiini Kversetiini on flavonoli, jota esiintyy myös lähes kaikissa putkilokasveissa (Tracheophyta). Kversetiini on voimakkaasti antioksidanttinen (McPartland ja Russo, 2001) ja se toimii synergisesti yhdessä muiden antioksidanttien kanssa (Hudson ja Mahgoub, 1981). Sillä on havaittu myös antihistamiinisia vaikutuksia, joista voi olla apua heinänuhan ja nokkosihottuman hoidossa (VICS, 2016). Kversetiinillä on lisäksi anti-inflammatorisia, antimutageenisia ja antiviraalisia ominaisuuksia. Kversetiinin kiehumispiste on 250 C (McPartland ja Russo, 2001). 45

2.2.8.3 Kamferoli Kamferolilla on havaittu antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja antidepressanttisia ominaisuuksia (VICS, 2016). 2.2.8.4 Orientiini Orientiinilla on havaittu antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, antibioottisia ja antitumoraalisia ominaisuuksia (VICS, 2016). 2.2.8.5 Kannaflaviini A Kannaflaviini A:ta esiintyy vain Cannabiksesssa (McPartland ja Russo, 2001). Sen on todettu lievittävän tulehduksia 30 kertaa tehokkaammin kuin aspiriini (VICS, 2016). Kannaflaviini A:n kiehumispiste on 182 C (McPartland ja Russo, 2001). 2.2.8.6 Kannaflaviini B Kannaflaviini B on toinen vain Cannabiksessa esiintyvä flavonoidi (VICS, 2016). 2.2.9 Kasvisterolit Kasvisterolit ja -stanolit ovat kasveissa esiintyviä primaarimetaboliaan (Flores-Sanchez ja Verpoorte, 2008) kuuluvia bioaktiivisia yhdisteitä. Ne ovat tärkeitä solukalvojen rakenneosia ja toimivat hormonien prekursoreina ja signaalimolekyyleinä (Behmer ym., 2010; Gylling ja Simonen, 2015). Fytosteroleita esiintyy merkittävinä määrinä kasvien siemenissä, pähkinöissä, hedelmissä ja kasviöljyissä (Moghadasian, 2000). Kasvisteroleiden on havaittu laskevan plasman kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuuksia (Moghadasian, 2000). Normaalina pitoisuuksina fytosteroleiden ja -stanoleiden tiedetään olevan turvallisia ja myrkyttömiä (Patterson, 2006). Cannabiksesta löydettyihin fytosteroleihin kuuluu mm. kampesteroli, sitosteroli ja stigmasteroli (Novotny ym., 1976). 2.2.9.1 Kampesteroli Kampesteroli eristettiin ensin rapsiöljystä sekä soija- ja vehnänalkioöljystä (Fernholz ja MacPhillamy, 1941). Kampesterolilla on havaittu antitumoraalisia vaikutuksia (Choi ym., 2007). 2.2.9.2 Beta-sitosteroli Beta-sitosterolia esiintyy Cannabiksen lisäksi mm. nokkosessa (Urtica dioica). Beta-sitosterolilla on havaittu anti-inflammatorisia vaikutuksia (Gómez ym., 1999). β-sitosterolin kiehumispiste on 134 C (McPartland ja Russo, 2001). 46

2.2.9.3 Stigmasteroli Stigmasterolilla on havaittu analgeettisia (Santos ym., 1995) ja anti-inflammatorisia vaikutuksia (Gómez ym., 1999). 2.3 Välittömät vaikutukset 2.3.1 Myönteiset ja kielteiset vaikutukset Kannabiksen vaikutukset vaihtelevat käytetyn lajikkeen mukaan. Lisäksi kannabiksen vaikutukset ovat hyvin yksilöllisiä. Henkilöt, jotka saavat kannabiksesta positiivisia vaikutuksia voivat kokea euforiaa, kohonnutta mielialaa ja empatiaa. Aistihavainnot voivat herkistyä ja tärkeiden asioiden käsittelemisestä voi tulla helpompaa. Itsehavainnointi voi myös lisääntyä (Gieringer ym., 2008a; Kirkpatrick ja Hart, 2010). Henkilöt, jotka eivät pidä kannabiksesta kertovat sen aiheuttavan heille ahdistuneisuutta, vainoharhaisuutta, huonoa oloa ja sosiaalista vetäytymistä. Kyky keskittyä ja tehdä töitä huonontuu (Gieringer ym., 2008a). Kielteisiä vaikutuksia koetaan yleensä suuremmilla annoksilla (Holubek, 2010). Vaikutukset johtuvat pitkälti myös henkilön sen hetkisestä mielentilasta ja ympäristöstä. Yleisen terveyden sekä psyyken tilan vaikutuksen takia lääkekannabis sopii paremmin joillekin henkilöille kuin toisille. Ympäristön tekijöistä taas esimerkiksi sen hetkiset velvoitteet, epämiellyttävä ympäristö tai seura voivat aiheuttaa normaalisti positiivisia vaikutuksia saavalle henkilölle epäsuotuisia kokemuksia (Gieringer ym., 2008a). Lääkekannabiksen liiallinen annostelu voi lisätä sivuvaikutuksia, joihin voi kuulua kohonnut syke, ahdistuneisuus, panikointi, paranoia, suun kuivuminen, pahoinvointi ja huimaus. Epätoivotut vaikutukset poistuvat yleensä muutaman tunnin kuluessa (Gieringer ym., 2008a; Kirkpatrick ja Hart, 2010). Kuolettavan yliannostuksen vaaraa ei käytännössä ole sillä kannabinoidireseptoreita ei ole aivorungossa, joka kontrolloi mm. hengittämistä ja sydämen toimintaa (Gieringer ym., 2008b). 2.3.2 Kielteisten välittömien vaikutusten välttäminen ja käsittely Kokemattomien käyttäjien kannattaa välttää korkean THC-pitoisuuden sisältäviä lajikkeita. On hyvä aloittaa pienellä määrällä erityisesti, jos lajikkeen vahvuus ei ole tiedossa. Käyttömuodon vaikutusajat ja -tavat tulee käydä läpi etukäteen. Kannabista ei kannata välttämättä käyttää yhdessä muiden päihteiden kanssa, jotka voivat vahvistaa negatiivisia vaikutuksia. Tärkeää on myös erityisesti alkuun käyttää kannabista turvallisessa paikassa, luotettujen henkilöiden seurassa (Tatarsky, 2010). THC-pitoista kannabista ei suositella käytettäväksi ennen toimia, jotka vaativat oppimista, huomiota, keskittymistä, muistamista, ajankäsitystä tai koneiden käsittelyä. Kannabista ei välttämättä kannata myöskään käyttää edellisenä iltana tai päivänä, kun on tulossa tärkeä tehtävä, kuten uusi tapaaminen (Tatarsky, 2010), koska tällöin ajatukset saattavat turhaan kohdistua tähän tulevaan tapahtumaan. Negatiivisten psykologisten vaikutusten ilmaantuessa, kannattaa pitää mielessä, että ne menevät ohi lyhyen ajan kuluessa (Tatarsky, 2010). Hengitysharjoitukset ja venyttely sekä kehon tuntemusten ja ympäristön tarkkailu voi auttaa. Näin huomio siirtyy pois mielen sisäisestä maailmasta fyysiseen ympäristöön ja omaan kehoon. 47

2.3.3 Positiivinen toleranssi Tietyn positiivisen toleranssin kehittäminen voi olla tärkeää toivottujen vaikutusten vahvistamiseksi ja sivuvaikutusten vähentämiseksi. Toleranssi voi kehittyä mm. kognitiivisten ja psykomotoristen taitojen akuutille heikkenemiselle sekä kardiovaskulaarisille ja autonomisille vaikutuksille. Kohonnut sydämen syke voi korvautua normaalilla tai hidastuneella sykkeellä jo muutaman päivän kuluessa säännöllisellä käytöllä. Myös kannabispäihtymykselle kehittyy toleranssia. Kuitenkin farmakologisille vaikutuksille ei näyttäisi kehittyvän toleranssia edes vuoden säännöllisen käytön jälkeen MS-tauti-, kipu- ja AIDS-potilailla keskisuurilla annoksilla (Grotenhermen, 2014). Tämän erityisen toleranssin kehittymistavan on todettu johtuvan kannabinoidien hienovaraisesta käyttäytymisestä kannabinoidireseptoreiden osittaisagonisteina (Clarke ja Merlin, 2013e). 2.3.4 Yhteisvaikutukset lääkeaineiden kanssa Koska THC metabolisoituu pääasiassa maksassa sytokromi P450 isoentsyymien katalysoimana, voi yhteisvaikutuksia esiintyä samankaltaisesti metabolisoituvien lääkeaineiden kanssa. Useat fytokannabinoidit (THC, CBN, CBD) voivat vahvistaa ja pidentää verenohennuslääke varfariinin ja tulehduskipulääke diklofenaakin vaikutusta. Lisäksi kannabiksen käyttäminen voi vähentää tiettyjen antipsykoottisten lääkkeiden (klotsapiini, olantsapiini) plasmakonsentraatiota. Yhteisvaikutuksia voi myös esiintyä samankaltaisia vaikutuksia aikaansaavien lääkeaineiden kuten kardiovaskulaariseen järjestelmään vaikuttavien amfetamiinien kanssa. Muiden psykotrooppisten aineiden kuten alkoholin ja bentsodiatsepiinien kanssa otettuna kannabiksen väsymystä aiheuttavat vaikutukset voivat vahvistua (Grotenhermen, 2014). 2.4 Käytön riskit ja haittojen vähentäminen 2.4.1 Kardiovaskulaarinen järjestelmä THC saa aikaan verenpaineen nousua, mutta noustessa ylös verenpaine laskee ääreisverisuonten rentoutumisen tai laajenemisen vaikutuksesta. Nopea ylösnouseminen lääkekannabiksen polttamisen jälkeen voi johtaa huimaukseen tai pyörtymiseen. THC myös nostaa sydämen sykettä. Syke voi nousta varomattomilla ja kokemattomilla käyttäjillä 20 100% 2-3 tunnin ajaksi. Sydämestä ulos pumppautuvan veren määrä nousee jopa 30% ja myös sydämen hapentarve kasvaa. Tämän takia THCpitoinen lääkekannabis ei välttämättä sovi sepelvaltimotautia tai aivoverenkiertoon liittyvää tautia sairastaville (Russo L. ym., 2016). Rytmihäiriöitä voi esiintyä. Myös sydänkohtauksen riski saattaa olla olemassa. Aivoverenkiertohäiriöitä on raportoitu terveillä alle 35-vuotiailla henkilöillä kannabiksen käytön yhteydessä, mutta asioiden yhteydestä ei ole vielä riittävästi tutkimustietoa (Holubek, 2010). 2.4.2 Hengityselimistö Poltettaessa keuhkoihin pääsee savun mukana tervaa, karsinogeenejä, myrkyllisiä kaasuja ja pienhiukkasia. Säännöllisesti polttavilla voi esiintyä keuhkoissa punottamista, turvotusta ja limaa. Oireet pahenevat erityisesti, jos poltetaan myös tupakkaa. Polttaminen voi johtaa lopulta keuhkoputkentulehdukseen (Holubek, 2010; Earleywine, 2010). Paljon polttavilla voi esiintyä kroonistaa yskää. Haittoja voidaan vähentää käyttämällä lääkekannabista höyrystämällä tai oraalisesti (Earleywine, 2010). Lisäksi aktiivihiilifiltterin käyttö savukkeessa on hyvä keino vastuullisempaan lääkekannabiksen käyttöön. Vesipiipusta tai bongista polttaminen viilentää savua ja näin vähentää kuumuuden mukanaan tuomia haittoja kuten tulehduksia. Kuitenkin veteen näyttäisi jäävän myös osa THC:stä, joka johtaa huonompaan THC:n ja tervan suhteeseen verrattuna kannabissavukkeeseen. Tämä voi puolestaan 48

johtaa vesipiippua käyttävät polttamaan enemmän, jolloin heille kertyy keuhkoihin enemmän tervaa ja partikkeleita (Earleywine, 2010). Savun pidättäminen keuhkoissa voi joillain olla tapa, jolla pyritään vahvistamaan kannabiksen vaikutusta. Tutkimusten mukaan mahdolliset lisävaikutukset johtuvat todennäköisesti vain hengityksen pidättämisestä. Savun pidättäminen keuhkoissa johtaa kohonneisiin hiilimonoksidi- eli häkäpitoisuuksiin keuhkoissa (Earleywine, 2010). Keuhkosyöpätutkimuksissa ei yleisesti ottaen ole löydetty yhteyttä kannabiksen polttamiseen. Tämä voi johtua siitä, että kannabista poltetaan yleensä pienempiä määriä kuin tupakkaa (Huang ym., 2016). Lisäksi nikotiinin vaikutuksesta myös vahingoittuneet solut voivat jäädä keuhkoissa henkiin, joka voi johtaa syövän kehittymiseen. Kannabinoidit eivät suojele vahingoittuneita keuhkojen soluja, jolloin mahdollistuu niiden korvaus uusilla terveillä soluilla. Lisäksi kannabinoidit voivat vähentää tulehduksia ja kasvainten kasvua (Earleywine, 2010). Joissain tutkimuksissa on kuitenkin löydetty yhteys kannabiksen polttamisen ja keuhkosyövän välillä, vaikka tupakointi ja muut vaikuttavat tekijät on otettu huomioon. Uudessa-Seelannissa tehdyssä tutkimuksessa jokaista kannabissavukevuotta kohden riski sairastua keuhkosyöpään nousi 8%. Kannabissavukevuosi on yhtä kuin 1 kannabissavuke päivässä vuoden ajan. Tietoa filtterin käyttämisestä tai muista polttamistavoista ei ollut saatavilla (Aldington ym., 2008). Keuhkojen kautta palamisessa syntyneet myrkylliset yhdisteet pääsevät muualle elimistöön verenkierron mukana. Tämän takia on mahdollista, että ne aiheuttavat syöpää myös muualla kehossa kuin keuhkoissa. Kannabiksen polttamisen ja pään ja kaulan alueen syöpien välillä on löydetty kahdensuuntaisia tuloksia, lisääntynyt ja vähentynyt riski sairastua. Kannabiksen polttaminen näyttäisi lisäävän riskia sairastua kivessyöpään. Tutkimuksissa ei ollut kysytty polttamistapoja tai filtterin käyttöä (Huang ym., 2016). Lisäksi kannabiksen polttamisessa syntyy hormonitoimintaa häiritseviä kemikaaleja, jotka voivat pitemmällä altistusajalla olla haitallisia umpieritys- ja lisääntymisjärjestelmille (Lee ym., 2006). 2.4.3 Raskaudenaikaisen käytön riskit sikiölle Raskaudenaikana käytettynä osa THC:stä pääsee äidin elimistöstä istukkaan ja kehittyvän sikiön verenkiertoon. Tutkimukset aiheesta ovat vaikeita toteuttaa ja tulokset ristiriitaisia. Kannabista raskausaikana väärinkäyttävien äitien lapsilla näyttäisi esiintyvän kognitiivisia ja käyttäytymiseen liittyviä poikkeavuuksia (Holubek, 2010). 2.4.4 Kuolleisuus ja työtapaturmat Kannabiksen käytön ja kohonneen kuolleisuuden väliltä ei ole löydetty yhteyttä epidemiologisissa tutkimuksissa. Myöskään kannabiksen käytön ja työtapaturmien väliltä ei ole löydetty yhteyttä. Aiheisiin liittyen tarvitaan kuitenkin lisää tutkimusta. Kannabiksen käyttöön voi kuitenkin liittyä kohonnut sairastumisriski ja sairauden mukanaan tuomat heikennykset elämänlaatuun- ja pituuteen (NASEM, 2017a). 2.4.5 Raportoidut sivuoireisiin kuolleet henkilöt Raportoituja kannabiksen sivuoireisiin akuutisti kuolleita henkilöitä on käyttäjämäärään nähden erittäin vähän. Vuonna 2015 kannabista oli käyttänyt vähintään kerran 128-238 miljoonaa henkilöä maailman väestöstä (UNODC, 2017). Täydellisen kuolinsyyn selvityksen läpikäyneitä tapauksia, joissa kannabiksen käytöstä aiheutuneiden sivuoireiden on todettu johtaneen kuolemaan, on rajoitetusti (Hartung ym., 2014). 49

Saksassa kahden oletettavasti terveen 23- ja 28-vuotiaan miehen epäillään kuolleen rytmihäiriöistä aiheutuneeseen sydänkohtaukseen käytettyään kannabista. Nuoremman verestä löytyi vain THC:tä, mutta hänellä todettiin myös diagnosoimaton sydänsairaus. Vanhemman henkilön verestä löytyi THC:n lisäksi nikotiinia ja kofeiinia. Hänellä oli ollut aiemmin ongelmia alkoholin, amfetamiinin ja kokaiinin käytön kanssa. Mahdollisten altistavien kardiovaskulaaristen tekijöiden vaikutus ei tullut poissuljetuksi (Hartung ym., 2014). Coloradossa 19-vuotiaan nuoren miehen on raportoitu hypänneen parvekkeelta syötyään suositellusta annoksesta kuusinkertaisen määrän kannabiskeksiä. Tätä ennen hän oli puhunut sekavia ja käyttäytynyt uhkaavasti. Mies ei ollut päihteiden väärinkäyttäjä ja hän oli kokematon kannabiksen suhteen. Hänellä ei ollut todettu mielenterveydellisiä ongelmia (Hancock-Allen ym., 2015). Lisäksi kannabiksen polttaminen on saattanut olla vaikuttavana tekijänä kuolemaan johtaneissa aivoinfarkteissa kahdella 16- ja 17-vuotiaalla miespuolisella oletettavasti terveellä henkilöllä (Geller ym., 2004). Joissain tapauksissa myös kannabiksen vaikutuksen alaisena päihtyneenä ajaminen on voinut johtaa kuolemaan johtavaan kolariin (Laumon ym., 2005; Brady ja Li, 2014). 2.4.6 Kognitio 2.4.6.1 Välittömät vaikutukset Kannabis vaikuttaa satunnaisesti käyttävillä väliaikaisesti negatiivisesti useisiin kognitiivisiin toimintoihin. Kannabiksen vaikutuksen alaisena kognitiivisten toimintojen, kuten huomiota ja keskittymistä vaativien tehtävien suorittaminen voi vaikeutua. Lähimuisti voi heikentyä ja vaadittujen tehtävien suorittamiseen voi kulua enemmän aikaa (Marvin ja Hart, 2010; Ramaekers ym., 2009). Toiminnanohjaukseen, motoriikkaan ja suunnitteluun liittyvissä tehtävissä saatetaan tehdä enemmän virheitä (Ramaekers ym., 2006). Säännöllisesti käyttävillä kognitiivisten toimintojen suorittaminen heikkenee vain rajoitetusti kannabiksen vaikutuksen alaisena. Hartin ym. (2001) tutkimuksissa kognitiivisia toimintoja mittaavien tehtävien suorittaminen vei enemmän aikaa ja ennenaikaisten vasteiden määrä lisääntyi reaktioaikaa mittaavissa tehtävissä. Huomioon ja keskittymiseen, muistiin, visuaalisspatiaaliseen prosessointiin, päättelyyn ja päässälaskutoimituksiin liittyvistä tehtävistä suoriuduttiin kuitenkin muuten normaalisti (Hart ym., 2001; Ramaekers ym., 2009). Myös Vadhan ym. (2007) päätöksentekokykyä mittaavissa tutkimuksissa tehtävien tekemiseen meni enemmän aikaa mutta niistä suoriuduttiin muuten hyvin. Näiden tutkimusten perusteella näyttäisi siltä, että säännöllisillä käyttäjillä kognitiivisten toimintojen suorittaminen sujuu melko normaalisti myös kannabiksen vaikutuksen alaisena. Tätä tukee myös Ramaekers ym. (2009) tutkimukset, joihin otettiin satunnaisia ja säännöllisiä käyttäjiä. Satunnaisilla käyttäjillä kognitiivisista tehtävistä suoriutuminen heikkenee, mutta säännöllisillä käyttäjillä vaikutuksia ei juuri nähdä kannabiksen vaikutuksen alaisena. Tämä voi johtua toleranssin kehittymisestä joillekin kannabiksen sivuvaikutuksille (Nordstrom ja Hart, 2006). 2.4.6.2 Pitkäaikaiset vaikutukset Myös kannabiksen käytön pidempiaikaisia vaikutuksia kognitiivisista toiminnoista suoriutumiseen on tutkittu. Näissä tutkimuksissa otannassa on säännöllisiä käyttäjiä ja tehtävistä suoriutuminen mitataan olematta kannabiksen vaikutuksen alaisena. Grantin ym. (2003) meta-analyysiin pääsi tarkkojen kriteerien perusteella vain 11 tutkimusta yli tuhannesta. Tutkimuksissa täytyi esimerkiksi olla kontrollin lisäksi ryhmä, joka käytti vain kannabista ja heidän täytyi olla selvinpäin tutkimuksissa. Lisäksi tutkimuksissa oli täytynyt ottaa huomioon osallistujien neurologinen ja psykiatrinen tausta. Meta-analyysin perusteella kroonisilla käyttäjillä voi ilmetä pieniä negatiivisia vaikutuksia uuden tiedon oppimisessa ja muistamisessa, mutta ei muilla kognitiivisilla osa-alueilla. 50

Schreinerin ja Dunnin (2012) suorittamassa kahdessa meta-analyysissä päivitettiin ensin edellinen meta-analyysi uusilla tutkimuksilla. Toisessa osassa tutkimuksiin sisällytettiin vain aineisto, jossa osallistujat olivat olleet käyttämättä kannabista vähintään 25 vuorokauden ajan ennen tutkimuksia. Ensimmäisessä osassa havaittiin pieni negatiivinen vaikutus useimpiin tutkittuihin kognitiivisiin osaalueisiin. Toisessa osassa merkittävää vaikutusta ei löytynyt. Näiden meta-analyysien perusteella kehon kannabismetaboliatuotteiden tai vieroitusoireiden negatiiviset vaikutukset neurokognitiivisiin toimintoihin rajoittuvat 25 päivän päähän käytön lopettamisesta kroonisilla käyttäjillä. Todisteita kannabiksen pitkäaikaisen käytön pysyvistä vaikutuksista neurokognitiivisiin toimintoihin ei löydetty. Älykkyysosamäärän on havaittu vaikuttavan niin, että ne jotka ovat saaneet alempia pistemääriä ÄOtestissä, saavat huonompia tuloksia kognitiivisissa testeissä, jos kannabiksen käyttö on runsaampaa. Jos ÄO-testipisteet olivat korkeammat, runsaampi kannabiksen käyttö johti vähempiin virheisiin kognitiivisissa testeissä ja suoritus saattoi jopa parantua. Osallistujien ÄO-pisteitä ei oltu tutkittu ennen kannabiksen käytön aloittamista. Tutkimuksessa jossa osallistujia on tutkittu jo ennen kuin he ovat aloittaneet kannabiksen käyttämisen, on havaittu että henkilöillä jotka ovat saaneet huonompia tuloksia kognitiivisissa testeissä, kognitiivinen suorituskyky on heikentynyt jo ennen kannabiksen käytön aloittamista (Marvin ja Hart, 2010). 2.4.7 Mielenterveydelliset riskit Kannabiksen käytön ja mielenterveysongelmien kuten psykoottisten oireiden ja skitsofrenian välillä on osoitettu olevan yhteys (Kuepper ym., 2011; Moore ym., 2007). Kannabiksen ei ole voitu todistaa kuitenkaan yksinään laukaisevan skitsofreniaa (Arseneault ym., 2004). THC-pitoinen kannabis voi pahentaa psykoottisia oireita niillä henkilöillä, jotka ovat taipuvaisia psykooseille tai alttiita geneettisesti. Kannabis saattaa aikaistaa psykoottisen sairauden puhkeamista (Corcoran, 2010). Kannabiksen käytön on osoitettu lisäävän ahdistuneisuutta henkilöillä jotka ovat alttiita psykoosille. Muilla henkilöillä kannabiksen käytön on raportoitu olevan miellyttävää ja ahdistusta vähentävää (Verdoux ym., 2003). Moore ym. (2007) meta-analyysin perusteella, jossa tarkasteltiin seurantatutkimuksia, kannabiksen käytön ja ahdistuneisuuden välillä ei näyttäisi olevan yhteyttä. Kannabiksen käytön ja masennuksen väliltä ei ole löydetty vahvaa näyttöä. Verdoux ym. (2003) tutkimuksessa opiskelijoille jaettiin mukaan hakulaite ja muistivihko. Hakulaitteen piipatessa osallistujien tuli kirjata ylös, jos he olivat silloin käyttäneet kannabista tai muita huumeita ja jos heillä oli tuntemuksia kuten epäluuloisuutta tai poikkeavia ajatuksia tai havainnointiin liittyviä poikkeavuuksia. Psykoottisen tapaisten kokemusten lisääntymistä kannabiksen vaikutuksen alaisena raportoivat vain opiskelijat, jotka olivat ennestään alttiita psykoosille. Tällaisia kokemuksia olivat mm. epätavalliset havainnolliset kokemukset ja tuntemukset siitä, että muut vaikuttivat tai kontrolloivat heidän ajatuksiaan. Thomaksen (1996) tutkimuksessa teetettiin kysely satunnaisesti valitulla väestöllä. Uudessa- Seelannissa 18-35-vuotiaista 15% kannabiksen käyttäjistä raportoi poltettuaan kannabista ohimeneviä epämiellyttäviä kokemuksia kuten äänien kuulemista, tai luuloa, että joku haluaa vahingoittaa heitä. Ohimeneviin psykoottisiin oireisiin voi liittyä myös erityisesti nuorilla henkilöillä kohonnut riski vakavamman psykoottisen sairauden kehittymiseen myöhemmällä iällä (Arseneault ym., 2004). Pitkäaikaisissa seurantatutkimuksissa on löydetty yhteys erityisesti teinivuosien kannabiksen käytön ja myöhemmän skitsofrenian tapaisen sairauden kehittymisen välillä. Runsaampi käyttö näyttäisi johtavan kohonneeseen riskiin. Mahdollinen psykoottisten oireiden itselääkintä kannabiksella on otettu näissä tutkimuksissa huomioon. Lisäksi muut vaikuttavat tekijät kuten älykkyysosamäärä, muiden päihteiden käyttö ja sosiaalinen tausta on huomioitu (Arseneault ym., 2004; Zammit ym., 2002). On otettava kuitenkin huomioon, että tämä kaksin- tai kolminkertaisesti kohonnut riski voi olla 51

selitettävissä tunnistamattomilla vaikuttavilla tekijöillä. Lisäksi tutkimuksia joissa ei löydetä yhteyttä kannabiksen käytön ja sairauden kehittymisen välillä voi jäädä julkaisematta (Corcoran, 2010). Biologiselta kannalta katsottuna kannabiksen ja psykoottisten oireiden ja sairauksien välinen suhde on kaksijakoinen. Toisaalta kannabinoidireseptoreita on erityisen paljon niillä aivojen alueilla mitkä liittyvät skitsofreniaan. Kannabinoidit mm. lisäävät dopamiinin tuotantoa ja aktiivisuutta. Lisääntyneen dopamiinin määrän taas on osoitettu liittyvän psykoottisiin oireisiin. Toisaalta tutkimusten perusteella skitsofreniaa sairastavilla on aivoissa enemmän kannabinoidireseptoreita kuin terveillä henkilöillä. On mahdollista, että poikkeavuudet aivojen endokannabinoidijärjestelmässä voivat johtaa sekä kannabiksen käyttöön että skitsofreniaan. Tällöin kannabiksen käytön ja skitsofrenian välille oltaisiin tehty virheellinen yhdistys ja syy-seuraussuhdetta ei olisi olemassa (Corcoran, 2010). 2.4.8 Kielteinen toleranssi ja riippuvuus 2.4.8.1 Toleranssin syntyminen ja sen ehkäiseminen Päivistä viikkoihin kestänyt jatkuva kannabiksen käyttö kasvattaa huomattavan toleranssin THC:n psykologisille ja käyttäytymiseen liittyville vaikutuksille. Tutkimuksissa on myös havaittu osittaista toleranssin syntymistä vaikutuksille jotka liittyvät mm. mielialaan, muistiin, motoriikkaan ja verenpaineeseen. Toleranssin kasvaminen saattaa liittyä niin sanottuun vaimennussäätelyyn, jossa CB1-reseptoreihin liittyvien toimintojen kautta solut tulevat vähemmän herkiksi THC-molekyyleille. Pitkäaikainen käyttö muuttaa myös mekanismeja, miten aine esimerkiksi absorboituu ja metabolisoituu kehossa. Näiden muutosten takia tarvitaan suurempia annoksia, jotta kannabiksesta saadaan sama toivottu vaikutus (Russo L. ym., 2016). Epätoivotun toleranssin syntymisen ehkäisemiseksi voidaan kierrättää käytettyjä lajikkeita tai kokeilla erilaisia konsentraatteja. Kannabinoidien kuten THC:n ja kannabidiolin farmakodynamiikka eli vaikutustapa elimistössä vaihtelee (Lee, 2016), jonka ansiosta eri kemiallisen profiilin omaavia lajikkeita käyttämällä voi olla mahdollista välttää liiallisen toleranssin syntymistä. Konsentraateissa taas kannabinoidipitoisuudet ovat eri luokkaa kuin kuivatuissa kukinnoissa (Raber ym., 2015). Lisäksi voidaan pitää taukoa käytöstä. Lyhytkin tauko käytöstä voi olla tehokas ehkäisemään liiallisen toleranssin syntymistä. Säännöllisesti käyttävillä CB1-reseptoreiden esiintyvyys ja elimistön herkkyys THC:lle alkaa palautua 2 päivän kuluessa käytön lopettamisesta jatkuen ainakin 4 viikon ajan (D Souza ym., 2016). 2.4.8.2 Riippuvuuden syntyminen ja seuraukset Säännöllinen THC-pitoisen kannabiksen käyttö voi johtaa riippuvuuteen, joka liittyy mielen toimintoihin ja käyttäytymismalleihin. Fyysistä riippuvuutta ei ole pystytty todistamaan (Gordon ym., 2013). THC aktivoi dopamiinineuroneja keskiaivoissa, jotka toimivat osana aivojen palkitsemisjärjestelmää. Kannabiksen väärinkäyttö saattaa johtaa palkitsemisjärjestelmän toiminnan vaimenemiseen, negatiivisten tunteiden lisääntymiseen ja riippuvuuden vakavoitumiseen (Madras, 2014; Volkow ym., 2014). Yhdysvalloissa säännöllisistä kannabiksen käyttäjistä vuosittain n. 40% yrittää vähentää tai lopettaa käytön. Heistä useimmat yrittävät lopettaa itsenäisesti ja onnistuvat, mutta 16% epäonnistuu (Vandrey ja Haney, 2010). Yksi merkki siitä, että oma kontrolli pettää käytön säännöstelyssä, on jos kannabiksen hankkimiseen, käyttämiseen ja vaikutuksista toipumiseen alkaa kulua kohtuuttoman paljon aikaa, halusi sitä tai ei. Kannabiksen käyttöön liittyvissä aktiviteeteissä vietetty aika voi alkaa rajoittamaan sellaisten henkilöiden kuten perhe, ystävät ja muut kontaktit kanssa vietettyä aikaa, jotka eivät itse käytä kannabista. Koulusta ja töistä suoriutuminen voi kärsiä ja velvollisuuksien suorittaminen voi 52

hankaloitua. Tärkeisiin sosiaalisiin, ammatillisiin ja vapaa-ajan aktiviteetteihin jää vähemmän aikaa. Käytön lopettaminen voi vaikeutua, jos aikaa kuluu enemmän vain kannabiksen käyttäjien parissa ja jos sosiaaliset turvaverkostot ovat heikot (Vandrey ja Haney, 2010). Muihin yleisimpiin raportoituihin, kannabiksen käyttöön liittyviin sosiaalisiin ja ihmissuhdeongelmiin kuuluu mm. alentunut itsetunto ja itseluottamus, vaikeudet saada samaa nautintoa kiinnostuksen kohteista, harrastusten lopettaminen käytön takia ja parisuhdeongelmat. Vakavammat psykososiaaliset ongelmat kuten työn menettäminen tai lapsen heitteillejättö ovat kannabiksen käyttäjillä harvinaisempia (Vandrey ja Haney, 2010). 2.4.8.3 Vieroitusoireet Säännöllisen käytön lopetettua voi ilmaantua vieroitusoireita. Vieroitusoireisiin voi kuulua ahdistusta, ärsyyntyneisyyttä, aggressiivisuutta, masennusta ja levottomuutta, unihäiriöitä, hikoilua, ruoansulatushäiriöitä, pahoinvointia ja vähentynyttä ruokahalua (Smith, 2002; Danovitch ym., 2012; Vandrey ja Haney, 2010). Suurin osa vieroitusoireista alkaa 24 tunnin kuluessa käytön lopettamisesta, ovat pahimmillaan 2-4 päivän kuluessa ja kestävät yhdestä kahteen viikkoa. Kannabiksen käytön takia hoitoon hakeutuvista suurimmalla osalla on vieroitusoireita käytön lopetettuaan ja useimmilla vieroitusoireet ovat johtaneet epäonnistuneisiin lopettamisyrityksiin (Vandrey ja Haney, 2010). Käytön lopettamisessa epäonnistuneita varten on kehitteillä psykososiaalisia ja farmakologisia terapiamuotoja (Budney ym., 2007; Weinstein ja Gorelick, 2011; Haney ym., 2013). 2.4.8.4 Riippuvuuteen johtavat syyt Riippuvuuteen johtavia syitä voivat olla esimerkiksi sosiaalinen tai yhteiskunnallinen sopeutumattomuus, tunteisiin liittyvät ongelmat, kasvatukseen liittyvät asiat ja säännöllinen käyttö nuorella iällä (Copeland ym., 2004). Riippuvuuden syntymisen riski on pienempi kuin muilla käytetyimmillä päihteillä. Kuitenkin koska kannabiksen käyttäjiä on paljon, myös riippuvuuden kehittäviä on huomattava määrä (Vandrey ja Haney, 2010). Yhdysvalloissa vuonna 2015 kannabiksesta riippuvaisia oli n. 4.0 miljoonaa henkilöä (SAMHSA, 2015). 2.4.9 Pitkäaikaisten kielteisten vaikutusten vähentäminen Jos kannabiksen käyttö aiheuttaa kielteisiä vaikutuksia omaan elämään, voi olla hyvä yrittää löytää uudenlainen, vähemmän intensiivinen ja vähemmän harmia aiheuttava käyttötapa. Joillekin tämä voi tuntua mahdottomalta ja he lopettavat kokonaan (Tatarsky, 2010). Riippuvuuden syntymisen riskin vähentämiseen saattaa auttaa kannabidiolipitoisten lajikkeiden käyttäminen. Kannabidioli THC:n lisänä saattaa lieventää riippuvuuteen johtavia mekanismeja, kuten halua käyttää kannabista päihteenä (Niesink ja van Laar, 2013). Kannabidiolin anti-addiktiiviset ominaisuudet perustuvat mm. sen kykyyn estää kannabinoidireseptoreita. Lisäksi voidaan kokeilla muita käyttömuotoja kuin polttamista, kuten syötäviä tuotteita tai kannabisekstrakteja. Polttaessa seerumin THC-pitoisuudet nousevat nopeasti, joka voi myös osaltaan aiheuttaa addiktioriskiä (Russo ja Guy, 2006). Käytön tiheydelle ja määrille voi asettaa tarkat tavoitteet. Tavoitteisiin voi lähteä pyrkimään esimerkiksi pitämällä kuukauden tauon käyttämisestä. Näin THC pääsee poistumaan elimistöstä ja toleranssi alenee. Voidaan yrittää löytää tietoisempi tapa käyttää kannabista huomioimalla halu kannabiksen käyttämiseen ja valitsemalla haluaako siinä hetkessä käyttää kannabista vai ei. Näin voidaan myös irrottautua totutuista tavoista, jotka liittyvät jonkin tilanteen, kuten stressin tai sosiaalisen tilanteen laukaisemaan haluun käyttää kannabista. Voidaan koittaa löytää muita tapoja lievittää stressiä tai nauttia sosiaalisista tilanteista. Kannattaa pitää mielessä, että tapojen muuttaminen 53

vie aikaa ja vaatii kärsivällisyyttä. Omalle itselleen kannattaa olla anteeksiantavainen. Kannattaa pitää yllä lannistumattomuuden ja toiveikkuuden mielentilaa. Tähän voi auttaa esimerkiksi itsensä ympäröiminen kannustavilla viesteillä (Tatarsky, 2010). On myös hyvä tunnistaa ulkopuolelta, kuten yhteiskunnasta tuleva paine. Missä määrin ongelmat johtuvat siitä, että yhteiskunta tai joku läheinen luokittelee sinut mahdollisesti vastuuttomaksi ja moraalittomaksi päihteidenkäyttäjäksi tai rikolliseksi? Tällainen negatiivinen paine voi johtaa ahdistuneisuuteen, häpeään, syyllisyydentunteeseen, itseinhoon ja pelkotiloihin erityisesti jos henkilöllä on ennestään ongelmia kuten päihderiippuvuutta. Tällöin on tärkeää luoda itse realistisempia näkökantoja asiaan ja kasvattaa itsekunnioitusta. Toisten mielipiteet on hyvä ottaa huomioon, mutta niitä ei tarvitse hyväksyä ilman omaa pohdintaa (Tatarsky, 2010). 2.4.10 Vaihtoehtoisia selitysmalleja Jos koet epätoivottuja vaikutuksia kuten äänien kuulemista tai psykoottisia kohtauksia, on lääketieteen diagnoosien rinnalle olemassa myös vaihtoehtoisia selitysmalleja. Länsimaisessa nyky-yhteiskunnassa äänien kuuleminen ja normista poikkeava käyttäytyminen saatetaan nähdä rikkovan kirjoittamattomia sosiaalisia sääntöjä ja tällaiset henkilöt luokitellaan psyykkisesti sairaiksi. Tällaiset kokemukset voidaan selittää kuitenkin myös monien vaihtoehtoisten mallien avulla, kuten hengellinen tai mystinen kokemus, selväkuuloisuus tai selvänäkeminen, telepatia tai ajatuksensiirto, erityinen lahja tai kyky, persoonallisuuden osa, ihmisten erilaisuus. Epätavallisia tietoisuuden tiloja, vaihtoehtoisia todellisuuksia tai epätavallisia uskomuksia voi olla hyvä käsitellä psykoterapiassa, sillä se voi auttaa ymmärtämään mikä niiden merkitys on (Roihujuuri, 2016). Muinaisia kulttuureja tutkineen Julian Jaynesin teorian mukaan äänien kuuleminen oli yhteiskunnassa normaalia vuoteen 1200 eaa. asti, jonka jälkeen muutokset yhteiskunnassa ja ihmisten tietoisuudessa saivat nuo äänet häviämään. Äänien tehtävänä oli pitää yllä sosiaalista kontrollia ja ratkoa konfliktien tai epävarmuuksien tuomia ongelmia (Crownfield, 1978). Aivojen välistä kommunikaatiota käsittelevissä tutkimuksissa on jo tehty edistysaskelia. Kansainvälisen tutkijatiimin kokeissa kaksi henkilöä kommunikoi onnistuneesti kirjoittamatta tai puhumatta ääneen tuhansien kilometrien päässä toisistaan. Toinen koehenkilöistä oli Ranskassa ja toinen Intiassa ja he kommunikoivat keskenään internetin välityksellä käyttäen apunaan neuroteknologiaa. Tutkijatiimin mukaan tämä on tärkeä askel, kun halutaan selvittää, onko kahden mielen välinen kommunikaatio mahdollista ilman kieltä tai eleitä (Grau ym., 2014). Erityisesti alkuperäiskansojen parantajille ja samaaneille muuntuneen tietoisuuden tilan kokemukset voivat olla esimerkiksi osa initiaatiotapahtumaa tai muuten tärkeitä hengellisiä kokemuksia. Niistä voidaan saada retro- ja introspektiivistä tietoa eli päästä tarkkailemaan omaa mennyttä elämää ja alitajuntaa. Näin omia ongelmia pystytään käsittelemään ikään kuin ulkopuolisen näkökulmasta, jolloin itseymmärrys voi lisääntyä. Alkuperäiskansojen parantajilla ja samaaneilla voi olla monia hengellisiä kykyjä, kuten mahdollisuus keskustella esivanhempien ja muiden edesmenneiden henkilöiden kanssa sielun tai mielen välityksellä (Turner, 2011). 2.4.11 Porttiteoria Henkilöt, jotka ovat koskaan käyttäneet kannabista, ovat selvästi todennäköisemmin myös kokeilleet muita laittomia huumausaineita. Heillä on myös todennäköisemmin ollut ongelmia muiden laittomien huumausaineiden kanssa. Tämä pätee erityisesti niihin henkilöihin, jotka käyttävät kannabista varhaisessa iässä säännöllisemmin. Kannabiksen lisäksi tähän voi vaikuttaa esimerkiksi tupakan ja alkoholin käyttö, sillä niitä käytetään lähes aina ennen kannabista. On myös mahdollista, että huumausaineiden käyttöön johtaa jokin tunnistamaton vaikuttava tekijä, kuten taipumus käyttää huumausaineita, riippumatta kannabiksen käytöstä (Vandrey ja Haney, 2010). 54

Kannabiksen rooli ensimmäiseksi käytettynä laittomana päihteenä voi johtua myös sen asemasta hyväksytyimpänä ja helpoimmin saatavana laittomana päihteenä. Kannabiksen käyttöä voi myös edistää kannabismyönteinen media ja julkisuus (Vandrey ja Haney, 2010). Oma osuutensa on voinut olla myös propagandahakuisella huumevalistuksella. Käytön aloittamisen jälkeen henkilö saattaa joutua tekemisiin huumeittenvälittäjien kanssa ja päätyä uuteen sosiaaliseen ympäristöön, jolloin muiden huumeiden saatavuus kasvaa. Todennäköisyys että kannabiksen käyttäjä siirtyy käyttämään myös muita laittomia huumeita, ei johtuisi siis suoraan kannabiksesta, vaan saatavuuden ja ympäristön muutoksesta (Vandrey ja Haney, 2010). 2.4.12 Vaikutuksen alaisena ajaminen Kannabis näyttäisi vaikuttavan ajokykyyn kaksijakoisesti. THC heikentää väliaikaisesti psykomotorisia taitoja. Kun seerumissa on 7-10 ng/ml THC:tä, ajokyky on heikentynyt yhtä paljon kuin jos veren alkoholipitoisuus on 0.05%, eli 0.5 promillea. Toisaalta kannabiksen vaikutuksen alaisena ajavat näyttäisivät huomioivan oman tilansa välttämällä ohittelua, ajamalla hitaammin ja varovaisemmin. Tällainen ennakointi ei kuitenkaan auta yllättävän tilanteen sattuessa (Grotenhermen ym., 2007). Yhdysvalloissa kannabis on yleisin löydetty laiton huume kuolettavien kolarien ja moottoripyöräonnettomuuksien uhreissa. Tämä ei kuitenkaan välttämättä tarkoita että asioiden välillä olisi syy-seuraussuhde. Kannabis on Yhdysvalloissa yleisin käytetty laiton huume ja se on helpoiten havaittavissa toksikologisissa testeissä. THC voidaan havaita verestä tuntien, jopa päivien päästä käytöstä. THC:n aineenvaihduntatuotteita voidaan havaita päivien tai jopa viikkojen päässä käytön hetkestä (Armentano, 2010). Kannabiksen aiheuttamat välittömät muutokset ajokykyyn ja -käyttäytymiseen eivät näyttäisi olevan merkittävässä osassa teillä tapahtuvissa liikenneonnettomuuksissa, kun veren THC-pitoisuudet ovat matalia ja kannabista ei ole otettu yhdessä alkoholin kanssa (Armentano, 2010). Kannabiksen mennyt käyttö ei näyttäisi olevan yhdistettävissä kohonneeseen onnettomuusriskiin (Ramaekers ym., 2004). 2.4.13 THC:n määrittäminen elimistöstä Kannabiksen tärkein vaikuttava aine delta-9-tetrahydrokannabinoli, THC, on havaittavissa verestä jopa 2 vuorokauden ajan käytöstä. Kuitenkin suurikin annos poltettua kannabista huonontaa ajokykyä normaalisti vain 3-4 tunnin ajan. Päivittäin enemmän kuin yhden kannabissavukkeen polttavilla voi esiintyä veressä havainnoitavia THC-pitoisuuksia vielä 24-48 tunnin ajan viimeisen savukkeen polttamisesta. Positiivisia testejä voi siis tulla vaikka ajokyky ei ole enää heikentynyt. Myös runsas passiivinen altistuminen kannabiksen savulle voi johtaa havaittaviin THC-pitoisuuksiin veressä, vaikka ajokyky ei ole heikentynyt. Rattijuopumuksen rajaksi on ehdotettu 7-10 ng/ml THC:tä seerumissa, jolloin vältyttäisiin vääriltä positiivisilta testituloksilta (Grotenhermen ym., 2007). Veri- ja virtsatesteissä voidaan määrittää myös THC:n sekundaarimetaboliitti 11-COOH-THC, joka voi säilyä elimistössä useita päiviä tai viikkoja. Tämän takia tällainen testi ilmaisee lähinnä mennyttä käyttöä. On myös testejä, joilla voidaan määrittää primaarimetaboliitin (11-OH-THC) ja sekundaarimetaboliitin (11-COOH-THC) suhde, joka voi auttaa tarkentamaan milloin THC:tä on nautittu (Huestis ym., 1992). Duquenois-Levine testi on yleinen kentällä käytetty nopea testausmenetelmä, jolla voidaan todeta THC:n esiintyminen näytteessä (O Neal ym., 2000). 55

2.4.14 Kieltolain aiheuttamat haitat Kannabiksen kieltolailla on monia käyttäjiin ja ongelmakäyttäjiin kohdistuvia kielteisiä sivuvaikutuksia, joihin kuuluu puutteellinen pääsy terveyspalveluihin ja mahdollinen ajokortin menettäminen ilman päihtyneenä ajamista. Lisäksi käyttäjä saattaa joutua tekemiseen rikollisen ympäristön kanssa ja rikosrekisterimerkinnän kautta hänet itsensäkin leimataan rikolliseksi, joka voi vaikeuttaa muuten lainkuuliaisen nuoren työn saantia ja vahingoittaa henkilökohtaisia ihmissuhteita. Käyttäjien terveyteen kohdistuu myös uhkia, sillä laittomien markkinoiden kannabistuotteisiin on saatettu lisätä haitallisia lisäaineita. Kieltolaki voi myös lisätä vaarallisempien synteettisten kannabistuotteiden käyttöä (Grotenhermen, 2014; Hall ja Degenhardt, 2014). Kannabiksen kieltolaki on voinut vaikuttaa myös kannabislajikkeiden psykoaktiivisuuden kasvattamiseen, kun tuottajat ovat pyrkineet mahdollisimman suuriin voittoihin mahdollisimman pienillä riskeillä. Hallitusten uskottavuus voi kärsiä, kun ne ovat säätäneet lakeja, jotka ovat monien mielestä epäoikeudenmukaisia ja mahdottomia panna täytäntöön (Grotenhermen, 2014). Kriitikot arvostelevat kieltolain rahoittavan järjestäytynyttä rikollisuutta, mukaan lukien terrorismia, kun laillistamisen avulla verotuotot saataisiin valtiolle. Alankomaiden on arvioitu ansaitsevan vuosittain 400 miljoonaa euroa verotuloina kannabiksen myynnistä nk. coffee shopeista, kannabiskahviloista (Grotenhermen, 2014). Yhdysvaltojen on arvioitu säästävän kannabiksen mahdollisella laillistamisella vuodessa 8.7 miljardia dollaria vähentyneillä kieltolain toimeenpanon kustannuksilla ja lisääntyneiden verotulojen kautta (Miron ja Waldock, 2010). Maailman terveysjärjestön (WHO) tekemän tutkimuksen mukaan huumeiden käyttö ei näyttäisi olevan riippuvaista valtioiden huumelainsäädännöstä. Tutkimuksessa havaittiin, että valtioissa joissa on käytössä ankarammat käyttäjiä koskevat huumelainsäädännöt, ei ollut sen vähempää käyttäjiä kuin valtioissa joissa on suvaitsevammat huumelainsäädännöt (Degenhardt ym., 2008). Tutkimusten mukaan käyttö ei näyttäisi lisääntyneen lääkekannabiksen ja myös kannabiksen viihdekäytön laillistamisen jälkeen Yhdysvaltojen osavaltioissa ja Euroopan valtioissa. Useiden tutkimusten perusteella huumeen saatavuuden tai sen laillisen statuksen sijaan, kannabiksen käyttöön ja ongelmakäyttöön vaikuttavia tekijöitä ovat enemmänkin sosiaalinen tausta sekä emotionaaliset ja muut psykososiaaliset tekijät (Grotenhermen, 2014). Yhdysvalloista 20 vuoden ajan kerätyn tiedon perusteella kieltolaki ei näyttäisi vähentävän kannabiksen käyttöä eikä saatavuutta. Yhteisön terveyden ja turvallisuuden ylläpitämisen sijaan, kieltolaki on tuonut paikallisiin yhteisöihin järjestäytyneitä rikollisjärjestöjä ja väkivaltaa. Kansainvälinen tutkijaryhmä tuo kieltolain vaihtoehdoksi dekriminalisoinnin ja laillistamisen, ja arvioi että kannabiksen käyttöön liittyviä haittoja voitaisiin parhaiten vähentää säännöstelytoimenpiteillä (ICSDP, 2010). 2.4.15 Kieltolaista aiheutuvien haittojen vähentäminen Yksi tapa vähentää kannabiksen käyttäjille lainsäädännöstä aiheutuvia haittoja on depenalisointi, eli rangaistavuuden poistaminen. Tämä ei kuitenkaan tekisi käytöstä laillista, jolloin yhteiskunta ei suoraan antaisi viestiä kannabiksen käytön varsinaisesta suvaitsevaisuudesta (Hall ja Degenhardt, 2014). Suomessa koko väestön tasolla n. 40 % kannattaa depenalisaatiota (Hakkarainen ja Karjalainen, 2017). Henkilökohtaisen käytön dekriminalisoinnilla poistettaisiin teoriassa kokonaan tietyn ajan kuluessa käyttäjiin kohdistuva rikollisen leima, samalla kun tiedotusohjelmien kautta voitaisiin antaa viesti vastuullisesta ja kohtuullisesta terapeuttisesta ja viihdekäytöstä täysi-ikäisille henkilöille (Hall ja Degenhardt, 2014; A.k., 2017). Kriittisen kannabisvalistuksen tietoperustaa on koottu pro gradu - tutkielmaan Sokeista pisteistä valaistumiseen (Juurinen, 2014). 56

Kannabiksen henkilökohtaisen käytön osittaiseen tai täydelliseen dekriminalisointiin tai rangaistavuuden poistamiseen tai osittaiseen poistamiseen on siirrytty Euroopassa jo Alankomaissa, Belgiassa, Luxemburgissa, Saksassa, Italiassa, Espanjassa, Portugalissa, Maltalla, Tšekin tasavallassa, Kroatiassa, Sloveniassa ja Latviassa. Seuraavana joukkoon liittyy todennäköisesti Ranska (Rodriguez, 2017). Espanjassa, Maltalla, Hollannissa, Tšekin tasavallassa ja Belgiassa lainsäädäntö sallii myös kannabiksen kasvattamisen omaan käyttöön (Seshata, 2016). Yhdysvalloissa Kalifornian osavaltio laillisti kannabiksen viihdekäytön tammikuussa 2018 Washington D.C.:n lisäksi seitsemäntenä osavaltiona. Kalifornialaisten on luvallista kasvattaa kotonaan korkeintaan kuutta kannabiskasvia (Saarikoski, 2018). Kanadassa kannabiksen viihdekäyttö laillistettiin samana vuonna. Kotona on luvallista kasvattaa neljää kasvia (Tapiola, 2018). Uruguaysta tuli presidentti José Mujican ansiosta vuonna 2013 ensimmäinen valtio, joka on laillistanut kannabiksen viihdekäytön, myynnin ja viljelyn. Kannabiksen tuotanto ja myynti on valtion säätelemää. Vuodesta 2017 lähtien kansalaiset ovat voineet ostaa kannabista apteekeista. Kotona saa kasvattaa enintään kuutta kasvia (Guardian, 2017; Guruguay, 2017). Henkilökohtaisen rangaistavuuden poistamisella ei ole ollut juurikaan vaikutusta väestön kannabiskäyttäjämääriin Euroopassa, Yhdysvalloissa eikä Australiassa (Hall ja Degenhardt, 2014). Tämän takia liberaalimmat lähestymistavat näyttäisivät olevan suositellumpia, sillä ne vähentävät lainsäädännöstä ja sen valvonnasta aiheutuvia kielteisiä vaikutuksia (Room ym., 2008). Kuva 35. Lääkekannabismyymälä Coloradossa, Yhdysvalloissa. Kuvaaja Jeffrey Beall (Flickr). Lääkekannabis on laillistettu lähes kaikissa Euroopan valtioissa (Seshata, 2016) ja Yhdysvalloissa 29 osavaltiossa sekä pääkaupunki Washington DC:ssä. Lääkekannabiksen viljely omaan käyttöön on laillista potilaille 16 osavaltiossa (ProCon.org, 2018). Kanadassa lääkekannabis on ollut käytössä vuodesta 2001 (Tapiola, 2018). Euroopassa Iso-Britanniassa, Ruotsissa, Saksassa ja Bulgariassa on ennakkotapauksia, joissa henkilökohtaiseen lääkekäyttöön kannabista kasvattaneita henkilöitä on jätetty tuomitsematta (Seshata, 2016). Täydellisen verotuksellisen hyödyn saamiseksi valtiolle ja kaiken tieteellisen tutkimuksen helpottamiseksi kannabiksen laillistaminen ja valtiollinen säännöstely tulisivat kysymykseen. YK:n huumausaineyleissopimuksen mukaisesti valtion täytyy perustaa erillinen virasto valvomaan 57

kannabiksen tuotantoa (YK, 1961). Valtion tapaa myöntää lääkekannabiksen tuotantolupa vain yhdelle yritykselle on arvosteltu mm. toimitusongelmilla sekä hintaan, laatuun ja tuotteiden kattavuuteen kielteisesti vaikuttavalla kilpailun puuttumisella (Seshata, 2016). 2.4.16 Mielipiteitä Suomesta kannabiksen laillistamisesta Urho Kekkonen kirjoitti jo vuonna 1967 toisella presidenttikaudellaan nimimerkillä Suomen Kuvalehteen ironiseen sävyyn kannabiksesta ja alkoholista, verraten niiden haittoja epäoikeudenmukaiseen lainsäädäntöön: Jos nuorukainen myy 10 grammaa marijuanaa, joka ei tee kissankipeää sen polttajalle, hän saa sakkoa tai vankeutta. Se on tietenkin oikein, sillä marijuana on vaarallinen nautintoaine. Mutta ministeriö, jonka tulee vastata maan raittiusoloista, sallii naurettavaan hintaan myydä sellaista alkoholia, joka kuin rotanmyrkky tappaa sen vakituisen nauttijan. Mikä oikeusvaltio tämä on?" (Henriksson, 2014) Myös presidentti Martti Ahtisaari on ottanut harkitsevan myönteisen kannan kannabiksen laillistamisen puolesta vuonna 2016 julkaistussa kirjassa Miten tästä eteenpäin (Eklund, 2016). Kansanedustajien mielipiteitä kannabiksen lainsäädäntöön tutkittiin vuonna 2014 STT:n kyselyssä, johon vastasi 88 kansanedustajaa 200:sta. Yli kaksi kolmasosaa vastanneista piti nykyistä lainsäädäntöä hyvänä. Viidesosa halusi kiristää lainsäädäntöä ja lieventää alle joka kymmenes (Aamulehti, 2014). Kansallisen huumeseurantakeskuksen yhteistyöverkoston asiantuntijajäsenet arvioivat Poliisiammattikorkeakoulun vuonna 2012 tekemässä ennakointitutkimuksessa, että vuoteen 2020 mennessä kannabiksen käyttö ja kotikasvatus saattaa yleistyä niin paljon, että yhteiskunta sopeutuu pakon edessä rangaistuskäytäntöjen lieventämiseen. Yli puolet asiantuntijoista arvioivat, että vuonna 2020 kannabiksen omasta käytöstä ei todennäköisesti enää rangaista. Rangaistavuuden poistamista kannattavat perustelivat kantaansa syrjäytymisen ehkäisemisellä ja oikeusvaltioperiaatteella (Lintonen ym., 2012). 2.4.17 Suomen ennakkotapaukset Suomesta löytyy ennakkotapaus vuodelta 2002 kannabiksen lääkekäytöstä. Vantaan käräjäoikeus jätti naisen tuomitsematta kannabiksen käytöstä, hallussapidosta ja salakuljetuksesta. Nainen oli syöpäpotilas ja käyttänyt kannabista onnistuneesti kipujen ja sytostaattihoitojen aiheuttaman pahoinvoinnin lievittämiseen. Tuomio koski 2,5 g hasista, jonka naisen ystävä Hollannista oli tälle kirjeessä lähettänyt ja 0,33 grammaa hallussapidettyä hasista. Käräjäoikeus katsoi, ettei kysymys ollut pakkotilasta, mutta piti rikosta tekoon ja tekijään liittyvistä erityisistä syistä anteeksi annettavana (SKY, 2002; Vantaan käräjäoikeus, 2002). Iisalmen käräjäoikeudessa kannabidiolipitoisten kasvien lajike- ja siementuotantoprojektista tuomittiin Hannu Hyvönen huumausainerikoksesta 8 kuukauden ehdolliseen vankeuteen. Oikeus hylkäsi syyttäjän rangaistusvaatimuksen törkeästä huumausainerikoksesta ja ehdottomasta 14 kuukauden vankeusrangaistuksesta. Tuomioon liittyy 70 ulkona kasvanutta hamppukasvia, 20 lampulliseen risteytyshuoneeseen siirrettyä ulkokasvia ja erilaista kasvimateriaalia useita kiloja (Northern Hemp, 2017). Suomesta löytyy myös syyttämättäjättämispäätös koskien Keiteleellä sijainnutta Timo Haaran 1,7 hehtaarin hamppupeltoa. Hampusta oli ollut tarkoitus valmistaa vöitä, lankaa, teetä ja lääkeraakaainetta. Vain vähäinen osa viljellyistä kasveista olisi soveltunut huumausainekäyttöön (SS, 2012). 58

Henkilö on myös jätetty syyttämättä käyttörikoksesta, kun kyseessä on ollut lääkkeenä käytetty alle 0.2% THC:tä sisältävä lajike (Airomaa, 2013; A.k., 2017). 2.4.18 Lääkekannabiksen kannattajayhdistykset Joissain Euroopan valtioissa on perustettu kannabiksen kannattajayhdistyksiä (Cannabis Social Clubs), joiden tarkoituksena on turvata jäsenilleen puhdasta, korkealuokkaista ja tasalaatuista kannabista verrattuna katukauppaan. Lisäksi kannattajayhdistykset voivat tarjota tärkeää tukea ja tietämystä jäsenilleen, medialle, hallitukselle ja asiasta kiinnostuneille kansalaisille (Seshata, 2016). ENCOD (Eurooppalainen koalitio oikeudenmukaisten ja toimivien huumelainsäädäntöjen edistämiseksi) on tunnustanut kannabiksen kannattajayhdistyksiä kaksi Belgiassa, seitsemän Espanjassa, yhden Hollannissa ja yhden Sloveniassa. ENCOD on Euroopan komission tukema kansalaisjärjestö, joka perustettiin alun perin Euroopan unionin viraston yhteyteen. ENCOD:lla on ollut tärkeä rooli kannabiksen kannattajayhdistysten perustamisessa ympäri Eurooppaa (Seshata, 2016; Encod.org, 2017). Slovenia Cannabis Social Club on virallisesti rekisteröity paikallisten viranomaisten toimesta ja sen jäsenille voi olla mahdollista saada järjestön kautta lääkekannabista, vaikkakaan Slovenian lainsäädäntö ei vielä tue lääkekannabiksen kotikasvatusta (Seshata, 2016). Iso-Britanniassa, Itävallassa, Ranskassa ja Saksassa on luotu perusteita, joiden pohjalta virallisia kannattajayhdistyksiä voi syntyä, kun paikalliset lainsäädännöt sallivat sen (Seshata, 2016). Saadakseen ENCOD:n tunnustuksen, kannattajayhdistyksen tulee olla virallisesti rekisteröity yhdistys, ja näin myös vastuunalainen paikallisille ja kansallisille viranomaisille. Lisäksi ENCOD:n ohjesäännöissä on viisi pääkohtaa (CSC, 2017): 1. Järjestö tuottaa kannabista vain jäseniensä henkilökohtaiseen käyttöön. 2. Järjestö on terveyteen suuntautunut: tuotannossa ja kehityksessä sitoudutaan luomuviljelyyn. 3. Järjestön tavoite ei ole tehdä voittoa, vaan tukea aktivismia, jonka tavoitteena on kannabiksen kieltolain päättäminen. 4. Järjestö on läpinäkyvä jäsenilleen ja avoin keskustelulle viranomaisten kanssa. 5. Järjestö lupautuu käyttämään ENCOD:ia sovittelijana mahdollisten ristiriitojen ilmaantuessa jonkin jäsenensä tai toisen kannatusyhdistyksen kanssa. Jos kannattajayhdistys ei täytä näitä kohtia, ENCOD ei tunnusta järjestön laillista ja virallista statusta. Tästä huolimatta monia kannatusyhdistyksiä on toiminnassa ilman ENCOD:n tunnustusta, erityisesti niiden syntymaassa Espanjassa (Sheshata, 2016). 2.4.19 Kannabiksen laillistamisen mahdolliset hyödyt ja haitat Pohjois-Amerikassa, eli Yhdysvalloissa ja Kanadassa laillista kannabista ostettiin vuonna 2016 yhteensä 6.7 miljardilla dollarilla. Tästä 4.9 miljardia dollaria kulutettiin lääkekannabikseen ja 1.8 miljardia dollaria aikuisten viihdekäyttöön. Yhdysvaltain osavaltiot Colorado, Washington ja Oregon saivat yhteensä yli 500 miljoonaa dollaria verotuloja vuonna 2016 kannabiksen myynnistä (AMR, 2017). Osavaltioissa, joissa lääkekannabis on laillistettu, on havaittu lähes neljänneksen lasku opioidiin liittyvissä yliannostuskuolemissa. Opioidikuolemien on nähty vähenevän entisestään ajan myötä, kun lääkekannabislait ovat käytössä (Bachhuber ym., 2014). Yhdysvaltain Coloradon osavaltiossa nuorten ja aikuisten kannabiksen käyttö ei ole lisääntynyt viihdekäytön laillistamisen jälkeen tarkasteltuna käyttäjämääriä ja käyttötiheyttä. Soitot 59

myrkytyskeskukseen ovat lisääntyneet laillistamisen jälkeen. Vuonna 2016 puhelut myrkytystietokeskukseen liittyen kannabikseen laskivat edellisvuoden 229 puhelusta 201 puheluun. Puheluita koskien 0-8 vuotiaita oli 40 kpl ja koskien 9-17 vuotiaita 42 kpl (CDPHE, 2017). Sairaalakäyntien määrä mahdollisesti kannabikseen liittyen on noussut ollen 3025 per 100 000 sairaalakäyntiä vuonna 2015. Myös ensiapukäynnit ovat lisääntyneet, mutta laskivat vuonna 2015 27% edellisvuodesta lukuun 754 per 100 000 ensiapukäyntiä (CDPHE, 2017). Kerätyn aineiston perusteella ei tiedetä, kuinka suuri osuus puheluiden määrän lisääntymisestä johtuu siitä, että käyttäjät soittavat alttiimmin myrkytystietokeskukseen kannabiksen laillisen statuksen takia. Lisäksi aineistosta ei käy ilmi kuinka suuri osuus myrkytyskeskuspuheluista, ensiapu- ja sairaalakäynneistä liittyy kannabiksen ilmi tuomaan aikaisemmin hoitamattomaan oireeseen tai sairauteen. Coloradon osavaltiossa on käyty keskustelua syötävien kannabistuotteiden nauttimisesta vahingossa. Kannabistuotteita pitää myydä nykyään lapsiturvallisissa pakkauksissa. Lisäksi sellaisten syötävien kannabistuotteiden myynti kiellettiin, joita voi vahingossa luulla normaaliksi karamelliksi (Hanna, 2016). Vuonna 2015 kotitalouksissa, joissa käytettiin kannabistuotteita, ja joissa asui 1-14 vuotiaita lapsia, 18%:ssa kodeista kannabistuotteet oli säilytetty mahdollisesti varomattomasti. Lisäksi osassa kotitalouksista lapset saattoivat altistua epäsuorasti kannabiksen savulle tai höyrylle (CDPHE, 2017). Kannabiksen vastuullinen käyttäminen ja säilyttäminen tulisi ottaa huomioon myös kotitalouksissa, joissa on kotieläimiä kuten kissoja ja koiria (Fitzgerald ym., 2013). 2.5 Käyttömuodot 2.5.1 Käyttötavat ja päihdyttävyys Kannabista voidaan käyttää lääkinnällisesti kasvina tuoreeltaan, kuivattuna sekä erilaisten hartsituotteiden muodossa. Tuoretta kasvia käytettäessä esimerkiksi mehustuksessa tai salaateissa, vältytään päihdyttäviltä vaikutuksilta. Lääkekannabiksen vaikutuksia on vaikea jäljitellä synteettisesti, sillä kukin lajike sisältää lukuisia synergisesti toimivia vaikuttavia yhdisteitä. Erikseen annosteltuina yksittäisistä kannabinoideista voi tulla helpommin ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Lisäksi täyden profiilin kasvipohjaisten kannabistuotteiden terapeuttiset vaikutukset on todettu paremmiksi kuin yksittäisten kannabinoidien (McPartland ja Russo, 2014). Kuitenkin joillekin synteettiset yhden tai useamman vaikuttavan yhdisteen, yleensä kannabinoidin, sisältävät lääkkeet voivat olla parhaiten toimiva malli (Ware, 2014). Valmistettaessa lääkekannabistuotteita on hyvä ottaa huomioon vaikuttavien aineiden käyttäytyminen eri valmistus- ja käyttömenetelmissä. Tuoreessa kasvissa kannabinoidit ovat ei-psykoaktiivisissa, mutta silti terapeuttisesti aktiivisissa happomuodoissaan. Dekarboksyloituminen neutraaleiksi kannabinoideiksi tapahtuu kuivattaessa ja poltettaessa, leivottaessa syötäviksi tuotteiksi, eli kuivauksen ja lämmittämisen seurauksena. Syötävien tuotteiden valmistuksessa paistamisen kesto voi myös muunnella lopputuotteen happomuotoisten ja neutraalien kannabinoidien suhdetta (Hazekamp ja Pappas, 2014). Lisäksi dekarboksyloitumista tapahtuu hitaasti kannabiksen säilytyksen yhteydessä. Ylikuumennus tai altistuminen valolle tai ilmalle johtaa myös hajoamistuotteiden kuten kannabinolin (CBN) ja Δ 8 - THC:n muodostumiseen, joilla on omat terapeuttiset vaikutuksensa. Terpeenit haihtuvat pidemmän säilytyksen yhteydessä ja kuumennettaessa ennen käyttöä esimerkiksi tietynlaisten ekstraktien valmistuksen yhteydessä. Lisäksi eri annostelumenetelmissä muodostuu erilaisia farmakologisesti aktiivisia aineenvaihduntatuotteita (Hazekamp ja Pappas, 2014). 60

2.5.2 Polttaminen Yleisin ja nopeavaikutuksisin lääkekannabiksen käyttötapa on kuivatun kukinnon polttaminen. Kalliita välineitä ei tarvita ja vaikutukset alkavat miltei välittömästi (Gieringer ym., 2008c). Tämä johtuu keuhkojen suuresta pinta-alasta ja suoraan aivoihin johtavista verisuonista. Nopean vaikutuksen ansiosta annostelu on helpompaa, jolloin myös on helpompi välttyä negatiivisilta sivuvaikutuksilta. Vaikutukset kestävät yhdestä kahteen tuntia (Kirkpatrick ja Hart, 2010). Haittapuolina on keuhkoihin savun mukana päätyvät myrkylliset kaasut ja terva (Gieringer ym., 2008c). Lisäksi kannabistuotteissa on havaittu kasvinsuojeluainejäämiä, jonka takia huomiota kannattaa kiinnittää kasvien viljelymenetelmiin (Raber ym., 2015). Poltettaviin ja höyrystettäviin kannabistuotteisiin lukeutuvat myös erilaiset konsentraatit, hartsi- ja öljytuotteet. Liuotinpohjaisissa valmistusmenetelmissä lopputuotteeseen voi jäädä liuotinjäämiä. Tähän voidaan kuitenkin vaikuttaa huolellisilla valmistusprosesseilla. Puhtaimpiin valmistusmenetelmiin lukeutuvat hartsituotteiden valmistus siivilöimällä tai käsin hieromalla sekä jäävesimenetelmä. Kannabisöljytuotteita voidaan perinteisten liuottimien sijaan uuttaa käyttäen ylikriittistä hiilidioksidia (Raber ym., 2015). Kuva 36. Kuivattua lääkekannabiksen kukintoa, valmista käytettäväksi. Tikun Olam Ltd. 2.5.3 Höyrystäminen Höyrystäminen on polttamista terveellisempi käyttömuoto. Myös höyrystämällä annoksen hienosäätö on helppoa. Höyrystin lämmittää kasvimateriaalin haluttuun lämpötilaan, jolloin voidaan valita mitä kannabinoideja syntyvään höyryyn pääsee (Earleywine, 2010). Höyrystämisessä käytetyn lämpötilan, 180-210 C ansiosta höyryn mukana saadaan elimistöön lääkekannabiksen kaikki terpeenit, jolloin saavutetaan suurempi terapeuttinen potentiaali. Palamisreaktioon liittyviä myrkkyjä ei synny (Hazekamp ja Pappas, 2014). Silti höyrystämällä päästään samoihin plasman THC-pitoisuuksiin kuin polttamalla (Abrams ym., 2007). 61

2.5.4 Kannabisöljy Kannabisöljy on kannabinoideja ja terpeenejä sisältävä ekstrakti, jonka käyttäminen on oraalisesti vaivatonta ja tarvittaessa huomaamatonta. Kannabisöljy valmistetaan normaalisti liuotinuutolla. Liuottimen valinta ja valmistusprosessin huolellisuus on tärkeää, sillä lopputuotteeseen voi jäädä liuotinjäämiä erityisesti käytettäessä naftaa liuottimena. Kasviöljyt ovat parempia vaihtoehtoja. Potilaskertomuksia on kertynyt, joiden mukaan kannabisöljyllä on pystytty parantamaan eri syöpätyyppejä (Hazekamp ja Pappas, 2014; Black, 2018). Kuva 37. Kannabisöljyn valmistusta laboratoriossa. Bedrocan BV. 2.5.5 Kannabis syötynä Kannabiksen kukintoja ja lehtiä voi syödä sinänään tai salaateissa. Kannabisvoista voi valmistaa monenlaisia syötäviä tuotteita kuten keksejä tai muffinseja. Valmistukseen voi käyttää myös ekstrakteja (Black, 2018). Syötynä kannabiksen vaikutukset alkavat hitaammin, 1-3 tunnin kuluessa jatkuen jopa 8 tunnin ajan syömisestä (Russo L. ym., 2016). THC:n huippukonsentraatiot ovat matalammat syötynä kuin poltettuna, mutta 11-hydroksi-THC-pitoisuudet (11-OH-THC, psykoaktiivisempi kuin THC) ovat korkeammat syötynä. Tämä johtuu siitä, että syötynä maksa käsittelee THC:n ennen kuin se pääsee verenkiertoon hajottaen THC:tä 11-hydroksi-THC:ksi (Schwilke ym., 2009). Annostelun hienosäätö on syötynä hitaan vaikutusajan takia hankalampaa, mutta lääkinnälliset vaikutukset kestävät pidempään (Kirkpatrick ja Hart, 2010). Lisäksi kannabinoideja voi käyttää juomien muodossa. Kannabisteessä on havaittu esiintyvän happomuotoisia kannabinoideja, esimerkiksi THCA:n ja Δ 9 -THC:n suhde voi olla 5:1. Tämä voi johtua THCA:n paremmasta vesiliukoisuudesta ja happomuotoisten kannabinoidien hitaasta dekarboksyloitumisnopeudesta kiehuvassa vedessä (Hazekamp ja Pappas, 2014). 62

Kuva 38. Lääkekannabiksen viljelyä. Bedrocan BV. 2.5.6 Tooppinen käyttö Kannabinoidit imeytyvät myös ihon ja limakalvojen kautta, jonka ansiosta kannabinoideja voidaan käyttää myös tooppisesti esimerkiksi voiteiden ja lääkelaastareiden muodossa (NASEM, 2017d; Black, 2018). 2.5.7 Suun kautta otettavat kasviuutelääkkeet GW Pharmaceuticals Ltd. kehitti Sativex-suusumutteen Isossa-Britanniassa MS-taudin neuropaattisen kivun ja kouristusten hoitoon. Sativex on usean lajikkeen lehdistä ja kukinnoista valmistettu alkoholiuute, joka sisältää 50% THC:tä ja 50% CBD:tä. Lisäksi uute sisältää lajikkeiden koko kannabinoidi-, terpeeni- ja flavonoidiprofiilin (Notcutt, 2010; Pharmaca Fennica, 2017). GW Pharmaceuticals on kehittänyt myös kasvipohjaisen kannabidiolia (CBD) sisältävän suun kautta otettavan nestemäisen lääkkeen nimeltä Epidiolex, vaikeiden epileptisten kohtausten hoitamiseen lapsilla ja nuorilla (Devinsky ym., 2016). Epidiolex sai Yhdysvalloissa viranomaishyväksynnän vuonna 2018. GW Pharmaceuticalsilla on kehitteillä kannabinoidipohjaisia lääkkeitä myös muun muassa skitsofrenian ja aivokasvainten hoitoon (GWP, 2018). 2.5.8 Synteettiset Dronabinoli (myyntinimi Marinol) on synteettistä THC:tä, joka hyväksyttiin myyntiin Yhdysvalloissa vuonna 1985. Myynti oli Yhdysvalloissa noin 190 miljoonaa dollaria vuonna 2008 (Clarke ja Merlin, 2013e). Dronabinolia määrätään kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin hoitoon ja parantamaan HIV/AIDS-potilaiden ruokahalua (Ware, 2014). Nabiloni (myyntinimi Cesamet) sisältää synteettistä yhdistettä, joka matkii THC:n toimintaa. Sen maailmanlaajuinen myynti oli vuonna 2009 lähes 50 miljoonaa dollaria (Clarke ja Merlin, 2013e). Nabilonia määrätään kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin sekä kroonisen kivun hoitoon (Ware, 2014). 63

2.5.9 Raakakannabis Tuoreen kasvimateriaalin käyttö on mahdollista esimerkiksi mehustamalla tuoreita kukintoja ja lehtiä tai käyttämällä niitä salaateissa. Tuoreessa kasvimateriaalissa kannabinoidit ovat lähes kokonaan happomuodoissaan, kuten THC:kin, ei-psykoaktiivisessa THCA-muodossaan (Hazekamp ja Pappas, 2014). Tämän ansiosta lääkekannabista pystytään ottamaan kerralla huomattavasti suurempia määriä ja elimistöön saadaan enemmän lääkinnällisiä ominaisuuksia sisältäviä yhdisteitä kuten kannabinoidihappoja, terpeenejä ja flavonoideja. Lääkäri William Courtneyn mukaan esimerkiksi poltettuna tai höyrystettynä THC:n käyttöannos voi olla normaalisti 10-15 mg, kun taas raakana käytettynä THCA:ta voidaan saada elimistöön 600-1000 mg. Courtneyn mukaan raa an lääkekannabiksen käyttäminen tulisi olla tärkeä osa ruokavaliota (Courtney, 2017; Courtney, 2010). Kannabinoidihappojen terapeuttisista vaikutuksista on saatavilla toistaiseksi vain rajallisesti tutkimustietoa. Niillä on havaittu olevan mm. kipua, tulehduksia ja lihaskouristuksia lievittäviä sekä sienieliöitä ja syöpää vastaan toimivia vaikutuksia (EWC, 2015; Burstein, 2014; Verhoeckx ym., 2006). Potilaskertomuksien perusteella raakakannabiksella voi olla mahdollista hoitaa epileptisiä kohtauksia, diabetestä, autoimmuunisairauksia ja jopa aivokasvaimia lapsilla (Courtney, 2017; Courtney, 2010). Tutkimustiedon vähyyden vuoksi aihe on vielä kiistanalainen (Lee, 2013). William Courtneyn mukaan raakakäytössä kannabiksen kukinnoissa tulee olla jo kehittyneet trikomit, mutta niiden päiden ei tulisi olla vielä sameita, meripihkan värisiä. Lehtiä voidaan kerätä käytettäväksi, kun kasvi on ollut jo jonkin aikaa kukintovaiheessa. Parasta olisi käyttää lehtiä ja kukintoja yhdessä. Kerätty raakakannabis tulee säilyttää jääkaapissa tai pakastimessa ja lehtiä suositellaan liotettavan vedessä 5 minuuttia ennen käyttämistä (Lee, 2013). Lisäksi voidaan käyttää esimerkiksi idätettyjä hampunsiemeniä, joista saadaan mm. välttämättömiä amino- ja rasvahappoja (Kerr, 2012; Sorsa, 2016). Raakakannabis ei tuo akuuttia oireiden helpotusta, sillä täysi kliininen hyöty saadaan säännöllisellä käytöllä vasta 4-8 viikon kuluessa (Lee, 2013). Tosin joihinkin oireisiin kuten pahoinvointiin ja kohonneeseen verenpaineeseen raakakannabismehu saattaa Courtneyn mukaan tuoda myös akuuttia helpotusta (Lee, 2013; Kerr, 2012). William Courtney ei suosittele raakakannabiksen käyttämistä henkilöille, joilla on ongelmia munuaisten tai sappirakon kanssa, jos virtsan kalsiumpitoisuudet ovat koholla. Lisäksi kannattaa konsultoida omaa lääkäriään, jos käyttää lääkitystä, jonka toiminta voi estyä greippi- tai granaattiomenamehun vaikutuksesta. Tällaisia ovat esimerkiksi jotkin verenohennuslääkkeet. Suurin osa lehtivihanneksista, kuten hamppukin, sisältää paljon K-vitamiinia, joka voi estää maksaa metabolisoimasta noita lääkeaineita (Lee, 2013). Mehustamisessa tulee ottaa huomioon laitteen toiminta, sillä jos lämpenemistä tapahtuu kasvimateriaalissa valmistuksen yhteydessä, saattaa dekarboksyloitumista tapahtua psykoaktiiviseksi THC:ksi. Tehosekoittimista mehustamiseen suositellaan pienille kerta-annoksille NutriBullet tai NutriNinja tyyppisiä laitteita, kun taas esimerkiksi Vitamix on tehokas suurempien annosten valmistamiseen (Courtney, 2017). Mehulinkoa käytettäessä lääkekannabiksen kuitua jää käyttämättä, mutta tuloksena saadaan ohuempaa mehua. Parhaiten soveltuvia ovat hitaasti kiertäen mehustavat mehupuristimet, jotka soveltuvat esimerkiksi vehnänoraan ja villiyrttien mehustamiseen. Sähkökäyttöistä mehulinkoa käytettäessä mukaan voi laittaa esimerkiksi porkkanaa tai omenaa, jolloin kone saattaa lingota paremmin mehua raakakannabiksesta (Lee, 2013). Mehuterapeutti Petra Sippolan mukaan mehupuristimella saadaan paksumpaa ja mehulingolla ohuempaa mehua. Eniten ravintoaineita saadaan talteen mehupuristimella (Sippola, 2016). Mehun jatkeena voidaan käyttää maun parantamiseksi itselle mieluista hedelmä- tai kasvismehua (Lee, 2013). 64

Raakakäytössä kasvimateriaali kannattaa käydä läpi mikrobi- ja tuholaistartuntojen kuten homeiden, bakteerikasvustojen ja punkkien varalta. Lisäksi on suositeltavaa käyttää luonnonmukaisesti kasvatettuja kasveja. Joissain trooppisissa kannabislajikkeissa kannabinoidien merkittävää dekarboksyloitumista saattaa tapahtua jo ennen kuin kasvi korjataan sadoksi ja kuivataan (Hazekamp ja Pappas, 2014; Lee, 2013). Tähän voi johtaa kukinnan aikainen kuuma ilmasto. Mahdollisesti myös kasvatuslampun lämpö voi aiheuttaa dekarboksyloitumista, jos kasvit ovat liian lähellä poltinta (Alchimia, 2018). 2.6 Kannabislajikkeet 2.6.1 Lajikkeiden yhdisteet Kannabislajikkeita on jalostettu lääkkeeksi jo vuosikymmenien ajan. Yleensä lajikkeita jalostetaan primaaristen kannabinoidien, THC:n ja CBD:n mukaan, mutta erityisesti viime aikoina myös muut kannabinoidit ja terpeenit ovat saaneet painoarvoa. Joissain lajikkeissa THC-pitoisuus on alle 1% ja kannabidiolipitoisuus 20%. Tällaisista lajikkeista ei tule juurikaan päihdyttävää vaikutusta, mutta niillä voi olla käyttöä joidenkin sairauksien oireiden hoitamisessa. THC:n ja kannabidiolin lisäksi myös muut lajikkeen sisältämät kannabinoidit ja erityisesti terpeenit tuovat synergisesti oman lisänsä lääkkeen terapeuttisiin vaikutuksiin (Tikun Olam, 2017; CBD Crew, 2017). 2.6.2 Euroopan lääkekannabis Euroopassa lääkärit voivat määrätä vain tiettyjä kannabislajikkeita potilaalle tilattavaksi apteekin kautta. Näitä lajikkeita ovat mm. Bedrocan (22% THC, <1% CBD), Bedrobinol (13.5% THC, <1% CBD), Bediol (6.3% THC, 8% CBD), Bedica (14% THC, <1% CBD) ja Bedrolite (<1% THC, 9% CBD) (Fanelli ym., 2017; Hazekamp ym., 2016; Bedrocan BV, 2017). Hollannissa toimiva yritys Bedrocan BV tuottaa näitä lajikkeita maan sosiaali- ja terveysministeriön ja lääkekannabisviraston valvonnassa (Bedrocan BV, 2017; de Bruijn ym., 2017). Hollannin Bedrocan BV:stä tuli tammikuussa 2017 ensimmäinen lääkekannabiksen tuottaja, joka täyttää Euroopan lääkeviraston hyvien valmistustapojen (GMP) mukaiset ehdot. Tämän GMP-määräystenmukaisuuden saavuttamisen uskotaan tarkoittavan parempaa hyväksyntää lääkekannabikselle standardihoitona lääketieteellisessä yhteisössä (Bedrocan.com, 2017). Mikrobisten kontaminaatioiden tuomiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävälle tasolle, valtion kontrolloimat lääkekannabistuotteet Hollannissa gammasäteilytetään. Näin pystytään takaamaan myös alttiiden potilaiden lääkkeiden turvallisuus. Gammasäteilytyksen ei ole havaittu vaikuttavan lajikkeiden kannabinoidiprofiileihin tai trikomirakenteisiin. Kuitenkin erityisesti herkemmin haihtuvissa monoterpeeneissä kuten myrseenissä ja terpinoleenissä voi tapahtua hävikkiä, yleensä 10-20%, suurimmillaan 38%. Vaikka lajikkeiden terpeeniprofiilit säilyivät selvästi tunnistettavina, gammasäteilytys voi aiheuttaa pieniä muutoksia tuotteen tuoksuun ja makuun sekä synergisiin vaikutuksiin. Gammasäteilytys on kuitenkin edelleen suositelluin vaihtoehto mahdollisten mikrobikontaminaatioiden poistamiseksi (Hazekamp, 2016). 65

Kuva 39. Kuivattua Bediol-lajikkeen kukintoa. Bedrocan BV. 2.6.3 Suomen lääkekannabis Suomessa lääkärin täytyy hakea lääkekannabislajikkeen reseptille erikoislupa Lääkealan turvallisuusja kehittämiskeskus Fimealta. Lääkekannabista on määrätty lähinnä krooniseen kipuun, kun muista lääkkeistä ei ole ollut apua. Muita erikoisluvan vaativia kannabinoidivalmisteita ovat synteettiset lääkkeet nabiloni ja dronabinoli. Lisäksi saatavana on kasviuutepohjainen Sativex-suusumute neurologian erikoislääkärin määräyksellä MS-taudin oireiden hoitoon. Sativex on ainoa myyntiluvallinen kannabinoidilääkevalmiste Suomessa (Kalso ym., 2016; Willman, 2017). Taulukko 1. Lääkekannabista koskevia erityislupahakemuksia/myönteisiä erityislupapäätöksiä. Suluissa merkitty kuinka montaa potilasta myönteiset päätökset koskivat (Willman, 2017). Vuosi Cannabis Flos var. Bedica Cannabis Flos var. Bediol Cannabis Flos var. Bedrocan 2011 12/12 3/3 42/42 2012 13/13 19/19 78/78 2013 12/11 (10) 36/33 (30) 79/76 (63) 2014 56/56 (49) 53/53 (44) 118/114 (96) 2015 37/37 (32) 57/57 (50) 181/180 (143) 2016 45/45 (38) 41/41 (35) 177/176 (161) Lääkekannabistuotteista Bedrocan-valmisteen käyttö Suomessa on selvästi lisääntynyt vuosina 2014-2016 (Taulukko 1). Lähes kaikki erityislupahakemukset on hyväksytty joitain poikkeuksia lukuun ottamatta. Virallisten lääkekannabistuotteiden käyttö Suomessa on kuitenkin edelleen hyvin marginaalista. Vuonna 2016 Bedica-, Bediol- ja Bedrocan kannabiskukintovalmisteisiin erikoisluvan saaneita oli 234 henkilöä. Nabilonen osalta erityislupapäätöksia on ollut vuodesta 2011 lähtien 10-20 vuodessa (Willman, 2017). Suomessa on arvioitu olevan 2 000-5 000 henkilöä, jotka käyttävät kannabista säännöllisesti itselääkinnällisesti ilman reseptiä (Hakkarainen ja Karjalainen, 2017). Todennäköisesti merkittävä osuus itselääkinnällisesti käyttävistä henkilöistä kasvattaa kannabiksen itse lain harmaalla alueella (Hakkarainen ym., 2011). 66

2.6.4 Israelin lääkekannabis Israel kuuluu lääkekannabiksen tutkimuksen edelläkävijöihin. Lääkekannabis on ollut siellä käytössä 90-luvun alusta saakka, ja vuoteen 2017 mennessä lupa käyttää lääkekannabista oli myönnetty yli 32 000 potilaalle (WHO, 2018). Israelin terveysministeriön lisenssin alaisena toimiva lääkekannabiksen tutkija-, tuottaja- ja jalostajayritys Tikun Olam Ltd. tarjoaa israelilaisille potilaille kymmeniä lääkekannabislajikkeita ja tuotteita. Tikun Olam on yrityksenä siinä mielessä erityinen, että se jalostaa nimenomaan lääkekannabislajikkeita ja kehittää kasvipohjaisia koko terapeuttisen profiilin sisältäviä tuotteita potilaiden tarpeisiin (Tikun Olam, 2017; O Connor, 2015; Kershner, 2013). Lääkekannabistuotteisiin sisältyy keksit, karamellit, suklaat, öljyt ja kuivatut kukinnot poltettavaksi ja höyrystettäväksi. Lääkelajikkeisiin sisältyy mm. korkean CBD- ja matalan THCpitoisuuden omaavia lajikkeita, joilla hoidetaan vaikeita epileptisiä kohtauksia lapsilla ilman kannabispäihtymystä (O Connor, 2015; Tikun Olam, 2017). Kuva 40. Lääkekannabiksen viljelyä Israelissa. Tikun Olam Ltd. Israelin terveysministeriö on hyväksynyt lääkekannabiksen määräämisen useiden sairauksien aiheuttamien oireiden hoitoon: syövän aiheuttama kipu ja kemoterapian aiheuttama kipu ja pahoinvointi, posttraumaattinen stressihäiriö, Crohnin tauti, koliitti, Touretten oireyhtymä, Parkinsonin tautiin liittyvä krooninen kipu, MS-taudin kouristukset, lasten ja aikuisten vaikea epilepsia ja HIV/AIDS-potilaiden painonmenetys. Lisäksi lääkekannabiksen määräämisoikeus on tulossa todennäköisesti krooniseen kipu-uupumusoireyhtymä fibromyalgiaan. Israelissa lääkekannabista käytetään myös geriatrisessa hoidossa hyvin tuloksin. Tikun Olam toimii Israelin lisäksi myös Kanadassa, Yhdysvalloissa ja Australiassa (Tikun Olam, 2017; Tikun Olam, 2018). 67

2.6.5 Lajikkeiden luokittelu Monesti (lääke)kannabislajikkeita jaotellaan indica - ja sativa -lajikkeisiin sekä näiden risteytyksiin. Nämä lajit tai alalajit tulevat eri maantieteellisistä sijainneista ja niillä on ominaiset ulkomuodot, vaikutukset ja koostumukset (Gieringer ym., 2008d). Kuitenkin nykyisen kemiallistaksonomisen tutkimuksen valossa korkeat ja kapealehtiset sativa -lajikkeet kuuluvat C. indican alalajiin indica ja lyhyet ja leveälehtiset indica -lajikkeet taas kuuluvat C. indican alalajiin afghanica (Hillig, 2005; Clarke ja Merlin, 2013c). Cannabis indica ssp. indica lajikkeet ovat peräisin Intian niemimaan ja päiväntasaajan alueelta (Clarke ja Merlin, 2013c). Kasvutapa on pitkä ja kapealehtinen. Ssp. indica lajikkeissa on hedelmäisiä ja makeita tuoksuja ja vaikutukset ovat keskittymiskykyä ja luovuutta lisääviä ja energisoivia (Gieringer ym., 2008d). THC:CBD-suhde voi olla jopa 100:1 (McPartland ja Guy, 2004). Cannabis indica ssp. afghanica lajikkeet tulevat Afghanistanin ja Hindu Kush vuorten alueelta (Clarke ja Merlin, 2013c). Kasvutapa on lyhyt ja leveälehtinen. Ssp. afghanica-lajikkeissa on kuivia ja karvaita tuoksuja. Vaikutukset ovat rentouttavia, nukahtamista edistäviä sekä pahoinvointia, stressiä ja kipua lieventäviä (Gieringer ym., 2008d). THC:CBD-suhde vaihtelee välillä 2:1 ja 1:2 (McPartland ja Guy, 2004). Nykyisin kannabislajikkeiden määrittely on mahdollista tarkan kemotyypin perusteella. Tällöin lajikkeesta voidaan esitellä esimerkiksi sen sisältämät tärkeimmät kannabinoidit ja terpeenit. Tämä vaatii kuitenkin vakiintuneen lajikelinjan (Hazekamp ym., 2016). Lajikkeiden määrittelyä voidaan tehdä esimerkiksi kannabinoidipitoisuuksien, kuten korkean THC- tai CBD- pitoisuuden ja maantieteellisen alkuperän pohjalta (Clarke ja Merlin, 2013b). Lisäksi lajikkeita voidaan määritellä terpeenien tuomien tuoksujen perusteella. Terpeenit vaikuttavat yhdessä kannabinoidien kanssa lajikkeiden lääkinnällisiin ominaisuuksiin ja monesti samoja tuoksuja edustavat lajikkeet sisältävät samoja lääkinnällisiä vaikutuksia (Gieringer ym., 2008d; Clarke ja Merlin, 2013e). 2.7 Endokannabinoidijärjestelmä 2.7.1 Kehon ja mielen homeostaasi Endokannabinoidijärjestelmän (ECS) muodostavat kannabinoidireseptorit, niihin kytkeytyvät sisäsyntyiset kannabinoidit, sekä entsyymit, jotka tuottavat ja hajottavat endokannabinoideja. Tämä eläinkunnassa yleisesti esiintyvä järjestelmä toimii elimistön osana hoitaen laajaa tehtävien sarjaa homeostaasin ylläpitäjästä tulehdustilojen kontrollointiin. Käytännössä kaikki elimistömme fysiologiset järjestelmät ovat endokannabinoidien säätelyn alaisena. Endokannabinoidijärjestelmällä on tärkeä rooli kehon ja mielen tasapainon ylläpidossa (Gerdeman ja Schechter, 2010; Onaivi ym., 2006). Endokannabinoideja ja niiden reseptoreita sijaitsee kaikkialla kehossa aivoista sisäelimiin ja umpirauhasista immuunisoluihin. ECS:n monitahoisten immuunijärjestelmään, hermostoon ja elimistöön kohdistuvien vaikutusten johdosta endokannabinoidien voidaan sanoa olevan linkki kehon ja mielen välillä (Alger, 2013; Onaivi ym., 2006). Endokannabinoidijärjestelmä on kehittynyt eläinkunnassa paljon ennen Cannabis-suvun kasveja. Näin ollen kasvien tuottamat fytokannabinoidit ovat saattaneet kehittyä jäljittelemään eläinten sisäsyntyisten kannabinoidien toimintaa (Gerdeman ja Schechter, 2010), vaikkakin alussa fytokannabinoidit ovat voineet olla yksinomaan kasvin puolustuskeino tuholaisia vastaan (McPartland ja Guy, 2004). Yhden teorian mukaan jo alkukantaisissa organismeissa oli kannabinoidireseptoreita ja niihin sitoutuvia ligandeja muistuttavia rakenteita ja yhdisteitä. Myöhemmin kasvit ja eläimet erosivat omiksi ryhmikseen. Nykyisten fytokannabinoidien ja endokannabinoidien samankaltaisuus siis 68

johtuisi tuosta kasvien ja eläinten yhteisestä noin miljardin vuoden takaisesta edeltäjä-organismista (McPartland ja Guy, 2004). ECS löydettiin vasta 1980- ja 1990-lukujen taitteessa, mikä on melko myöhään erityisesti verrattuna endorfiinijärjestelmän löytymiseen jo varhain 1800-luvulla (McPartland, 2008). ECS:n on havaittu osallistuvan laaja-alaisesti myös kehon välittäjäainejärjestelmien säätelyyn (Alger, 2013; Szabo ja Schlicker, 2005; Onaivi ym., 2006). Endokannabinoidijärjestelmän tutkimuksella voi olla suuri vaikutus uusien lääkkeiden kehitykseen (Ligresti ja Di Marzo, 2006). Kasvavan tutkimustiedon mukaan esimerkiksi puutteet endokannabinoidijärjestelmän signaloinnissa voivat aiheuttaa henkilöllä masennusta tai ahdistusta. Signalointia lisäävällä lääkkeellä puolestaan saattaisi olla antidepressiivisiä ja anksiolyyttisia vaikutuksia (Hill ja Gorzalka, 2009). ECS:ää säätelemällä saatetaan löytää lääkkeitä muun muassa neurodegeneratiivisiin, tulehdusperäisin, kardiovaskulaarisiin ja ruoansulatusjärjestelmään liittyviin sairauksiin. Tätä varten tarvitaan kuitenkin täydempää ymmärrystä endokannabinoidijärjestelmän patofysiologisesta ja terveyttä ylläpitävästä roolista (Pacher ja Kunos, 2013). Alkoholin nauttimisen on havaittu vähentävän endokannabinoiditasoja aivoissa ja kroonisella käytöllä tapahtuu CB1-reseptoreiden vaimennussäätelyä (McPartland, 2008). Fytokannabinoidien nauttiminen näyttäisi puolestaan saavan endokannabinoidijärjestelmän toimimaan tehokkaammin. THC:n on todettu lisäävän anandamidin (Burstein ja Hunter, 1995) ja CBD:n 2-AG:n vapautumista elimistöön. Lisäksi CBD rajoittaa anandamidin hajoamista (Bisogno ym., 2001). Endokannabinoidijärjestelmää voidaan stimuloida myös ruokavaliolla, liikunnalla, vähentämällä stressiä (meditaatio), ottamalla ravintolisiä (omega-3-rasvahapot, DHA) ja mahdollisesti osteopaattisin menetelmin (McPartland, 2008; Naughton ym., 2013). 2.7.2 Endokannabinoidireseptorit Tärkeimmät endokannabinoidireseptorit ovat aivoissa ja muualla hermostossa sijaitsevat CB1- reseptorit sekä immuunijärjestelmässä esiintyvät CB2-reseptorit (Gerdeman ja Schechter, 2010). Toisin kuin opioidireseptoreita, kannabinoidireseptoreita ei ole aivorungon hengitystä ja kardiovaskulaarista järjestelmää säätelevissä keskuksissa, jonka ansiosta kannabinoideille ei käytännössä ole letaalia annosta (McPartland, 2008). Kannabinoidireseptoreita on elimistössä paljon enemmän kuin opioidireseptoreita. CB1-reseptorit ovat tiheimmillään tyvitumakkeissa, jotka liittyvät oppimiseen ja muistamiseen. CB1-reseptoreita on myös paljon lihasliikkeitä koordinoivissa pikkuaivoissa, muistoja tallentavassa hippokampuksessa ja kognitiivisia toimintoja yhdistävässä aivokuoressa (Marvin ja Hart, 2010). CB1-reseptoreita esiintyy eläinkunnassa laajalti korallien polyypeista kaloihin, lintuihin ja nisäkkäisiin. CB2-reseptoreita esiintyy kaikilla selkärankaisilla (McPartland ja Pruitt, 2002; McPartland ym., 2006). Muita ehdotettuja kannabinoidireseptoreita ovat GPR18 (McHugh ym., 2010), GPR55, GPR119 (Brown, 2007) ja ICR-reseptorit (Akopian ym., 2009). Nimi kannabinoidireseptori tulee kyvystä sitoa kannabinoidien muotoisia molekyylejä. Lääkekannabiksen teho perustuu ensisijaisesti delta-9-thc:n ja muiden fytokannabinoidien kykyyn sitoutua näihin kehon reseptoreihin (Gerdeman ja Schechter, 2010). 2.7.3 Endokannabinoidit Endokannabinoidit ovat erityisesti arakidonihaposta ja muista rasvahapoista muodostuvia eikosanoidien tapaisia yhdisteitä (Sugiura ym., 2006; Burstein, 2006; Lambert ja Fowler, 2005). Tutkituimpiin endokannabinoideihin lukeutuvat anandamidi (N-arakidonoyylietanoliamidi) ja 2-AG (2-arakidonoyyliglyseroli). Niitä tuotetaan soluissa ja vapautetaan elimistöön elektrokemiallisten signaalien vaikutuksesta. Anandamidia tuottaa entsyymi NAPE-PLD (Nasyylifosfatidyylietanoliamiini-fosfolipaasi D) ja sitä hajottaa FAAH (rasvahappoamidihydrolaasi). 2-69

AG:ta tuottaa entsyymit DAGLα (diasyyliglyserolilipaasi α) ja DAGLβ (diasyyliglyserolilipaasi β) ja sitä hajottaa MAGL (monoasyyliglyserolilipaasi) ja COX-2 (syklo-oksigenaasi 2) (McPartland ym., 2006). Esimerkiksi aivosolujen on todettu säätelevän toimintaansa endokannabinoidien avulla. Käytännössä neuronien välillä tämä perustuu synaptisten yhteyksien heikentämiseen ja vahvistamiseen. Tällainen säätelymekanismi on olennaisessa osassa muun muassa ajatus- tunne- ja oppimisprosesseissa sekä solujen suojelumekanismeissa (Gerdeman ja Schechter, 2010). Anandamidi ja 2-AG aktivoivat CB1-, CB2-, GPR55- ja ICR-kannabinoidireseptoreita (McPartland ja Russo, 2014). Muihin löydettyihin endokannabinoideihin kuuluu NADA (N-arakidonoyylidopamiini) (Bisogno ym., 2000) ja noladiini (2-arakidonyyliglyserolieetteri) (Hanuš ym., 2001) sekä endokannabinoidien tapaisia yhdisteitä OAE (virodamiini) (Porter ym., 2002), PEA (N-palmitonoyylietanoliamiini), SEA (N-stearonoyylietanoliamiini) (Maccarrone ja Finazzi-Agró, 2003), Ara-S (N-arakidonoyyli-L-seriini) (Milman ym., 2006) ja LPI (lysofosfatidylinositoli) (Piñeiro ja Falasca, 2012). Kuva 41. Endokannabinoidi anandamidin ja 2-AG:n rakennekaavat. Endokannabinoidien on todettu liittyvän aivojen mantelitumakkeessa tapahtuvaan epämiellyttävien muistojen luomiseen ja unohtamiseen. Hippokampuksessa endokannabinoidit säätelevät aivojen rytmejä, jotka liittyvät avaruudelliseen hahmottamiseen. Lisäksi niiden nähdään toimivan elimistön tasapainoa ylläpitävänä tekijänä säätelemällä ruokahalua, aineenvaihduntaa, verenpainetta, ruumiinlämpöä, hedelmällisyyttä, ruoansulatusta ja luuntiheyttä. Immuunijärjestelmän soluissa endokannabinoidit puolestaan toimivat kehon paranemista edistävänä tekijänä lisäten tulehdusreaktioita loukkaantumisen tai infektion tapauksessa. Lisäksi ne voivat tarvittaessa vähentää vasteita, jos tulehdusreaktiot kehittyvät sairauden suuntaan (Gerdeman ja Schechter, 2010). Ihmisen elimistö tuottaa endokannabinoideja arakidonihaposta, joka on monityydyttymätön omega-6- rasvahappo. Arakidonihappo muodostuu elimistössä linolihaposta (omega-6) (Naughton ym., 2013), jota saadaan mm. kasviöljyistä, siemenistä ja pähkinöistä (Moreau ja Kamal-Eldin, 2009). Arakidonihappoa saadaan myös suoraan eläinperäisestä ravinnosta kuten lihasta ja kananmunista (Li ym., 1998). Endokannabinoidien konsentraatiota elimistössä voidaan tarvittaessa nostaa epäsuorasti inhiboimalla anandamidin ja 2-AG:n hajotukseen osallistuvia FAAH- ja MAGL-entsyymejä. Useita FAAH- ja MAGL-entsyymien inhibiittoreita on kehitetty mm. Itä-Suomen yliopistossa (Taupila, 2010; Minkkilä, 2010). Endokannabinoidien liikatuotanto voi kuitenkin johtaa esimerkiksi ylipainoon ja kohonneeseen verensokeripitoisuuteen. Endokannabinoidien biosynteesi näyttäisi pysyvän sopivissa rajoissa, kun ruokavaliosta saadaan tasapainoisesti välttämättömiä omega-3- (mukaan lukien EPA ja DHA) ja omega-6-rasvahappoja. Omega-3-rasvahapoilla on ruokavaliossa endokannabinoidien tuotantoa kontrolloiva vaikutus (Naughton ym., 2013; Jones ja Kubow, 2012; Plourde ja Cunnane, 2008). 70

2.7.4 Kliininen endokannabinoidien puutostila Ethan Russo (2001, 2004, 2016) on esitellyt termin kliininen endokannabinoidien puutostila (CED). Teorian mukaan ihmisillä on tietty endokannabinoidivire, joka heijastaa endokannabinoidien (anandamidi ja 2-AG) tasoja, niiden tuotantoa, metaboliaa, sekä kannabinoidireseptoreiden tilaa ja esiintyvyyttä. Endokannabinoidivire voi heikentyä geneettisten, trauma- tai sairausperäisten tekijöiden vaikutuksesta, joka voi puolestaan johtaa patofysiologisten oireiden ilmentymiseen. CED:n on havaittu olevan taustalla migreenin, fibromyalgian, ärtyvän suolen oireyhtymän (Russo, 2004; Smith ja Wagner, 2014; Sarchielli ym., 2007) ja mahdollisesti monien muiden sairauksien kuten depression, Parkinsonin taudin ja posttraumaattisen stressihäiriön muodostumisessa. Tällaisten sairauksien hoitaminen voi olla mahdollista kannabinoidipohjaisilla lääkkeillä sekä ruokavalio- ja elämäntapamuutoksilla (Russo, 2016). 2.8 Yhteisevoluutio Joidenkin tutkijoiden mukaan (McPartland ja Guy, 2004; Clarke ja Merlin, 2013f) on mahdollista, että ihmisten (Homo sapiens) ja Cannabis-suvun välillä on tapahtunut biologista yhteisevoluutiota, josta kumpikin laji on hyötynyt. Alussa ihmiset ovat voineet viljellä ja levittää Cannabiksen siemeniä saaden samalla käyttöön kuitua, ruokaa ja lääkettä. Kumpikin laji on hyötynyt tästä mutualismista kasvattaen evolutiivista kilpailukykyään. Yhteisevoluutio on syntynyt, kun kahden lajin välistä linkkiä vahvistavat piirteet ja geenit ovat alkaneet valikoitua (McPartland ja Guy, 2004; Pollan, 2002). THC-syntaasientsyymin kehittyminen Cannabis indica lajiin johti THC:n tuotantoon, mikä oli tärkeä tekijä ihmisten mielenkiinnon heräämisessä kasvia kohtaan. Psykoaktiivisen kannabiksen on todettu mm. parantavan pimeänäköä (Russo ym., 2004; Pollan, 2002). Metsästäjä-keräilijöille aistien herkistyminen on tuonut etua eloonjäämiskamppailussa. THC-kannabinoidin tajuntaa muuntavat vaikutukset ovat kiehtoneet ihmisiä läpi aikakausien ja erityisesti sen ansiosta Cannabis on yksi laajimmille levinneistä viljellyistä kasveista nykypäivänä. Tämän kasvisuvun vaikutus ihmislajimme kulttuureihin, uskontoihin ja taiteeseen on merkittävä. Kannabiksen ajattelutapaa muuttavat, uusia näkökulmia tarjoavat vaikutukset ovat varmasti tuoneet paljon umpikujiin päätyneitä mietelmiä, mutta toisaalta myös yhtä lailla tuoreita lähestymiskulmia esimerkiksi keksijöille, muusikoille, taiteilijoille, kirjailijoille, uskontojen piirissä toimiville sekä poliittisille ja filosofisille ajattelijoille (Clarke ja Merlin, 2013f; Pollan, 2002). Ihmiset ovat puolestaan alkaneet jalostamaan tätä kasvisukua jo kauan ennen ajanlaskun alkua. THCpitoisten yksilöiden suosiminen on johtanut kasvin kannabinoidiprofiilien muutoksiin. Viime aikoina hybridilajikkeiden jalostus on saanut aikaan terpeeni- ja flavonoidiprofiilien kautta aromi- ja väriyhdistelmiä, jotka ovat tuoneet uusia ulottuvuuksia lajikirjoon (Clarke ja Merlin, 2013f; Dankers, 2018). McPartlandin ja Guyn (2004) teorian mukaan evolutiivista vuorovaikutusta on tapahtunut jopa geenien tasolla, Cannabiksen THC-syntaasigeenin ja ihmisten kannabinoidireseptorien välillä, johtaen alleelisiin muutoksiin kummankin lajin geeneissä (Clarke ja Merlin, 2013f). CB1- ja CB2- reseptorigeenit saivat alkunsa 590 miljoonaa vuotta sitten (McPartland, 2004). Kukkivat kasvit alkoivat mahdollisesti kehittymään 400 miljoonaa vuotta sitten (Clarke ja Merlin, 2013f). Cannabaceae kasviheimo kehittyi aikaisintaan 34 m. vuotta sitten (McPartland ja Guy, 2004). Cannabis ja Humulus eriytyivät omiksi suvuikseen n. 22 miljoonaa vuotta sitten. Homo sapiens kehittyi vasta 400 000 250 000 vuotta sitten ja peri selviytymisen kannalta tärkeän CBreseptorijärjestelmän muilta eläimiltä. CB-reseptorien alkuperäinen rooli eläimillä ei voi liittyä fytokannabinoideihin. Myös ihmisten kannabinoidireseptoreiden altistuminen Cannabiksen tuottamille kannabinoideille on CB-reseptoreiden syntyyn verrattuna melko tuore tapahtuma (Clarke ja Merlin, 2013f). 71

Cannabis-suku kehitti THC- ja CBD-synteesin mahdollistavat B T- ja B D-alleelit paljon ennen kuin ihmiset olivat siihen kontaktissa. Rakenteellisesti nykyaikaiset ihmiset levittäytyivät Euraasiaan 50 000 vuotta sitten, jolloin heille tuli mahdollisuus hyödyntää Cannabis-kasvisukua. Psykoaktiivisten yksilöiden ja alalajien suosiminen sekä valintajalostus ovat lisänneet B T-alleelin esiintyvyyttä ja usein myös vähentäneet B D-alleelin esiintyvyyttä. Kuitu- ja siemenkäyttöön jalostettaessa tapahtuu päinvastainen reaktio. Näin lääke- ja päihdekäytön suosiminen on lisännyt THC-fytokannabinoidin biosynteesiä, kun taas kuitu- ja siemenkäytön suosiminen on vähentänyt sitä (Clarke ja Merlin, 2013f). Puolestaan Cannabis-kasvien syöminen ja muu käyttö on tuonut ihmisten elimistöön fytokannabinoideja, terpeenejä, flavonoideja ja välttämättömiä rasvahappoja. Fytokannabinoidit sitoutuvat elimistössä kannabinoidireseptoreihin. Toimien endokannabinoidien lisänä ne aktivoivat endokannabinoidijärjestelmää ja voivat mahdollisesti vaikuttaa positiivisten mutaatioiden yleistymiseen kannabinoidireseptoreissa, johtaen näin kiihtyneeseen endokannabinoidijärjestelmän evoluutioon. Teorian mukaan positiivisia hyötyjä voivat olla esimerkiksi parantunut fyysinen ja henkinen terveydentila (Clarke ja Merlin, 2013f). Homo ja Cannabis-sukujen symbioosi on jatkunut jo lukemattomien sukupolvien ajan. Ihmislajin kehittyminen yhdessä tämän kasvisuvun kanssa on paljolti sen ansiota, että ihmisten aivojen kannabinoidireseptorit aktivoituvat fytokannabinoidi THC:stä. Tänä päivänä näiden lajien välinen symbioosi on elinvoimaisempi kuin koskaan (Clarke ja Merlin, 2013f). 2.9 Kannabiksen ja kannabinoidien terapeuttiset vaikutukset 2.9.1 Arviointiasteikko Kannabiksen ja kannabinoidien tutkimusta on vaikeuttanut useat seikat, kuten kannabiksen lainsäädännöllinen huumeluokitus. Lisäksi kannabiksen on lähihistoriassa leimattu omaavan vain negatiivisia terveysvaikutuksia. Tutkimusta on keskitetty kannabiksen ongelmakäyttöön ja kielteisiin terveysvaikutuksiin. Näistä syistä kannabiksen terapeuttisten vaikutusten tutkimukseen on voinut olla haasteellista saada rahoitusta. Tämä on johtanut siihen, että kannabiksen ja kannabinoidien kielteisten terveysvaikutusten ja terapeuttisten vaikutusten välillä on merkittävä ero tieteellisen tutkimuksen määrässä. Tutkijoiden on voinut olla myös vaikeaa saada tutkimuksiin oikea määrä, laatu ja tyyppi kannabistuotetta (NASEM, 2017b). Tässä kappaleessa käsitellyt kannabiksen terapeuttiset vaikutukset perustuvat Yhdysvaltain kansallisen tiedeakatemian asiantuntijoista koostuvan kannabiksen terveysvaikutuksia tutkineen komitean vuoden 2017 julkaisuun The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids. Kannabiksen ja kannabinoidien terapeuttisten vaikutusten ja tutkitun sairauden tai oireen välisen yhteyden tieteellistä näyttöä on arvioitu viidellä kategorialla: ratkaisevaa tieteellistä näyttöä, huomattavaa tieteellistä näyttöä, kohtuullisesti tieteellistä näyttöä, rajoitetusti tieteellistä näyttöä, ei tieteellistä näyttöä tai ei riittävää tieteellistä näyttöä. Ratkaisevaa tieteellistä näyttöä viittaa siihen, että on löydetty satunnaistetuista vertailukokeista vahvoja todisteita, jotka tukevat päätelmää, että kannabis tai kannabinoidit ovat tehokas tai tehoton hoito kyseiseen oireeseen tai sairauteen. Tässä kategoriassa on löydetty paljon väitettä tukevaa hyvälaatuista tutkimustietoa eikä yhtään uskottavaa väitteen vastaista tutkimustietoa. Tuloksista voidaan tehdä vahva johtopäätös, jota ei voida kumota muiden tekijöiden kuten sattuman tai tutkimusvääristymän takia ja muut vaikuttavat tekijät voidaan sulkea pois kohtuullisella varmuudella. Huomattavaa tieteellistä näyttöä viittaa siihen, että on löydetty vahvoja todisteita, jotka tukevat päätelmää, että kannabis tai kannabinoidit ovat tehokas tai tehoton hoito kyseiseen oireeseen tai sairauteen. Tässä kategoriassa on löydetty hyvä määrä väitettä tukevaa hyvälaatuista tutkimustietoa ja vain vähän tai ei yhtään uskottavaa väitteen vastaista tutkimustietoa. Vahva loppupäätelmä voidaan 72

tehdä, mutta vähäisiä rajoitteita kuten sattuma, tutkimusvääristymä ja vaikuttavat tekijät ei voida sulkea pois kohtuullisella varmuudella. Kohtuullisesti tieteellistä näyttöä viittaa siihen, että on löydetty jonkin verran todisteita, jotka tukevat päätelmää, että kannabis tai kannabinoidit ovat tehokas tai tehoton hoito kyseiseen oireeseen tai sairauteen. Tässä kategoriassa on löydetty hyvä määrä väitettä tukevaa hyvälaatuista tai kohtalaisen laadukasta tutkimustietoa ja vain vähän tai ei yhtään uskottavaa väitteen vastaista tutkimustietoa. Yleinen loppupäätelmä voidaan tehdä, mutta rajoitteita kuten sattuma, tutkimusvääristymä ja vaikuttavat tekijät ei voida sulkea pois kohtuullisella varmuudella. Rajoitetusti tieteellistä näyttöä viittaa siihen, että on löydetty vähän todisteita, jotka tukevat päätelmää, että kannabis tai kannabinoidit ovat tehokas tai tehoton hoito kyseiseen oireeseen tai sairauteen. Tässä kategoriassa on löydetty väitettä tukevia todisteita kohtuullisen laadukkaista tutkimuksista tai monen suuntaisia todisteita, joista useimmat tukevat yhtä päätelmää. Päätelmä voidaan tehdä, mutta jäljelle jää merkittävä epävarmuus, johon liittyy sattuma, tutkimusvääristymä ja vaikuttavat tekijät. Ei tieteellistä näyttöä tai ei riittävää tieteellistä näyttöä viittaa siihen, että ei ole löydetty todisteita, tai ei ole riittävästi todisteita, jotka tukevat päätelmää, että kannabis tai kannabinoidit ovat tehokas tai tehoton hoito kyseiseen oireeseen tai sairauteen. Tässä kategoriassa on monen suuntaisia todisteita, yksittäinen huonolaatuinen tutkimus tai kyseistä oiretta tai sairautta ei ole tutkittu ollenkaan. Päätelmää ei voida tehdä huomattavan epävarmuuden takia, joka liittyy sattumaan, tutkimusvääristymään ja vaikuttaviin tekijöihin. 2.9.2 Krooninen kipu Kroonisen kivun lievitys on potilaiden yleisin raportoima lääkekannabiksen käyttökohde. Joillakin henkilöillä lääkekannabis on sallinut huomattavan, jopa 64% vähennyksen opiaattipohjaisten kipulääkkeiden käytössä (NASEM, 2017c). Kroonisen kivun hoitoon lääkekannabiksella liittyen löydettiin viisi hyvälaatuista tai kohtuullisen laadukasta systemaattista kirjallisuuskatsausta, joissa tutkittiin lääkekannabiksen tehoa mm. selkäydinvamman ja nivelreuman aiheuttamaan kipuun ja hermovauriokipuun. Kaikissa katsauksissa päädyttiin pitkälti samaan loppupäätelmään, että kannabinoideilla on kohtalainen lievittävä vaikutus kipuun. Tutkimuksista löytyi myös jonkin verran näyttöä kipua lievittävän vaikutuksen yhteydestä annos-vastesuhteeseen (NASEM, 2017c). Whiting ym. (2015) oli kattavin kirjallisuuskatsaus sekä käsiteltyjen sairauksien että tutkittujen kannabinoidien suhteen. Kirjallisuuskatsauksessa katettiin 28 satunnaistettua koetta kroonisen kivun potilailla (2 454 osallistujaa). Kokeissa tutkittiin kasviperäisiä kannabinoideja (Sativex-suusumute, poltettu tai höyrystetty kasvikukinto, THC-suusumute ja suun kautta otettava THC) ja synteettisiä kannabinoideja (esim. nabiloni). Tutkitut kroonisen kivun aiheuttajat olivat hermovauriokipu, syöpään liittyvä kipu, MS-tauti, nivelreuma, tuki- ja liikuntaelimiin liittyvät ongelmat ja kemoterapian aiheuttama kipu. Analyysin mukaan, johon sisältyi 7 Sativex-suusumutetta tutkinutta koetta ja yksi sisäänhengitettyä kannabista tutkinut koe, kasviperäiset kannabinoidit lievittävät kipua n. 40% verrattuna kontrolliin. Vaikutusten ei havaittu vaihtelevan merkittävästi kivun alkuperän mukaan (NASEM, 2017c). Loppupäätelmä: On löydetty huomattavaa tieteellistä näyttöä, että kannabis on tehokas hoitomuoto kroonisen kivun lievittämisessä aikuisilla henkilöillä (NASEM, 2017c). Kuitenkin uusimmissa metaanalyyseissa kannabinoidien kipua lievittävät vaikutukset ovat olleet myös vaatimattomampia verrattuna kontrolliin. Meta-analyysien ongelmaksi on luettu muun muassa, ettei tutkimuksissa käytettyjä kannabinoideja, käyttömuotoja tai annoksia ole välttämättä otettu riittävällä tarkkuudella huomioon (Casey ja Vaughan, 2018). 73

2.9.3 Syöpä Syövällä tarkoitetaan laajaa sairauksien kirjoa, joita kategorisoi epänormaali, hallitsematon solujen jakautuminen, johtaen usein kasvainten kasvuun. Tieteellistä näyttöä on löydetty, jonka perusteella voidaan olettaa, että kannabinoideilla ja endokannabinoidijärjestelmällä saattaa olla rooli syövän säätelyprosesseissa (NASEM, 2017c). Hyvälaatuisia tai kohtuullisen laadukkaita tuoreita kirjallisuuskatsauksia löydettiin vain yksi. Rocha ym. (2014) tutkimus keskittyi kannabinoidien glioomiin eli keskushermoston kasvaimiin kohdistuviin vaikutuksiin. Katsauksen sisällyttämiskriteerit täytti 35 tutkimusta, joista yksi oli kliininen ja loput prekliinisiä tutkimuksia. Kaikissa in vivo ja in vitro tutkimuksissa havaittiin antitumoraalisia vaikutuksia kannabinoideilla. In vitro kokeissa kannabinoidien antitumoraaliseen aktiivisuuteen kuului apoptoosia, nekroosia, autofagiaa, viabiliteetin heikkenemistä ja solukuolemia toksisuuden kautta sekä antiangiogeenisiä, antimigratorisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia (Rocha ym., 2014). In vivo kokeissa havaittiin kasvaimen koon pienenemistä sekä antiangiogeenisiä ja antimetastaattisia vaikutuksia. Lisäksi kannabinoidien antitumoraaliset vaikutukset näyttäisivät olevan selektiivisiä, kohdistuen vain syöpäsoluihin (Rocha ym., 2014). Tieteellistä näyttöä ei ole riittävästi, jotta voitaisiin ottaa kantaa kannabinoidien tehoon glioomien hoidossa. Prekliinisen tutkimustiedon perusteella kannabinoidien kliinistä tutkimusta syövän hoidossa tarvitaan (NASEM, 2017c). Loppupäätelmä: Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, jotta voitaisiin tukea tai kumota väite, että kannabinoidit ovat tehokas hoitomuoto syöpään, mukaan lukien glioomat (NASEM, 2017c). 2.9.4 Kemoterapian aiheuttama pahoinvointi ja oksentaminen Pahoinvointi ja oksentaminen ovat yleisiä sytotoksisten kemoterapia-aineiden sivuoireita. Kannabinoidipohjaisista lääkkeistä dronabinoli ja nabiloni hyväksyttiin vuonna 1985 kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentamisen hoitoon potilailla, joilla perinteisillä antiemeettisillä lääkkeillä ei saavutettu toivottua vaikutusta (NASEM, 2017c). Whiting ym. (2015) kirjallisuuskatsaukseen sisältyi 28 tutkimusta (1772 osallistujaa), joissa käsiteltiin mm. nabilonin, dronabinolin ja THC:n tehoa kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa. Kaikki tutkimukset viittasivat samaan loppupäätelmään, että kannabinoideilla saavutetaan suurempi hyöty verrattuna verrokkiin ja plaseboon. Tilastollista merkitsevyyttä ei kuitenkaan saavutettu kaikissa tutkimuksissa ja tutkimusvääristymän mahdollisuus jäi merkittäväksi. Smith ym. (2015) kirjallisuuskatsaukseen sisältyi 23 satunnaistettua vertailukoetta, joissa käsiteltiin nabilonin ja dronabinolin vaikutusta pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa. Kannabinoidien havaittiin olevan tehokas hoitomuoto kemoterapian aiheuttamaan pahoinvointiin ja oksentamiseen. Kannabinoidien teho oli samaa luokkaa perinteisten antiemeettisten lääkkeiden kanssa. Kuitenkin useammat henkilöt kokivat epämiellyttäviä sivuvaikutuksia kuten päihtymistä, huimausta, sedatiivisuutta ja dysforiaa, ja jättivät kokeen kesken, verrattuna plaseboon ja muihin antiemeettisiin lääkkeisiin. Kuitenkin kokeissa, joissa koehenkilöille annettiin sekä kannabispohjaisia lääkkeitä että perinteisiä lääkkeitä, koehenkilöt suosivat yleensä kannabispohjaisia lääkkeitä. Phillips ym. (2016) kirjallisuuskatsaukseen sisältyi 4 tutkimusta, joissa tutkittiin nabilonin ja THC:n tehoa kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa lapsilla. Kahdessa tutkimuksessa THC:n havaittiin olevan tehokkaampi hoitomuoto perinteisiin pahoinvointilääkkeisiin verrattuna pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa. Nabilonin havaittiin olevan perinteistä lääkitystä 74

tehokkaampi pahoinvoinnin hoidossa. Yhdessä tutkimuksessa THC:n ja perinteisen antiemeettisen lääkkeen havaittiin olevan yhtä tehokkaita hoitomuotoja. Synteettisten THC-valmisteiden nabilonin ja dronabinolin on havaittu olevan yhtä tehokkaita hoitomuotoja perinteisten antiemeettisten lääkkeiden kanssa kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa. Kannabiksen kukinnon polttamisen ja kasvipohjaisten syötävien kannabistuotteiden hyödystä pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa on paljon anekdoottista tietoa, mutta aiheesta ei ole ollut toistaiseksi saatavilla hyvälaatuista tutkimustietoa. Käsitellyissä tutkimuksissa ei myöskään ole käsitelty kannabidiolin (CBD) tai kannabidiolipitoisen kannabiksen tehoa pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa. Nämä hoitomuodot kiinnostavat erityisesti potilaita, jotka pitävät THC:n päihdyttävää vaikutusta epämiellyttävänä (NASEM, 2017c). Loppupäätelmä: On löydetty ratkaisevaa tieteellistä näyttöä, että suun kautta otettavat kannabinoidit ovat tehokas hoitomuoto kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentamisen hoidossa. 2.9.5 Anoreksia ja painonmenetys Anoreksia ja painonmenetys ovat yleisiä sivuoireita monissa taudeissa kuten syövässä. Näivetystautia esiintyi HI-virus ja AIDS-potilailla yleisesti ennen antiretroviraalilääkkeiden markkinoille tuloa. Dronabinoli otettiin käyttöön AIDS-potilaiden painonmenetyksen hoidossa vuonna 1992 (NASEM, 2017c). 2.9.5.1 HIV-näivetystauti Whiting ym. (2015) systemaattinen kirjallisuuskatsaus sisälsi 4 satunnaistettua vertailututkimusta (255 osallistujaa), joissa käsiteltiin dronabinolin ja yhdessä myös sisäänhengitetyn kannabiksen tehoa HIVnäivetystaudin hoidossa. Tutkimuksissa oli suuri tutkimusvääristymän riski. Näyttöä kuitenkin löydettiin jonkin verran siitä, että kannabinoidit ovat tehokas hoitomuoto HIV-potilaiden painonmenetyksen hoidossa. Lutge ym. (2013) systemaattinen kirjallisuuskatsaus sisälsi 7 satunnaistettua vertailututkimusta, joissa tutkittiin dronabinolin ja sisäänhengitetyn kannabiksen tehoa painonmenetyksen hoidossa. Kannabiksen tapauksessa sokkouttaminen raportoitiin hankalaksi. Yhdessä tutkimuksessa sisäänhengitetyllä kannabiksella ja dronabinolilla saavutettiin merkittävästi suurempi painonnousu suuremmilla annoksilla. Toisessa tutkimuksessa sisäänhengitetyllä kannabiksella ja dronabinolilla saavutettiin likipitäen samanlainen painonnousu verrattuna plaseboon. Lutge ym. (2013) huomauttivat kuitenkin, että tutkimukset ovat olleet lyhytkestoisia, sisältäneet vain vähän potilaita ja ovat keskittyneet vaikutusten lyhytaikaiseen tehoon. 2.9.5.2 Syöpään liittyvä anoreksia-kakeksia oireyhtymä Aiheeseen liittyen ei löydetty laadukkaita systemaattisia kirjallisuuskatsauksia (NASEM, 2017c). Strasser ym. (2006) kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa tutkittiin syöpään liittyvän anoreksiakakeksia oireyhtymän hoitamista kannabisuutteella ja THC:llä. Tutkimukseen osallistuneista 243 potilaasta 164 pysyi kokeessa loppuun saakka. Ruokahalun kertoi lisääntyneen 73%, 58% ja 69% potilaista, jotka saivat kannabisuutetta, THC:tä ja plaseboa vastaavasti. Koe lopetettiin, koska plaseboa ja kannabinoideja saaneiden ryhmien välillä ei ollut tarpeeksi eroavaisuutta raportoidun ruokahalun lisääntymisessä. Jatoi ym. (2002) satunnaistetuissa kokeissa dronabinoli havaittiin heikkotehoisemmaksi verrattuna perinteiseen ruokahalua lisäävään lääkkeeseen. Perinteistä lääkettä saavista 75% kertoi ruokahalun 75

lisääntyneen ja dronabinolia saaneista 49%. Yli 10% painonnousu havaittiin 11% perinteistä lääkettä saaneilla ja 3% dronabinolia saaneilla. 2.9.5.3 Anoreksia nervosa Aiheeseen liittyen ei löydetty laadukkaita systemaattisia kirjallisuuskatsauksia (NASEM, 2017c). Andries ym. (2014) kaksoissokotettuun, satunnaistettuun vertailututkimukseen sisältyi 24 anoreksia nervosaa sairastavaa naista, joilla tutkittiin dronabinolin vaikutusta painon kehitykseen 4 viikon aikana. Dronabinolia saaneilla paino nousi 1.00 kg (95% CI = 0.40-1.62) ja plaseboa saaneilla 0.34 kg (95% CI = -0.14-0.82). Tilastollisesti merkittävää muutosta koehenkilöiden syömishäiriöihin liittyviin asenteisiin ja käyttäytymiseen liittyviin ominaisuuksiin ei havaittu. Tulokset viittaavat siihen, että dronabinoli voi olla toimiva täydentävä hoitomuoto tietyllä anoreksia nervosaa sairastavalla potilasryhmällä. 2.9.5.4 Yhteenveto Suun kautta otettavien kannabinoidien tehosta HIV-näivetystautia ja anoreksia nervosaa sairastavien painonnousussa on jonkin verran tieteellistä näyttöä. Syöpään liittyvässä anoreksia-kakeksia oireyhtymässä dronabinolilla ei saavutettu yhtä hyvää tehoa kuin perinteisellä lääkkeellä. Tulokset olivat yllättäviä, sillä kannabiksella on havaittu jo pitkään olevan ruokahalua lisääviä ominaisuuksia. Tämä voi johtua siitä, että THC:n lisäksi myös muut kannabiksen farmakologisesti aktiiviset yhdisteet voivat vaikuttaa synergisesti kannabiksen ruokahalua lisääviin ominaisuuksiin. Kasvipohjaisten kannabistuotteiden vaikutuksesta ruokahaluun ja painoon ei ole tehty satunnaistettuja vertailututkimuksia (NASEM, 2017c). Loppupäätelmät: On löydetty rajoitetusti tieteellistä näyttöä, että kannabis ja suun kautta otettavat kannabinoidit ovat tehokkaita lääkkeitä ruokahalun lisäämisessä ja painonmenetyksen hoidossa HIVja AIDS-potilailla (NASEM, 2017c). Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, jotta voitaisiin tukea tai kumota väite, että kannabinoidit ovat tehokas hoitomuoto syöpään liittyvän anoreksia-kakeksia oireyhtymän ja anoreksia nervosan hoidossa (NASEM, 2017c). 2.9.6 Ärtyvän suolen oireyhtymä Ärtyvän suolen oireyhtymä on yleinen ruoansulatuselimistöön liittyvä syndrooma, johon voi liittyä vatsakramppeja ja häiriöitä suolen toiminnassa (NASEM, 2017c). Paksusuolen limakalvoilla ja hermolihaskudoksissa on CB1-endokannabinoidireseptoreita, jonka lisäksi CB1-reseptoreita on plasmasoluissa ja ne liittyvät limakalvojen tulehdustiloihin (Wright ym., 2005). Prekliinisissä kokeissa CB1-reseptoreihin vaikuttavien endokannabinoidien on havaittu parantavan ruoansulatuselimistön toimintaa (NASEM, 2017c). Aiheeseen liittyen ei löydetty laadukkaita systemaattisia kirjallisuuskatsauksia (NASEM, 2017c). Wong ym. (2012) satunnaistetussa kaksoissokkokokeessa tutkittiin dronabinolin vaikutusta ärtyneen suolen oireyhtymästä kärsivillä henkilöillä, joilla oli myös ripulia. Tutkimuksessa oli 36 potilasta ja tutkimuksen kesto oli 2 vuorokautta. Dronabinolilla ei havaittu muutoksia ruoansulatuselimistön toimintaan. Loppupäätelmä: Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, että voitaisiin tukea tai kumota väite, että dronabinoli on tehokas lääke ärtyneen suolen oireyhtymän hoidossa (NASEM, 2017c). 76

2.9.7 Epilepsia Epilepsialla viitataan joukkoon kroonisia neurologisia sairauksia, joissa aivojen hermosoluryhmät signaloivat aika ajoin epänormaalisti aiheuttaen kohtauksia. Epilepsia on yleinen sairaus ja noin kolmasosalla potilaista ilmenee kohtauksia lääkehoidosta huolimatta (NASEM, 2017c). Useilla kannabinoideilla ja terpeeneillä on todettu anti-epileptisiä vaikutuksia (kappale 2.2 Koostumus). Yhdysvalloissa on hyväksytty kannabidiolia sisältävä valmiste Epidiolex vaikeiden epilepsiasairauksien, Lennox-Gastrautin syndrooman ja Dravetin syndrooman hoitoon (FDA, 2018). Tutkijakomitea löysi kaksi systemaattista kirjallisuuskatsausta, jotka sisälsivät satunnaistettuja vertailututkimuksia, kohdistuen kannabiksen tai kannabinoidien tehoon epileptikkojen kohtausten vähentämisessä. Gloss ja Vickrey (2014) kirjallisuuskatsaukseen sisältyi kannabidiolin vaikutuksia tutkineita satunnaistettuja vertailututkimuksia, käsittäen yhteensä 48 potilasta. Osassa tutkimuksista potilaiden kohtaukset vähenivät tai loppuivat kannabidiolin vaikutuksesta ja osassa tutkimuksista muutoksia kohtaustiheydessä ei havaittu. Merkittäviä sivuvaikutuksia ei raportoitu. Koppel ym. (2014) systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa kahdessa heikompilaatuisessa tutkimuksessa kannabinoideilla ei saavutettu merkittävää hyötyä kohtausten vähenemisessä. Devinsky ym. (2016) kliinisessä sokottamattomassa tutkimuksessa tarkkailtiin suun kautta annettavan kannabidiolin vaikutusta kohtausten vähenemisessä 162 epilepsiaa sairastavalle 1-30 vuotiaalle koehenkilölle. Kuukausittaisissa kohtauksissa saavutettiin 12 viikon aikana mediaanivähennys 36.5% (IQR 0-64.7). Sivuoireita raportoitiin runsaasti, mutta tutkimuksesta puuttui kontrolliryhmä. Tzadok ym. (2016) kliinisessä sokottamattomassa kokeessa tutkittiin kannabinoidien vaikutusta kohtausten vähenemiseen 74 epilepsiaa sairastavalla 1-18 vuotiaalla henkilöllä. Tutkittu lääke oli suun kautta annettava CBD ja THC oliiviöljyssä suhteessa 20:1, keskimäärin 6 kuukauden ajan. Tutkimuksen koehenkilöille oli aiemmin kokeiltu tuloksetta jopa 7 antiepileptistä lääkettä. Suurin osa oli vastannut huonosti myös muihin hoitomuotoihin. Koehenkilöistä 89% saavutettiin vähennys kohtausten määrässä. Sivuvaikutuksiin kuului uneliaisuutta, väsymystä, ruoansulatuselimistön ärtyisyyttä ja häiriöitä. Tutkimuksessa ei ollut kontrolliryhmää. Loppupäätelmä: Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, että voitaisiin tukea tai kumota väite, että kannabinoidit ovat tehokas hoitomuoto epilepsiaan (NASEM, 2017c). 2.9.8 MS-tautiin tai selkäydinvammaan liittyvä spastisuus Spastisuus on sensorimotorisen toiminnan häiriö, joka johtuu ylemmän motoneuronin vaurioitumisesta aivojen tai selkäytimen alueella. Spastisuus ilmenee ajoittaisina tai pitkäkestoisina tahattomina lihasten aktivoitumisina. Spastisuutta esiintyy kroonisten neurologisten sairauksien kuten MS-taudin ja selkäydinvammasta aiheutuneen alaraajahalvauksen yhteydessä (NASEM, 2017c). Suomessa kasvipohjaisia kannabinoideja käytetään MS-taudin oireiden hoitamisessa (Pharmaca Fennica, 2017). Selkäydinvammaan liittyvän spastisuuden hoidosta kannabinoideilla ei löydetty riittävän kattavia tutkimuksia. Tutkijakomitea löysi kaksi hyvälaatuista systemaattista kirjallisuuskatsausta, joissa tutkittiin kannabinoidien tehoa MS-tautiin liittyvän spastisuuden hoidossa. Kummassakin kirjallisuuskatsauksessa käsiteltiin vain satunnaistettuja plasebo-kontrolloituja tutkimuksia. Whiting ym. (2015) kirjallisuuskatsauksessa havaittiin että 3 tutkimuksessa, joissa tutkittiin kannabinoidien tehoa multippeliskleroosia sairastavilla henkilöillä, keskimääräinen parannus spastisuudessa oli -0.76 (95% CI = -1.38 - -0.14) käyttäen numeerista arviointiasteikkoa (0-10). Koppel ym. (2014) mukaan MS-potilailla Sativex-tyyppinen kannabinoidivalmiste ja suun kautta annettava THC ovat todennäköisesti tehokkaita laskemaan potilasraportoituja spastisuuspisteitä ja suun kautta annettava kannabisuute on todettu tehokkaaksi laskemaan potilasraportoituja spastisuuspisteitä. 77

Myös Leocani ym. (2015) satunnaistetussa kaksoissokotetussa plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa päädyttiin samansuuntaiseen loppupäätelmään. Sativex-suusumutteella saavutettiin kliininen teho MStaudin spastisuuden hoidossa. Loppupäätelmä: On löydetty huomattavaa tieteellistä näyttöä, että suun kautta otettavat kannabinoidit ovat tehokas hoitomuoto parantamaan potilasraportoituja multippeliskleroosin spastisuuden oireita (NASEM, 2017c). Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, että voitaisiin tukea tai kumota väite, että kannabinoidit ovat tehokas hoitomuoto selkäydinvamman aiheuttaman spastisuuden hoidossa (NASEM, 2017c). 2.9.9 Touretten syndrooma Touretten oireyhtymä on neurologinen sairaus, jonka keskeisinä oireina ovat äkilliset ja nopeat liikkeet, nykäykset ja äänet. Touretten syndroomaan ei ole löydetty vielä lääkettä, mutta oireiden hoitamista kannabinoideilla on tutkittu viime aikoina. Potilaskertomuksien perusteella kannabis voi vähentää Touretten syndroomaan liittyviä äkillisiä liikkeitä ja ääniä, mutta teho saattaa perustua kannabiksen ahdistuneisuutta lievittäviin ominaisuuksiin (NASEM, 2017c). Tutkijakomitea löysi kaksi laadukasta systemaattista kirjallisuuskatsausta, joissa tutkittiin kannabinoidien tehoa Touretten syndrooman oireiden hoitamisessa. Kummassakin kirjallisuuskatsauksessa (Koppel ym., 2014; Whiting ym., 2015) käytiin läpi samat tutkimukset aiheeseen liittyen. Kahdessa satunnaistetussa vertailukokeessa tutkittiin THC-kapseleiden tehoa (maksimiannos 10mg/pv) verrattuna plaseboon 36 potilaalla. Äkilliset liikkeet ja äänet vähenivät THC-kapseleilla. Asteikolla 0-6 oireissa saavutettiin alle 1 pisteen parannus. Loppupäätelmä: On rajoitetusti tieteellistä näyttöä, että THC-kapselit ovat tehokas lääke Touretten syndrooman oireiden hoitamisessa (NASEM, 2017c). 2.9.10 ALS eli Lou Gehrigin tauti Amyotrofinen lateraaliskleroosi on neurodegeneratiivinen sairaus, joka kohdistuu liikehermoihin selkäytimessä, aivorungossa ja motorisessa aivokuoressa, johtaen halvautumiseen. ALS:n patogeneesi on epäselvä, mutta taudin uskotaan johtuvan useiden tekijöiden vuorovaikutuksesta, kuten neurosäikeiden kasaantumisesta, eksitotoksisuudesta, oksidatiivisesta stressistä ja hermosolujen tulehtumisesta, joista kaikki saattavat olla yhteydessä endokannabinoidijärjestelmään ja kannabinoidireseptoreihin. Potilaskertomuksien perusteella kannabiksesta saattaa olla apua ALS:n oireiden hoitamisessa (NASEM, 2017c). Tutkijakomitea ei löytänyt yhtään laadukasta systemaattista kirjallisuuskatsausta aiheeseen liittyen, mutta dronabinolilla on tehty kaksi kliinistä tutkimusta. Ensimmäisessä satunnaistetussa kaksoissokotetussa tutkimuksessa oli 19 ALS-potilasta, joita hoidettiin dronabinolilla 4 viikon ajan. Koehenkilöt havaitsivat parannusta ruokahalussa ja unenlaadussa mutta apua ei saatu kramppeihin eikä lihasnykäyksiin (NASEM, 2017c). Weber ym. (2010) tutkimukseen sisältyi 27 koehenkilöä, jossa tutkittiin dronabinolin vaikutusta kramppeihin, lihasnykäyksiin, elämänlaatuun, unenlaatuun, ruokahaluun ja masennukseen. Dronabinolin ja plasebon välillä ei löydetty eroa missään tutkimuskysymyksissä. Tutkijoiden mukaan dronabinolista ei aiheutunut merkittäviä sivuvaikutuksia ja lisäsivät että annoskoko 5 mg kahdesti päivässä saattoi olla liian pieni. Loppupäätelmä: Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, että voitaisiin tukea tai kumota väite, että kannabinoidit ovat tehokas lääke ALS:n oireiden hoitamisessa (NASEM, 2017c). 78

2.9.11 Huntingtonin tauti Huntingtonin tauti on keskushermoston rappeumasairaus, johon sisältyy tahdottomia liikkeitä ja häiriöitä kognitiivisissa toiminnoissa (NASEM, 2017c). Prekliinistä ja rajoitettua kliinistä näyttöä on siitä, että Huntingtonin taudin patofysiologia saattaa olla yhteydessä muutoksiin endokannabinoidijärjestelmässä (Pazos ym., 2008; van Laere ym., 2010). Koppel ym. (2014) systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen sisältyi kaksi satunnaistettua kaksoissokotettua plasebo-kontrolloitua tutkimusta. Curtis ym. (2009) tutkivat nabilonin vaikutusta Huntingtonin taudin oireisiin 5 viikon aikana 37 koehenkilöllä. Huntingtonin taudin arviointiasteikolla mitattuna merkittävää motoristen toimintojen paranemista ei havaittu (0.86, 95% CI = -1.8-3.52), kun 1 pisteen muutos on kliinisesti merkitsevä. Kuitenkin tahdottomissa liikkeissä havaittiin parannusta nabilonilla (1.68, 95% CI = 0.44-2.92). Myös neuropsykiatriset pisteet paranivat nabiloni-hoidolla. Consroe ym. (1991) tutkivat kannabidiolin vaikutuksia (10mg/kg/vrk, 6 viikon ajan) 15 Huntingtonin tautia sairastavalla potilaalla. Tilastollisesti merkittäviä muutoksia ei havaittu kannabidiolin ja plasebon välillä tahdottomissa liikkeissä tai muissa tutkituissa vaikutuksissa. Kummatkin tutkimukset olivat otoskooltaan pieniä ja kestoltaan lyhyitä. Loppupäätelmä: Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, että voitaisiin tukea tai kumota väite, että suun kautta otettavat kannabinoidit ovat tehokas lääke Huntingtonin taudin tahdottomien liikkeiden ja tiettyjen neuropsykiatristen oireiden hoitamisessa (NASEM, 2017c). 2.9.12 Parkinsonin tauti Parkinsonin tauti on liikehäiriösairaus, joka johtuu dopamiinia tuottavien hermosolujen tuhoutumisesta. Taudinkuvaan liittyy vapinaa, lihasjäykkyyttä ja liikkeiden hidastumista sekä tasapainon ja koordinaation heikentymistä. Lisääntyvä tieteellinen näyttö osoittaa, että endokannabinoidijärjestelmä saattaa liittyä neurodegeneratiivisten toimintojen, kuten liiallisen glutamaatin tuotannon, oksidatiivisen stressin ja hermosolujen tulehtumisen säätelyyn. Tämän takia on perusteltua tutkia kannabinoidien teho neurodegeneratiivisten sairauksien oireiden hoitamisessa (NASEM, 2017c). Koppel ym. (2014) systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen sisältyi kaksi satunnaistettua kaksoissokotettua plasebo-kontrolloitua koetta, joissa tutkittiin kannabinoidien tehoa Parkinsonin tautiin käytettävän lääkkeen levodopan aiheuttamien tahdottomien liikkeiden hoidossa. Carroll ym. (2004) tutkimukseen sisältyi 19 koehenkilöä, joille annettiin 4 viikon ajan THC:tä ja CBD:tä sisältäviä kapseleita, suurimman annoksen ollessa 0.25 mg/kg THC:tä päivässä. Näyttöä ei saatu levodopan aiheuttamien tahdottomien liikkeiden lievittymisestä, eikä parannusta tullut myöskään muihin tutkimusaiheisiin, joita olivat mm. elämänlaatu, unenlaatu, kipu ja Parkinsonin taudin yleistaso. Tutkimuksella oli pienestä otoskoosta johtuva rajoitettu tilastollinen voima, jotta oltaisiin voitu havaita muuta kuin suuri hoitovaikutus. Sieradzan ym. (2001) tutkimukseen sisältyi vain 7 koehenkilöä, joille annettiin nabilonia yhdessä potilaiden käyttämän levodopan kanssa. Nabilonilla saavutettiin parannus levodopan aiheuttamissa tahdottomissa liikkeissä verrattuna plaseboon. Tutkimus oli kuitenkin rakenteeltaan hyvin suppea. Chagas ym. (2014) satunnaistetussa kaksoissokotetussa plasebo-kontrolloidussa kokeessa oli 21 potilasta, joilla tutkittiin kannabidiolin vaikutusta Parkinsonin taudin oireisiin. Tutkimusryhmiä oli kolme, joista yhdessä annettiin plaseboa, toisessa kannabidiolia 75 mg/vrk ja kolmannessa 300 mg/vrk. Tutkittaessa koehenkilöiden toimintakykyä ja hyvinvointia potilaiden itsearvioimana, kannabidiolilla (300 mg/vrk) saavutettiin tilastollisesti merkittävä ero verrattuna plaseboon. Tulos viittaa siihen, että kannabidiolilla saattaa olla positiivinen vaikutus elämänlaadun parantamisessa Parkinsonin tautia sairastavilla henkilöillä. 79

Lotan ym. (2014) avoimessa kokeessa tutkittiin poltetun kannabiksen (0.5g) vaikutusta Parkinsonin taudin oireisiin 22 potilaalla. Motorisissa oireissa saavutettiin selvä parannus mitattuna puolen tunnin kuluttua polttamisesta. Tilastollisesti merkittävä huomattava parannus saavutettiin vapinassa, lihasjäykkyydessä ja bradykinesiassa eli liikkeiden hitaudessa. Merkittävää apua saatiin myös unenlaadun paranemisessa ja kivunlievityksessä. Tutkimustulosten vahvistamiseksi tarvittaisiin laajempi satunnaistettu, kaksoissokotettu ja plasebo-kontrolloitu koe. Loppupäätelmä: Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, että voitaisiin todeta kannabinoidien olevan tehokas lääke Parkinsonin taudin motoristen oireiden tai levodopan aiheuttamien tahdottomien liikkeiden hoitamisessa (NASEM, 2017c). 2.9.13 Dystonia Dystonia on aivojen tahdonalaisten lihasten liikkeidensäätelykeskuksen toimintahäiriö, sairaus, jossa pidentyneet tai toistuvat lihassupistukset aiheuttavat virheasentoja ja toistuvia, nykiviä liikkeitä. Dystonian patofysiologisia mekanismeja ei tunneta hyvin, mutta kuten muissa hyperkineettisissä liikesairauksissa, sairauteen voi liittyä tyvitumakkeiden vajaatoimintaa. Kannabinoidireseptoreiden stimulointia on ehdotettu keinoksi vähentää dystoniaa (NASEM, 2017c). Potilaskertomuksien perusteella kannabiksen polttaminen saattaa lievittää dystoniaan liittyviä oireita (Uribe Roca ym., 2004). Consroe ym. (1986) avoimessa kokeessa kannabidiolilla saavutettiin annos-vastesuhteinen parannus dystoniaan liittyvissä oireissa kaikilla viidellä tutkimukseen osallistuneilla potilailla. Amerikan neurologian akatemian systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen (Koppel ym., 2014) sisältyi yksi tutkimus, jossa selvitettiin dronabinolin vaikutusta servikaaliseen dystoniaan. Tutkimuksen tilastollinen voima ei ollut riittävä, jotta dronabinolin ja plasebon välillä oltaisiin voitu havaita eroavaisuuksia. Yhdeksälle potilaalle annettiin dronabinolia 15 mg/vrk tai plaseboa 3 viikon hoitojaksoissa. Dronabinolilla ei saavutettu tilastollisesti merkittävää eroa dystonian hoidossa verrattuna plaseboon. Fox ym. (2002) satunnaistetussa kaksoissokotetussa plasebo-kontrolloidussa kokeessa 15 potilaalle annettiin yksittäinen nabiloni- tai plasebo-annos tutkittaessa vaikutuksia dystonian liikeoireisiin. Nabilonilla ei saavutettu merkittävää parannusta verrattuna plaseboon. Loppupäätelmä: Ei ole riittävää tieteellistä näyttöä, että voitaisiin tukea tai kumota väite, että nabiloni ja dronabinoli ovat tehokkaita lääkkeitä dystonian hoidossa (NASEM, 2017c). 2.9.14 Dementia Dementiaan kuuluu useamman kognitiivisen kyvyn kuten muistin, toiminnanohjauksen ja havaintomotoriikan heikkenemistä sekä kielellisiä häiriöitä. Dementiaan johtaviin sairauksiin kuuluu mm. Alzheimerin tauti, vaskulaarinen dementia ja Parkinsonin tauti. Dementian edenneisiin muotoihin voi kuulua psykologisia ja käyttäytymiseen liittyviä oireita, kuten rauhattomuutta, aggressiota ja syömisestä kieltäytymistä. CB1-kannabinoidireseptoreita esiintyy laajalti keskushermostossa, ja endokannabinoidijärjestelmällä uskotaan olevan tärkeä rooli neuronien välisen viestinnän säätelyssä. Dementiassa synaptinen viestintä on häiriintynyt. Lisäksi koska kannabinoideilla on todettu hermosoluja suojelevia, ahdistusta vähentäviä ja ruokahalua lisääviä ominaisuuksia, on perusteltua tutkia kannabinoidien teho dementian hoidossa (NASEM, 2017c). Tutkijakomitea löysi kaksi laadukasta systemaattista kirjallisuuskatsausta (Krishnan ym., 2009; van den Elsen ym., 2014), jotka kummatkin sisälsivät samat kaksi satunnaistettua vertailututkimusta. Volicer ym. (1997) tutkimukseen sisältyi 15 Alzheimeria sairastavaa potilasta, joilla tutkittiin dronabinolin vaikutusta 6 viikon aikana taudin oireisiin. Dronabinoli-hoito vähensi häiriintynyttä käyttäytymistä koehenkilöillä ja myös paino nousi enemmän dronabinolilla verrattuna plaseboon. 80

Vakavia sivuvaikutuksia ei esiintynyt. Toiseen avoimeen tutkimukseen sisältyi 6 vakavaa dementiaa sairastavaa potilasta, joilla tutkittiin dronabinolin tehoa yöllisen rauhattomuuden hoitamisessa. Tutkimus ei kuitenkaan saavuttanut Krishnan ym. (2009) kelpoisuuskriteerejä. Van den Elsen ym. (2015) satunnaistetussa kaksoissokotetussa plasebo-kontrolloidussa kokeessa tutkittiin suun kautta annettavan THC:n vaikutusta dementiaan liittyviin neuropsykiatrisiin oireisiin 24 potilaalla. THC:tä annosteltiin 1.5 mg 3 kertaa päivässä 3 viikon ajan. Matala-annoksinen THClääkitys ei tuonut parannusta neuropsykiatrisiin oireisiin, rauhattomuuteen, elämänlaatuun tai arkielämän aktiviteetteihin verrattuna plaseboon. Loppupäätelmä: On rajoitettua tieteellistä näyttöä, että kannabinoidit ovat tehoton lääke dementian oireiden hoitamisessa (NASEM, 2017c). 2.9.15 Glaukooma Glaukooma on näköhermoa vaurioittava sairaus, joka voi johtaa näön heikkenemiseen. Monesti vahingon aiheuttaa kohonnut silmän sisäinen paine (NASEM, 2017c). Tutkimusnäyttöä on siitä, että kannabinoidit saattavat laskea silmän sisäistä painetta (Tomida ym., 2007), mutta vaikutus saattaa olla vain lyhytkestoinen (IOM, 1999). Whiting ym. (2015) systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa löydettiin yksi satunnaistettu vaihtovuoroinen tutkimus, jossa tutkittiin kannabinoidien vaikutuksia kuudella glaukoomaa sairastavalla henkilöllä. Kokeessa vertailtiin THC:n (5 mg, suusumute), kannabidiolin (20 mg, suusumute) ja kannabidiolin (40 mg, suusumute) tehoa verrattuna plaseboon. Silmän sisäistä painetta seurattiin 12 tunnin ajan hoidon aloittamisesta. Tutkimusvääristymän mahdollisuus kokeessa jäi epäselväksi. Kannabinoidien ja plasebon väliltä ei löydetty eroa silmän sisäisessä paineessa. Loppupäätelmä: On rajoitettua tieteellistä näyttöä, että kannabinoidit ovat tehoton lääke glaukoomaan liittyvän silmän sisäisen paineen hoitamisessa (NASEM, 2017c). 2.9.16 Traumaattinen aivovaurio ja kallonsisäinen verenvuoto Traumaattinen aivovaurio on aivovamma, joka syntyy äkillisestä tai väkivaltaisesta iskusta päähän. Traumaattisen aivovaurion yleinen komplikaatio on kallonsisäinen verenvuoto, johon liittyy huonompi ennuste (NASEM, 2017c). Rajoitetusti näyttöä on kertynyt prekliinisistä tutkimuksista (Mechoulam ym., 2002; Shohami ym., 2011) ja havainnointitutkimuksista (Nguyen ym., 2014; Di Napoli ym., 2016), joiden mukaan endo- ja eksokannabinoideilla saattaa olla neuroprotektiivinen rooli ja yhteys parantuneeseen ennusteeseen liittyen traumaattiseen aivovaurioon ja aivoverenvuotoon. Tutkijakomitea ei tunnistanut yhtään laadukasta systemaattista kirjallisuuskatsausta aiheeseen liittyen. Nguyen ym. (2014) havainnointitutkimuksessa (otoskoko 446 hlö) tarkasteltiin THC:n yhteyttä traumaattisesta aivovauriosta selviämiseen. Potilailla, joiden veritesti oli positiivinen THC:lle, kuolleisuus oli selvästi alhaisempi (2.4%) kuin THC-negatiivisilla (11.5%). Vaikuttavat tekijät huomioituna traumaattisen aivovaurion saaneilla THC-positiivisilla henkilöillä selviämismahdollisuus oli suurempi kuin THC-negatiivisilla (OR, 0.224, 95% CI = 0.051-0.991). Di Napoli ym. (2016) monikansallisessa kohorttitutkimuksessa (otoskoko 725 hlö) tutkittiin kannabiksen käytön yhteyttä aivoverenvuodosta selviytymiseen. Kannabinoidit oli testattu aivoverenvuodon saaneilla potilailla virtsanäytteestä. Kannabinoidipositiivisilla potilailla aivoverenvuodon havaittiin olevan lievempää tutkittaessa. Lisäksi vaikuttavat tekijät huomioituna kannabista käyttäneet saivat paremmat toipumispisteet, kuin henkilöt, joiden virtsanäytteestä ei todettu kannabinoideja (OR, 0.544, 95% CI = 0.330-0.895). 81

Loppupäätelmä: Rajoitettua tieteellistä näyttöä on löydetty tilastollisesta yhteydestä kannabinoidien ja paremman lopputuleman (esim. kuolleisuus, vamma) välillä traumaattisen aivovaurion tai kallonsisäisen verenvuodon jälkeen (NASEM, 2017c). 2.9.17 Addiktio Päihderiippuvuus määritellään kroonisesta toistuvana sairautena, jota kuvaa pakonomainen halu etsiä ja käyttää päihteitä. Lisäksi päihteen käytön kontrollointi on heikentynyt huolimatta negatiivisista seurauksista. Endokannabinoidijärjestelmän on havaittu vaikuttavan päihteidenhakuisen käyttäytymisen syntymiseen ja ylläpitämiseen, todennäköisesti sen palkitsemisjärjestelmään ja aivojen plastisuuteen liittyvän roolin kautta (Gardner, 2005; Heifets ja Castillo, 2009). Dronabinolilla on saavutettu positiivisia tuloksia kannabiksen vieroitusoireiden hoitamisessa henkilöillä, jotka eivät etsineet apua vähentääkseen kannabiksen käyttöä. Dronabinolilla saattaa näin olla lääkinnällistä potentiaalia, kun halutaan pidättäytyä kannabiksen käytöstä (Budney ym., 2007; Haney ym., 2004). Kannabinoidien terveysvaikutuksia tutkinut komitea löysi kaksi tuoretta kirjallisuuskatsausta, joissa selvitettiin kannabiksen tai kannabinoidien lääkinnällistä potentiaalia päihderiippuvuuksien hoitamisessa. Marshall ym. (2014) systemaattinen kirjallisuuskatsaus sisälsi kaksi satunnaistettua vertailukoetta, joissa tutkittiin THC-valmisteiden toimivuutta kannabiksen vieroitusoireiden hoitamisessa ja käytöstä pidättymisessä henkilöillä, jotka hakivat apua haitallisen kannabiksen käyttönsä takia. THC-valmisteita saaneet suorittivat todennäköisemmin hoitojakson loppuun verrattuna plaseboa saaneisiin (RR, 1.29, 95% CI = 1.08-1.55). Lisäksi THC-ryhmään saattoi liittyä vieroitusoireiden vähenemistä. THC-valmisteita saaneita henkilöitä ei kuitenkaan voitu yhdistää suurempaan todennäköisyyteen kannabiksen käytöstä pidättäytymiseen tai parannukseen käytön vähentämisessä verrattuna plaseboa saaneisiin. Prud homme ym. (2015) kirjallisuuskatsauksessa selvitettiin kannabidiolin tehoa addiktiokäyttäytymisen hoitamisessa. Preliminaarisen tutkimustiedon perusteella kannabidiolilla saattaa olla potentiaalia kannabikseen liittyvän addiktiokäyttäytymisen hoitamisessa. Kannabidiolin terapeuttinen potentiaali saattaa selittyä addiktiokäyttäytymiseen kohdistuvien vaikutusten lisäksi sen anksiolyyttisilla, andidepressanttisilla, antikonvulsanttisilla ja analgeettisilla ominaisuuksilla. Yhdessä satunnaistetussa vertailukokeessa selvitettiin kannabidiolin lääkinnällistä potentiaalia tupakoinnin lopettamista yrittävillä henkilöillä. Kannabidiolia saaneilla saavutettiin suurempi vähennys poltetuissa savukkeissa per viikko verrattuna plaseboa saaneisiin, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkittävä (p = 0.054). Tupakoinnin lopettaneiden määrää ei kerrottu. Loppupäätelmä: Ei ole tieteellistä näyttöä, jonka perusteella voitaisiin tukea tai kumota väite, että kannabinoidit ovat tehokas lääke, kun halutaan pidättyä riippuvaisuutta aiheuttavien nautintoaineiden käytöstä (NASEM, 2017c). 2.9.18 Ahdistuneisuushäiriöt Yhteistä ahdistuneisuushäiriöille on tavallista runsaammat pelko- ja ahdistustilat, joista aiheutuu psykologisia ja fyysisiä oireita. Tämä voi johtaa ongelmiin sosiaalisissa tai työhön liittyvissä tilanteissa ja aiheuttaa huomattavaa haittaa (NASEM, 2017c). Endokannabinoidijärjestelmällä on rooli mielialojen säätelyssä, jonka takia on perusteltua tutkia kannabinoidien potentiaali ahdistushäiriöiden hoitamisessa (Hill ja Gorzalka, 2009). Whiting ym. (2015) systemaattinen kirjallisuuskatsaus sisälsi yhden satunnaistetun kaksoissokotetun vertailukokeen, jossa tutkittiin yksittäisen 600 mg kannabidioliannoksen vaikutusta 24 sosiaalisten tilanteiden pelosta kärsivällä koehenkilöllä, simuloidussa julkisen puheen testissä. Kannabidioli yhdistettiin suurempaan parannukseen 100-pisteisellä ahdistuneisuutta mittaavalla asteikolla (keskimääräinen muutos lähtöarvosta -16.52, p=0.01) verrattuna plaseboon. Kannabidiolin havaittiin 82

vähentävän ahdistuneisuutta, kognitiivisia häiriöitä ja epämukavuuden tunnetta puheen aikana. Tutkimuksessa oli suuri tutkimusvääristymän riski. Lisäksi neljässä satunnaistetussa vertailukokeessa (232 koehenkilöä) oli sekundaarisena tutkimuskysymyksenä THC-valmisteiden vaikutus ahdistusoireisiin kroonisilla kipupotilailla. Kannabinoideilla saavutettiin suurempi lyhyen aikavälin parannus verrattuna plaseboon itseraportoiduissa ahdistusoireissa. Kolmessa tutkimuksessa oli suuren tutkimusvääristymän riski. Loppupäätelmä: On rajoitettua tieteellistä näyttöä, että kannabidioli on tehokas lääke ahdistuneisuusoireiden lievittämisessä sosiaalisten tilanteiden pelosta kärsivillä henkilöillä, arvioituna julkisen puheen testillä (NASEM, 2017c). 2.9.19 Depressio Masennushäiriöön voi liittyä surumielisyyden tai tyhjyyden tunteita ja ärtynyttä mielialaa. Nämä yhdessä somaattisten ja kognitiivisten muutosten kanssa voivat vaikuttaa negatiivisesti yksilön toimintakykyyn (NASEM, 2017c). Sen lisäksi että kannabinoideilla on todettu antidepressanttisia ominaisuuksia (kappale 2.2 Koostumus) ja potilaiden tiedetään käyttävän kannabista masennuksen hoitoon (NASEM, 2017c), endokannabinoidijärjestelmän on havaittu toimivan mielialojen säätelyssä. Tämän takia on perusteltua tutkia kannabinoidien potentiaali masennustilojen ja oireiden hoitamisessa (Vinod, 2012; Hill ja Gorzalka, 2009). Whiting ym. (2015) eivät löytäneet yhtään satunnaistettua vertailukoetta, joissa olisi tutkittu masennushäiriön hoitoa kannabinoideilla. Viidessä satunnaistetussa vertailukokeessa (634 koehenkilöä), joissa tutkittiin kroonista kipua ja spastisuutta MS-potilailla, raportoitiin myös kannabinoidien vaikutukset masennukseen. Kahdessa tutkimuksessa oli epäselvä ja kolmessa korkea tutkimusvääristymän riski. Kolmessa tutkimuksessa (nabiksimoli, dronabinoli) ei havaittu muutosta masennusoireiden arviointiasteikolla verrattuna plaseboon. Tutkimuksessa, jossa verrattiin kolmea eri nabiksimoli-annosta (Sativex-suusuihke) plaseboon, havaittiin suurimmalla annoksella (11-14 suihketta) lisäys masennusoireissa, mutta ei eroa plasebon ja kahden pienemmän annoksen välillä. Loppupäätelmä: On rajoitettua tieteellistä näyttöä, että nabiksimoli, dronabinoli ja nabiloni eivät ole tehokkaita lääkkeitä masennusoireiden vähentämisessä kroonista kipua tai multippeliskleroosia sairastavilla henkilöillä (NASEM, 2017c). 2.9.20 Skitsofrenian oireyhtymä ja muut psykoosit Skitsofrenian oireyhtymään luettavat ja muut psykoottiset sairaudet ovat mielenterveyden häiriöitä, joiden oirekuvaan kuuluu positiivisia oireita (harhaluuloja, hallusinaatioita, epänormaalia liikehdintää), negatiivisia oireita (tunneilmaisun latistuminen, mielenkiinnon puute osallistua sosiaalisiin tilanteisiin, puheen häiriöt, kyvyttömyys tuntea mielihyvää eli anhedonia) ja heikentyneitä kognitiivisia toimintoja (hajanainen ajatuksen kulku) (NASEM, 2017c). Kannabinoideista ainakin kannabidiolilla on havaittu antipsykoottisia ominaisuuksia (kappale 2.2.6.5.1 Kannabidioli (CBD)) ja sillä on saavutettu parannuksia skitsofrenian oireissa (Iseger ja Bossong, 2015). Whiting ym., 2015 systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen sisältyi kaksi satunnaistettua vertailukoetta, joissa tutkittiin kannabidiolin vaikutusta yhteensä 71 koehenkilöllä, joilla oli diagnosoitu skitsofrenia tai skitsofreniforminen psykoosi. Kummassakin kokeessa oli korkea tutkimusvääristymän riski. Leweke ym. (2012a) kaksoissokotetussa kliinisessä tutkimuksessa kannabidiolilla saavutettiin yhtä hyvät hoitotulokset psykoottisissa oireissa kuin perinteisellä antipsykoottisella lääkkeellä amisulpridilla. Tutkimuksen tilastollinen voima ei kuitenkaan ollut riittävä, jotta oltaisiin voitu havaita pieniä tai kohtuullisia eroja kannabidiolin ja amisulpridin välillä. Kannabidiolilla keskimääräinen parannus oireissa 4 viikon jälkeen hoidon aloittamisesta psykiatrisella arviointiasteikolla (BPRS) oli 20.5 (s=12.3, p<0.001) ja positiivisten ja negatiivisten oireiden 83

arviointiasteikolla (PANSS) 30.5 (s=16.4, p<0.001). Kannabidiolilla ilmeni kuitenkin amisulpridia vähemmän liikehäiriöihin (p=0.006), painonlisäykseen (p=0.010) ja seksuaaliseen toimintahäiriöön (p<0.001) liittyviä sivuvaikutuksia. Toisessa plasebo-kontrolloidussa kliinisessä vaihtovuorotutkimuksessa kannabidiolilla saavutettiin suurempi parannus positiivisten ja negatiivisten oireiden arviointiasteikolla (2.4 pistettä, S=3.0) verrattuna plaseboon, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkittävä (Leweke ym., 2012b). Tutkijakomitea päätyi toteamaan, ettei tieteellistä näyttöä ole riittävästi, jotta voitaisiin tukea tai kumota väite, että kannabidioli on tehokas lääke skitsofrenian tai skitsofreniformisen psykoosin hoitamisessa (NASEM, 2017c). 2.9.21 Unihäiriöt Unihäiriöihin kuuluu insomnia eli unettomuus, nukkumiseen liittyvät hengityshäiriöt, parasomniat kuten unissakävely ja unikauhuhäiriö, nukkumiseen liittyvät liikehäiriöt ja sirkadiaanisen rytmin häiriöt (NASEM, 2017c). Endokannabinoidijärjestelmällä saattaa olla rooli unen säätelemisessä (Murillo-Rodriguez ym., 2011; Prospéro-Garcia ym., 2013). THC saattaa pienillä annoksilla pidentää ja suurilla lyhentää syvän unen vaihetta, joka on tärkeä oppimisen ja muistiaineksen tallentamisen kannalta. Lisäksi kannabis saattaa vaikuttaa nukahtamisviiveeseen sitä lyhentävästi pienillä annoksilla ja pidentävästi suurilla annoksilla (Garcia ja Salloum, 2015). Tämä viittaa siihen, että kannabinoideilla voi olla terapeuttista potentiaalia unihäiriöiden hoitamisessa. Whiting ym. (2015) systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen sisältyi kaksi satunnaistettua vertailukoetta (54 koehenkilöä), joissa tutkittiin kannabinoidien (dronabinoli ja nabiloni) tehoa unihäiriöiden hoitamisessa. Ensimmäisessä kokeessa havaittiin suurempi hyöty obstruktiivista uniapneaa sairastavilla henkilöillä dronabinolilla, uniapnea/hypopnea-indeksillä (keskimääräinen muutos lähtöarvosta, -19.64, p=0.02) 3 viikon aikana verrattuna plaseboon. Toisessa kokeessa havaittiin fibromyalgiaa sairastavilla henkilöillä nabilonilla parannus unettomuudessa (keskimääräinen muutos lähtöarvosta, -3.25 (95% CI = -5.26-1.24)) ja unenaikaisessa rauhoittuneisuudessa (keskimääräinen muutos lähtöarvosta, 0.48 (95% CI = 0.01-0.95)) 2 viikon aikana. Ensimmäisessä kokeessa oli suuri ja toisessa pieni tutkimusvääristymän riski. Lisäksi 19 plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa, jotka sisälsivät 3,231 kroonista kipua ja MS-tautia sairastavaa henkilöä, tutkittiin myös kannabinoidien vaikutukset uneen 2-15 viikon aikana. Kolmessatoista tutkimuksessa arvioitiin THC/CBD-valmisteen (nabiksimoli), yhdessä nabilonin, yhdessä dronabinolin, kahdessa THC/CBD-kapseleiden ja kahdessa poltetun THC:n vaikutuksia. Jonkin verran näyttöä löydettiin siitä, että kannabinoidit saattavat parantaa unenlaatua näillä potilasryhmillä. Kannabinoidit (pääasiassa nabiksimoli) yhdistettiin suurempaan keskimääräiseen parannukseen unenlaadussa (painotettu keskiarvojen ero, WMD, -0.58 (95% CI = -0.87-0.29); 8 koetta) ja unen häiriintymisessä (WMD, -0.26 (95% CI = -0.52 0.00); 3 koetta). Parannukset olivat pieniä, sillä asteikot olivat 10-pisteisiä. Lisäksi 11 kokeessa oli korkea, 6 epävarma ja 2 pieni tutkimusvääristymän riski. Tutkijakomitea huomautti, ettei kannabinoidien tehoa tutkittu verrattuna uusimpiin lääkkeisiin, joilla hoidetaan unihäiriöitä. Yhtään kliinistä koetta ei löydetty, jossa olisi tutkittu kannabinoideja henkilöillä, joilla on diagnosoitu primaarinen krooninen insomnia (NASEM, 2017c). Loppupäätelmä: On löydetty kohtuullisesti tieteellistä näyttöä, että kannabinoidit (pääasiassa nabiksimoli) ovat tehokkaita parantamaan unenlaatua lyhytaikaisesti henkilöillä, joilla unihäiriö liittyy obstruktiiviseen uniapneaan, fibromyalgiaan, krooniseen kipuun tai multippeliskleroosiin (NASEM, 2017c). 84

2.9.22 Posttraumaattinen stressihäiriö Traumaperäinen stressihäiriö on ahdistuneisuushäiriöihin kuuluva psykiatrinen häiriö, joka voi syntyä henkilön jouduttua osalliseksi traumaattiseen tapahtumaan (kuolema, vakava loukkaantuminen tai niiden uhka, tai fyysisen koskemattomuuden vaarantuminen), josta aiheutuu psykologisia oireita (uudelleen toistuvat ahdistavat muisti- ja mielikuvat, traumaattiseen tapahtumaan liittyvien ärsykkeiden välttely, negatiivisia vaihteluita mielessä ja kognitiossa, ruumiillisia oireita). Kannabiksen tunnettujen psykoaktiivisten vaikutusten takia on perusteltua tutkia kannabinoidien teho traumaperäisen stressihäiriön hoidossa (NASEM, 2017c). Tutkijakomitea ei löytänyt yhtään laadukasta systemaattista kirjallisuuskatsausta aiheeseen liittyen. Jetly ym. (2015) satunnaistetussa kaksoissokotetussa vertailututkimuksessa koehenkilöinä oli 10 kanadalaista sotilasta, joilla oli todettu traumaperäisiä painajaisunia johtuen posttraumaattisesta stressihäiriöstä. Koehenkilöillä tutkittiin nabilonin vaikutusta unenlaatuun, painajaisuniin, stressihäiriön tilaan, unenmäärään ja yleiseen hyvinvointiin. Parannusta nähtiin painajaisunissa, stressihäiriön tilassa ja yleisessä hyvinvoinnissa verrattuna plaseboon. Unenlaadussa ja määrässä ei havaittu muutoksia. Traumaperäisen stressihäiriön tilassa saavutettiin erittäin hyvä tai hyvä parannus 7/10 koehenkilöllä nabilonilla ja 2/10 henkilöllä plasebolla. Loppupäätelmä: On rajoitettua tieteellistä näyttöä, että nabiloni on tehokas lääke hoidettaessa posttraumaattisen stressihäiriön oireita (NASEM, 2017c). 2.9.23 Potilaskertomukset ja anekdoottinen tieto Laadukkaita kliinisiä tutkimuksia kannabinoidien ja erityisesti kasvipohjaisen kannabislääkityksen terapeuttisesta potentiaalista eri sairauksien hoidossa on vielä saatavilla hyvin rajoitetusti. Potilaskertomuksia on kuitenkin kertynyt tukemaan lääkekannabiksen käyttöä muun muassa epilepsian, migreenin, ahdistuneisuushäiriöiden, depression, postraumaattisen stressihäiriön ja päihderiippuvuuksien hoitamisessa (Sexton ym., 2016; Grinspoon ja Bakalar, 1997; Lucas ym., 2013). Lisäksi kannabislääkityksen ansiosta potilaat ovat pystyneet vähentämään muita lääkityksiään (Piper ym., 2017; Reiman ym., 2017). Pahoinvointia lievittävistä sekä unenlaatua ja ruokahalua parantavista vaikutuksista on ollut merkittävää hyötyä mm. HIV- ja syöpäpotilaille. Israelissa kannabislääkitys on otettu käyttöön geriatrisessa hoidossa erinomaisin tuloksin (Sexton ym., 2016; Grinspoon ja Bakalar, 1997; Tikun Olam, 2018). 85

3 Tutkimus reseptin saaneiden potilaiden anekdoottinen tieto lääkekannabiksen haitallisista ja terapeuttisista vaikutuksista 3.1 Työn tavoitteet Tässä opinnäytetyössä on kartoitettu suomalaisten reseptin saaneiden lääkekannabiksen käyttäjien kokemusperäistä tietoa lääkekannabiksen haitallisista ja terapeuttisista vaikutuksista. Tätä anekdoottista tietoa välittömistä ja pitkäaikaisista vaikutuksista tarkastellaan tuoreimman tieteellisen kirjallisuuden valossa. Tiedämme että tieteellinen tutkimus erityisesti kannabinoidien terapeuttisista vaikutuksista on monesta suunnasta katsottuna vielä alkutekijöissä. Siksi on mielenkiintoista nähdä, miten kokemusperäinen tieto eroaa tieteellisessä tutkimuksessa saavutetusta tiedon vahvistumisesta. Tutkimuksessa halutaan myös selvittää, millaisia eroja vaikutusten arvioinneissa on eri vastaajaryhmien kuten miesten ja naisten, yli ja alle 40 vuotiaiden, lääkekannabista polttavien ja muilla tavoin käyttävien, THC-pohjaisia ja muita tuotteita käyttävien, alle vuoden ja pitempään käyttäneiden, päivittäin ja harvemmin lääkekannabista käyttävien välillä. Lisäksi halutaan koota yhteen reseptin saaneiden lääkekannabista käyttävien henkilöiden kokemuksia reseptinhakuprosessista, yleisestä ilmapiiristä lääkekannabiksen käyttöä kohtaan ja lääkekannabiksen käytön aloittamisen vaikutuksista omaan elämään. 3.2 Aineisto ja menetelmät 3.2.1 Kyselylomakkeen laatiminen Kyselylomakkeen laadinnassa käytettiin Itä-Suomen yliopiston e-lomaketta. Johdantoon sisällytettiin tiedot tutkimuksen tarkoituksesta, osallistujien rajauksesta sekä tutkimuksen ohjaajista allekirjoittaneen yhteystiedoilla. Ensimmäisessä osiossa kysyttiin yleiset henkilötiedot. Sitten tiedusteltiin lääkekannabiksen käyttötietoja, kuten sairaus/oireet johon resepti on kirjoitettu, käytetyt valmisteet, käyttöhistoria, - tiheys ja -muoto. Lomakkeeseen sai kuvailla vapaamuotoisesti mm. lääkekannabisreseptin hakuprosessia, lääkärin asiantuntemusta lääkekannabiksesta, käytön aloittamisen vaikutuksia elämään ja muiden ihmisten suhtautumista lääkkeen käyttöön. Lisäksi kysyttiin mielipidettä lääkkeen hinnasta, saatavuudesta ja laadusta. Näitä tietoja on koottu liitteeseen A. Lääkekannabis Suomessa reseptin saaneiden kokemuksia. Kyselylomakkeen osat lääkekannabiksen haitallisista ja terapeuttisista vaikutuksista luotiin kirjallisuuskatsauksessa esiin tulleen tiedon pohjalta. Vaikutusten arvioinnit pyydettiin suorittamaan käytetyn lääkekannabisvalmisteen ja omakohtaisen kokemuksen perusteella. Ensin kysyttiin välittömistä ja kroonisista haitallisista vaikutuksista asteikolla Ei lainkaan haittaa, Vähäistä haittaa, Kohtuullisesti haittaa, Huomattavaa haittaa, Kohtuutonta haittaa, En osaa sanoa. Lisäksi kysyttiin toleranssin syntymisestä lääkkeen farmakologisille vaikutuksille ja sivuvaikutuksille. Lopuksi kysyttiin välittömistä ja pitkäaikaisista terapeuttisista vaikutuksista asteikolla Ei lainkaan hyötyä, Rajoitetusti hyötyä, Kohtuullisesti hyötyä, Huomattavaa hyötyä, Ratkaisevaa hyötyä, En osaa sanoa. 3.2.2 Tutkimuksen toteutus Linkki kyselyyn saateviestin kera laitettiin edelleen jäsenille ja sosiaaliseen mediaan lähetettäväksi Lääkekannabiksen käyttäjien yhdistys ry:lle, Suomen kannabisyhdistykselle (SKY ry), Turun seudun kannabisyhdistykselle ja Suomen Kannabisliitolle (SKL). Lisäksi kutsu tutkimukseen kirjoitettiin 86

kahteen Facebook-ryhmään myöhemmin maaliskuun puolella; Lääkekannabiksen käyttäjien Facebook -sivustolle sekä Lääkekannabis esille Suomessa -ryhmään. Kysely oli avoinna 13.2. -15.3.2018. Kirjalliset vastaukset ladattiin purettavaksi tekstinkäsittelyyn ja tilastollista tarkastelua vaativat vastaukset käsiteltiin IBM SPSS Statistics 24 -ohjelmassa. Haitallisiin ja terapeuttisiin vaikutuksiin laskettiin jokaiseen kohtaan arviointien keskiarvot, keskihajonnat ja vastausmäärät. Lisäksi tehtiin vertailua eri vastaajaryhmien välillä. Tätä varten muodostettiin ryhmittelevät muuttujat; sukupuoli (miehet ja naiset), ikä (alle ja yli 40 vuotiaat), käyttöaika (alle vuoden ja yli vuoden käyttäneet), käyttötiheys (harvemmin ja useammin kuin kerran päivässä käyttävät), käyttömuoto (poltettuna ja muilla tavoilla käyttävät) ja valmiste (THC-pohjaiset Bedrocan ja Bedica sekä muut valmisteet). Tarkasteltaviksi muuttujiksi otettiin haitalliset ja terapeuttiset vaikutukset eriteltynä. Lisäksi tarkasteltaviksi muuttujiksi laskettiin kaikkien haitallisten ja kaikkien terapeuttisten vaikutusten arviointien keskiarvot yhteen. Ryhmien välisessä vertailussa tilastolliseen tarkasteluun käytettiin kaksisuuntaista riippumattomien otosten Mann-Whitney U -testiä. 3.3 Tulokset 3.3.1 Tilastoja Hyväksyttyjä vastauksia tuli yhteensä 45 kappaletta. Vastaajista miehiä oli 73.3%, naisia 24.4% ja muunsukupuolisia 2.2%. Suurin osa vastaajista kuului ikäryhmään 30 39-vuotiaat, joita oli 33.3%. Toisiksi eniten eli 26.7% oli 40 49-vuotiaita. Ikäjakauma on esitetty kuvaajassa 1. Kuvaaja 1. Kyselylomakkeeseen vastanneiden ikäjakauma. Tutkimukseen osallistuneet edustavat maantieteellisesti laaja-alaisesti Suomea, vastanneita oli aivan eteläisemmästä Suomesta Lappiin saakka, Pohjanmaalta Karjalaan. Eniten osallistujia tuli Varsinais- Suomesta (43.2%) ja Uudeltamaalta (29.5%). Pohjois-Pohjanmaalta, Pirkanmaalta ja Keski-Suomesta tuli jokaisesta saman verran (4.5%) vastaajia. 87

Tutkimukseen osallistuneet olivat Suomessa reseptin saaneita potilaita, joille oli määrätty Bedrocan - yhtiön valmistamia Cannabis Flos -kukintotuotteita erinäisiin sairauksiin ja oireisiin. Lisäksi muutama vastaaja käytti Sativex-suusumutetta. Näitä lääkkeitä oli määrätty lähinnä krooniseen kipuun, MStaudin oireisiin ja krooniseen migreeniin, sekä lisäksi syöpälääkityksen aiheuttamaan pahoinvointiin, posttraumaattiseen stressihäiriöön ja vaikeaan lapsuudenajan epilepsian muotoon. Käytetyin kukintovalmiste oli Bedrocan (THC 22%, CBD <1.0%). Lisäksi käytettiin tuotteita Bedica (THC 14%, CBD <1.0%), Bediol (THC 6.3%, CBD 8%) ja Bedrolite (THC <1.0%, CBD 9%). Kahdella henkilöllä oli käytössä Sativex-suusumutte, jossa on THC:tä ja CBD:tä suhteessa 1:1. Suurin osa eli 85.4% vastaajista käytti lääkekannabista useita kertoja päivässä. Vastaajista 9.8% ilmoitti käyttötiheydeksi kerran päivässä ja vain satunnaiset sitä harvemman käyttövälin. Yleisimmät käyttömuodot olivat höyrystäminen (32.1%), syötynä (29.4%), poltettuna (19.3%) ja juomana (17.4%). Suurin osa vastaajista (77.8%) käytti lääkekannabista useammalla kuin yhdellä tavalla. Kuvaaja 2. Lääkekannabiksen käyttöhistoria. Vastaajajoukkoon mahtui lääkekannabislääkityksen vasta aloittaneita ja myös henkilöitä, jotka olivat käyttäneet lääkekannabista jo vuosien ajan. Suurin joukko (38.64%) muodostui potilaista, jotka olivat käyttäneet lääkekannabista 2-5 vuoden ajan. Käyttöhistoria on esitetty kuvaajassa 2. 3.3.2 Haitallisten vaikutusten arviointi 3.3.2.1 Yleistä Kyselyyn osallistujat olivat vastanneet haitallisten vaikutusten arviointiin aktiivisesti. Kaikista 45 kyselyyn osallistuneesta 42-45 henkilöä oli tehnyt arvioinnin kuhunkin kohtaan, lukuun ottamatta polttamisen haitallisten vaikutusten arvointia, johon vastauksia tuli 34-37 kpl. Vastausprosentit olivat siis 93.33-100% ja polttamisen haitallisten vaikutusten arvioinnissa 75.56-82.22%. 88