Lääketutkimuksen eettiset ohjeet ja avoimuuden parantaminen

Lääketutkimus Juhana E. Idänpään-Heikkilä ja Risto Huupponen Lääketutkimuksen eettiset ohjeet ja avoimuuden parantaminen Kliiniset lääketutkimukset ovat viranomaisten tarkoin säätelemää ja valvomaa toimintaa. Valtaosa tutkimuksista on lääketeollisuuden rahoittamia, yleensä myyntilupaan tähtääviä hankkeita. Viime vuosina on tutkimusten julkaisemisessa havaittu tarkoitushakuista valikointia ja muita puutteita, joihin tiedeyhteisö, tieteelliset lehdet ja lääketeollisuus ovat reagoineet voimakkaasti. Johtavien lääketieteen lehtien aloitteesta on käynnistetty lääketutkimusten rekisteröinti, ja tutkimustulosten edellytetään olevan tulevaisuudessa julkisesti saatavilla. Tämä lisää tutkimusten avoimuutta, ja sitä korostaa myös lääketutkimuksia ohjaava kansainvälinen eettinen normisto. Duodecim 2006;122:977 81 T ieteellisesti pätevät kliiniset lääketutkimukset ovat paras keino lääkkeen tehon ja turvallisuuden osoittamiseksi, ja ne ovat välttämättömiä ennen uuden lääkkeen hyväksymistä yleiseen käyttöön. Niiden tuottamaan näyttöön perustuu myös hoitosuositusten laatiminen. Lääketeollisuus tekee kliinisiä tutkimuksia osana lääkkeen myyntilupaan tarvittavaa dokumentaatiota, mutta tutkijalähtöisillä hankkeilla on tärkeä täydentävä osa lääkehoidon kehittämisessä. Tutkijalähtöisten lääketutkimusten osuus on viime vuosina ollut Suomessa noin kolmannes kaikista viranomaisille ilmoitetuista lääketutkimuksista (Ali Bardy, henkilökohtainen tiedonanto). Kliiniseen lääketutkimukseen osallistuvalla vapaaehtoisella on oikeus odottaa, että hänen osallistumisensa voi hyödyttää laajaa potilasjoukkoa tarjoamalla entistä parempaa lääkehoitoa (De Angelis ym. 2004). Kohtuullista myös on, että tutkimukseen osallistunut saa halutessaan tietää sen tuloksista ja että tulokset saatetaan sopivalla tavalla myös terveydenhoitohenkilöstön tietoon. Syöväntutkija Simes (1986) esitti jo pari vuosikymmentä sitten kliinisten tutkimusten rekisteröimistä, ja samaa ehdottivat BMJ:n ja Lancetin päätoimittajat vuosituhannen vaihteessa (Horton ja Smith 1999). Laajempi keskustelu asiasta alkoi vasta parina viime vuonna, samalla kun vaatimukset kaikkien ihmiseen kohdistuvien kliinisten lääketutkimusten tulosten julkaisemisesta ovat lisääntyneet (Dickersin ja Rennie 2003, Abbasi 2004, De Angelis ym. 2004, Idänpään-Heikkilä 2004, Lancet 2004). Vaatimusten tueksi löytyy hyviä argumentteja. Saman tutkimuksen turhaa toistamista pitää välttää, kaikki tutkimustieto on saatava hoitokäytäntöjen arvioinnin piiriin, ja potilaille sekä suurelle yleisölle on tarpeen antaa tietoa siitä, mitä tutkitaan (Horton ja Smith 1999, De Angelis ym. 2004). Ellei tutkimuksessa saada eroa tutkittavan ja vertailuun käytetyn valmisteen välille (ns. negatiivinen tulos), tulos jää helposti julkaisematta, kun taas myönteisten tulosten julkaiseminen onnistuu ammattilehdissä helpommin (Spurgeon 2001, De Angelis ym. 2004, Lancet 2004, Spurgeon 2004, Steinbrook 2004, Abbasi 2005). Tutkimusraporttien hyväksymiskäytännön lisäksi harhaa voi syntyä myös syistä, jotka johtuvat tutkijoista tai tutkimuksen teettäjistä. Keskustelussa on epäilty, että jotkin lääkkeiden valmista 977

jat ovat pantanneet tutkimustuloksia eivätkä ole toimittaneet niitä kaikkia lääkevalvontaviranomaisille (Lenzer 2004, Spurgeon 2004). Keskustelu rohkaisi johtavat kliinisen lääketieteen lehdet vuonna 2004 vaatimaan kategorisesti tutkimusten etukäteisrekisteröintiä ehtona niiden julkaisemiselle (De Angelis ym. 2004 ja 2005, www.icmje.org 2004). Useita kansallisia ja kansainvälisiä lääketutkimusrekistereitä onkin perustettu, ja myös lääkeyritykset ovat luvanneet tiedottaa avoimemmin tutkimuksissaan. Lääketutkimuksia ohjaavat säädökset ja eettiset normit Ihmisiin kohdistuvia lääketutkimuksia ohjaavat Suomessa kansainvälisesti hyväksytyt eettiset normit, EU:n direktiiveihin nojaava lainsäädäntö sekä lääkevalvontaviranomaisten määräykset ja ohjeet. Eettinen ohjeisto. Maailman lääkäriliitto (World Medical Association, WMA) hyväksyi yleiskokouksessaan Helsingissä vuonna 1964 lääkäreitä velvoittavan Helsingin julistuksen. Julistuksesta on tullut vuosien saatossa jokaisen kliinistä tutkimusta harjoittavan tutkijan eettinen ohjenuora. Sen mukaan ihmisiin kohdistuvat tutkimukset ovat välttämättömiä lääketieteen edistymiselle. Julistusta on uudistettu useita kertoja, ja voimassa oleva versio on vuodelta 2004 (www.wma.net/declaration of Helsinki, www.laakariliitto.fi/etiikka/helsinginjulistus.html). Lääketieteen tiedejärjestöjen kansainvälisen neuvoston (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) eettiset ohjeet vuodelta 2002 (CIOMS 2004, www.cioms.ch) tulkitsevat ja soveltavat käytäntöön Helsingin julistuksen periaatteita. Helsingin julistus ja CIOMS:n ohjeisto sisältyvät viitedokumentteina kliinistä tutkimusta ohjaaviin kansallisiin säädöksiin (www.etene.org/tukija/dokumentit). Suomessa kliinisen tutkimuksen eettisten normien noudattamista valvovat Valtakunnallisen terveydenhuollon eettisen neuvottelukunnan (ETENE) lääketieteellinen tutkimuseettinen jaosto (TUKIJA) (www.etene.org) ja sairaanhoitopiirien eettiset toimikunnat. Tutkimuseettisiä ohjeita käsitellään yksityiskohtaisesti myös Suomen Lääkäriliiton vuonna 2005 julkaisemassa ja kaikille lääkäreille jaetussa Lääkärin etiikka -teoksessa (Lääkäriliitto 2005). Sitovat säädökset. Suomessa toimivaa lääkäritutkijaa velvoittavat useat kansalliset lait, asetukset ja muut säännökset, jotka uudistettiin vuonna 2004 Euroopan parlamentin ja neuvoston lääketutkimusdirektiivin 2001/20/EY voimaantulon vuoksi. Käytännön toiminnassa säädöksistä keskeisin ja yksityiskohtaisin on Lääkelaitoksen määräys ihmiseen kohdistuvista kliinisistä lääketutkimuksista (www.nam.fi/määräykset 2004). Näitä säädöksiä ei käsitellä yksityiskohtaisemmin tässä artikkelissa. Lääketutkimusten julkistamisessa havaittuja puutteita Tutkimukset, joissa ei saada eroa vertailtujen hoitojen välille tai joissa kiinnostuksen kohteena ollut hoito osoittautuu standardihoitoa huonommaksi, kiinnostavat harvoin tieteellisiä lehtiä, eivätkä ne yleensä auta tutkijaakaan urallaan eteenpäin. Myös tutkimuksen rahoittajan ja toimeksiantajan kannalta tilanne voi olla hankala (Dickersin ja Rennie 2003, Hirsch 2004, Idänpään-Heikkilä 2004). Voittopuolisesti myönteisten tulosten pääsy julkisuuteen johtaa puolestaan harhaiseen arvioon lääkkeen arvosta. Silloin niin lääkäri kuin potilaskin pitävät lääkettä todellista parempana. Lääkkeen markkinointi ja lääkevalmistajien keskinäinen kilpailu voivat nekin samasta syystä harhautua. Lääketutkimuksia yhdistelevät ja analysoivat meta-analyysit vinoutuvat, kun kielteisiä tuloksia ei ole mukana. Tiedon puute voi johtaa saman tutkimuksen turhaan, rajallisia resursseja tuhlaavaan toistamiseen ja uusien tutkimushenkilöiden tarpeettomaan altistamiseen. Kuvatun kaltainen tilanne on eettisestikin arveluttava (Horton ja Smith 1999, Dickersin ja Rennie 2003, De Angelis ym. 2004, Idänpään- Heikkilä 2004). Tiedeyhteisön pitääkin pyrkiä niin kansallisesti kuin kansainvälisestikin mahdollisimman avoimeen tietojenvaihtoon ihmisiin kohdistuvista kliinisistä tutkimuksista ja niiden tuloksista. 978 J. E. Idänpään-Heikkilä ja R. Huupponen

Vuonna 2004 ilmeni tapauksia, joissa lääketutkimusten tuloksia oli jätetty julkaisematta tai piiloteltu, koska ne olivat tutkimuksen rahoittaneen yrityksen kannalta epäedullisia (Horton 2004, Lancet 2004, Lenzer 2004, Spurgeon 2004). Nämä tutkimukset liittyivät mm. serotoniinin takaisinottoa estäviin masennuslääkkeisiin (SSRI) ja koksibeihin; kummassakin lääkeryhmässä vallitsi kireä kilpailu markkinaosuuksista. Joistakin tutkimuksista annettiin tulokset luottamuksellisina vain lääkevalvontaviranomaisille ja heillekin vasta vaatimuksesta. Yhden yrityksen toimet johtivat jopa oikeuskäsittelyyn (Lancet 2004). Tiedeyhteisö, lääketeollisuus ja tieteelliset lehdet ovat reagoineet voimakkaasti edellä mainittuihin tapahtumiin (Abbasi 2004 ja 2005, De Angelis ym. 2004, Lenzer 2004), ja useat lääkeyritykset ovat sittemmin alkaneet raportoida lääketutkimustensa tuloksista verkkosivuillaan. Eettiset ohjeistot edellyttävät avoimuutta Helsingin julistuksen kohdassa 16 todetaan, että kaikkien ihmiseen kohdistuvien tutkimusten asetelman tulee olla julkisesti saatavilla (www.wma.net/e/ethicsunit/helsinki, 2004). Julistus korostaa (kohta 27) sekä julkaisun kirjoittajan että julkaisijan eettisiä velvollisuuksia. Tutkijoiden velvollisuus on julkaista tulokset täsmällisesti. Niin myönteiset kuin kielteiset tutkimustulokset tulee julkaista tai saattaa muutoin julkisesti saataville. Tässä yhteydessä on ilmoitettava myös tutkimuksen rahoituslähteet, yhteydet laitoksiin ja yhteisöihin sekä mahdolliset eturistiriidat. Sellaisia tutkimuksia, joita ei ole toteutettu Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti, ei tulisi hyväksyä julkaistavaksi. CIOMSin ohjeisto korostaa tutkimuksen avoimuuden ja julkaisemisperiaatteiden sisällyttämistä tutkimussuunnitelmaan, jonka tutkimuksesta riippumaton eettinen toimikunta arvioi (CIOMS 2004, www.cioms.ch/). Lääketeollisuuden ollessa tutkimuksen toimeksiantajana tulee tutkimussuunnitelmaan liittää sopimusasiakirja, josta selviää, kenellä on oikeus tutkimustulosten julkaisemiseen. Tutkimusraportin laatiminen on ehdoton velvollisuus, ja tutkijoiden on voitava osallistua tähän prosessiin. Helsingin julistuksen tavoin CIOMSin ohjeisto edellyttää myös kielteisten tulosten saattamista tiedeyhteisön tai viranomaisten tietoon. Tutkimusten ennakkorekisteröinti Rekisterien synty. Useiden vuosien hitaasti edenneiden ja mm. lääketeollisuuden kanssa käytyjen neuvotteluiden jälkeen johtavien lääketieteen lehtien päätoimittajat ilmoittivat (International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE) vuoden 2004 syyskuussa, että heidän edustamissaan lehdissä julkaistavaksi aiotut, ihmisiin kohdistuvat kliiniset tutkimukset tuli rekisteröidä (De Angelis ym. 2004). Käytäntö tuli voimaan vuoden 2005 kesällä. Rekisteri on vapaasti valittavissa, kunhan se täyttää tietyt kriteerit (www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com tai www.cochrane.org). Uudistuksen tarkoituksena on varmistaa, että kliiniset tutkimukset tulevat yleiseen tietoon ja mm. tutkittavien ulottuville. Rekisteröintimenettelyä on sittemmin tarkistettu useissa asiantuntijakokouksissa, joita on järjestänyt mm. Maailman terveysjärjestö (www.who.int/ictrp/registration 2005). Tähän mennessä on sovittu rekisteröintitietojen minimivaatimuksista (Abbasi ja Godlee 2005, De y d i n a s i a t Lääketutkimuksia ohjaavia eettisiä normeja on tarkistettu ja viranomaismääräykset on uusittu EU:n direktiivin mukaisiksi. Lääketutkimusten julkaisemisessa havaittuihin puutteisiin esitetään parannuksia. Lääketutkimusten avoimuus tulee lisääntymään. Tiedelehdet edellyttävät julkaistavaksi aiotun lääketutkimuksen ennakkorekisteröintiä. Lääketutkimuksen eettiset ohjeet ja avoimuuden parantaminen 979

Taulukko. WHO:n edellyttämät tutkimuksen rekisteröintiin tarvittavat tiedot. Alkuperäinen taulukko selityksineen on luettavissa osoitteessa www.who.int/ictrp/registration_data_ Set2.2.htm Ensivaiheen rekisteri (Primary register) ja tutkimuksen tunnistusnumero (trial ID #) Ensivaiheen rekisteröinnin päivämäärä (date of registration in Primary register) Muut mahdolliset tunnistusnumerot (secondary ID#s) Rahoituslähteet (funding source(s)) Ensisijainen toimeksiantaja (sponsori) (primary sponsor) Muut toimeksiantajat (sponsorit) (secondary sponsor(s)) Tutkimuksen vastaava yhteyshenkilö (responsible contact person) Tutkija, joka toimii vastaavana yhteyshenkilönä (research contact person) Tutkimuksen yleisnimi (public title) Tutkimuksen tieteellinen nimi (scientific title) Tutkimuseettinen arvio (research ethics review) Tauti tai tila, jota tutkitaan (disease or condition studied) Toimenpiteet (intervention(s)) Tutkittavien keskeiset mukaanotto- ja poissulkukriteerit (key inclusion and exclusion criteria) Tutkimusasetelma tai -tyyppi (satunnaistettu/kontrolloitu) (study type) Rekrytoinnin aloituksen päivämäärä (date of first enrollment) Tavoiteltu otoskoko (target sample size) Rekrytointitilanne haettaessa kansainvälistä viitenumeroa (recruitment status at time of UTRN request) Ensisijaiset tulostapahtumat (primary outcome(s) Muut tulostapahtumat (secondary outcomes) Angelis ym. 2005), jotka on lueteltu taulukossa. Keskeinen vaatimus on, että tutkimukselle annetaan viitenumero, jolla se on aina löydettävissä ja yksilöitävissä. WHO on luonut portaalin (International Clinical Trial Registry Platform, www.who.int/ictrp), jonka kautta yksittäiset rekisterit voivat verkottua. Jos rekisterit noudattavat toiminnassaan tiettyjä standardeja, ne saavat käyttöönsä WHO:n myöntämän kansainvälisen viitenumeron (universal trial registration number, UTRN). Olemassa olevien rekistereiden varhainen analyysi osoitti, että esim. lääkeyritykset eivät aina ilmoittaneet tutkittavan lääkkeen nimeä vaan korvasivat sen yleisnimityksellä kuten»tutkittava lääke» (investigational drug) (De Angelis ym. 2005, Zarin ym. 2005). Uusien vaatimuksien mukaan lääkkeen nimi tai sen koodinimi tulee aina ilmoittaa. Tutkimusasetelma on esitettävä selvästi, esimerkiksi:»onko lääke X yhtä tehokas kuin lääke Y sydämen vajaatoiminnassa». Selkokieli on välttämätöntä, jotta myös potilaat ymmärtävät, mistä tutkimuksessa on kysymys. Haluttaessa voidaan rekisteriin sisällyttää myös tutkimusasetelman täsmällinen tieteellinen kuvaus. Mikä tutkimus rekisteröidään? Rekisteröinti koskee vain nk. interventiotutkimuksia, joissa esimerkiksi tutkitaan jonkin lääkkeen, hoitotoimenpiteen, leikkauksen tai terveydenhoidon apuvälineen ominaisuuksia yksin tai vertaillen toiseen hoitoon tai menettelytapaan. Rekisteröinnin ulkopuolelle jäävät siten monet epidemiologiset tutkimukset, eräät toksikologiset tutkimukset, vaiheen I kehittelytutkimukset ja farmakokineettiset tutkimukset. Kaikki vaiheen III tutkimukset tulee kuitenkin rekisteröidä (www.who.int/ictrp/registration 2005). Osa tutkimuksista jää määritelmien välimaastoon, ja niihin sovellettavasta käytännöstä lehtien toimittajat päättävät tapauskohtaisesti. Lääkeyritykset lähtevät mukaan. Useat lääkeyritykset ilmoittivat jo vuonna 2004, että niiden aloittamat tai rahoittamat lääketutkimukset rekisteröidään ja tulokset raportoidaan yritysten verkkosivuilla, joskin vasta tietyn ajan kuluttua (Dyer 2004, Mayor 2005, www.efpia.org 2005). Lääketeollisuuden kattojärjestö International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA) avasi syyskuussa 2005 lääketutkimusportaalin (www.ifpma.org/clinicaltrials), jossa oli alkuaan noin 200 000 linkkiä. Portaali listaa käynnissä olevat kliiniset lääketutkimukset ja ilmoittaa päättyneiden tutkimuksien tulokset. Käyttäjälle tarjotaan tietoja mm. termeistä ja annetaan hakuesimerkkejä. Onko lääketutkimusten avoimuus lisääntynyt? Viimeisen vuoden aikana aloitettu lääketutkimusten rekisteröinti on ensimmäinen merkittävä askel tutkimusten avoimuuden lisäämisen suuntaan. Kun rekisteritietoihin on kenellä tahansa maksuton pääsy, avautuu potilaille, heidän omaisilleen ja terveydenhuollon henkilöstölle lääketutkimusten tietopankki aina, kun käytettävissä on tietokone ja Internet-yhteys. Tutki 980 J. E. Idänpään-Heikkilä ja R. Huupponen

musten tuloksia arvioivalle tutkijalle täsmällinen tieto tutkimuksen rakenteesta, joka ei aina käy ilmi tutkimuksesta laaditussa julkaisussa, on kullan arvoinen. Useat kysymykset ovat silti vastausta vailla. Kaikki tieto löytyy toistaiseksi vain englanninkielisenä. Ellei tutkija aio julkaista tutkimustaan johtavissa tiedelehdissä, velvoitetta kliinisen tutkimuksen rekisteröimiseen ei ole, eikä kansallinen lainsäädäntökään tätä vaadi. Suomessa ja muissa EU-maissa tehtävät kliiniset lääketutkimukset ilmoitetaan kyllä EU:n ylläpitämään rekisteriin, mutta se on avoin vain lääkevalvontaviranomaisille, eikä edes eettisille toimikunnille. Nähtäväksi jää, miten täydellisinä tutkimusten tiedot rekistereihin ilmoitetaan ja miten lääkeyritykset selviytyvät rekisteröinnistä välttäen luottamuksellisten tietojen ja liikesalaisuuksien paljastumisen. Keskustelua käydään edelleen siitä, missä vaiheessa toimeksiantajan on ilmoitettava rekisteriin liikesalaisuutena pitämänsä tiedot. Tärkeämpää kuin tutkimuksen rekisteröiminen alussa on pääsy siitä saatuihin tuloksiin. Vielä ei ole selvillä, kuinka yksityiskohtaisesti, ymmärrettävästi ja esimerkiksi potilaan kannalta hyödyllisesti tuloksia julkaistaan. Ongelmaksi voi tulla myös se, että tutkimuksen tulokset ilmestyvät rekisteriin vasta jonkin ajan jopa vuosien kuluttua. Joskus tutkimus voi myös vähitellen hiipua eikä tuloksia koskaan analysoida ja raportoida. Lähivuodet näyttävät, missä määrin lääketutkimuksien avoimuus lisääntyy. Asiaan on nyt lopultakin kiinnitetty paljon huomiota, ja tilannetta tullaan varmasti seuraamaan. Lääketieteen lehdet ovat toimineet muutosten käynnistäjinä, eivätkä vastikään paljastuneet epäilyt sepitetyistä tieteellisistä tutkimusraporteista (Horton 2006 a, b) ainakaan vähennä avoimuuden vaatimuksia. Hämmennystä voi aiheuttaa myös EU:n lääketutkimuksia koskevissa direktiiveissä oleva viittaus Helsingin julistuksen jo käytöstä poistettuun vuoden 1996 versioon; monet tutkimusten avoimuutta korostavat eettiset velvoitteet on lisätty julistukseen vasta neljä vuotta tämän jälkeen. Suomeenkin on tarpeen perustaa kansainväliset vaatimukset täyttävä tutkimusrekisteri. Näyttää kuitenkin siltä, että yhteen koko maan kattavaan rekisteriin ei päästä vaan rekisterien perustaminen etenee meillä sairaanhoitopiireittäin. On syytä toivoa, että kaikki osapuolet mukaan luettuina tutkijat, sponsorit ja tiedelehdet pyrkivät yhteisesti tutkimuksien avoimuuden aitoon lisäämiseen. Kirjallisuutta Abbasi K. Compulsory registration of clinical trials. BMJ 2004; 329:637. Abbasi K. Pills, thrills and bellyaches. Br Med J 2005;330:374. Abbasi K, Godlee F. Next steps in trial registration. BMJ 2005;3 30:1222 3. CIOMS (2004). International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects. Geneva, CIOMS. (www.cioms.ch) De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, ym. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J Med 2004;351:1250 1. De Angelis C. Drazen JM, Frizelle FA, ym. Is This Clinical Trial Fully Registered - A Statement from the International Committee of Medical Journal Editors. New Engl J Med 2005;352:2436 8. Dickersin K, Rennie D. Registering clinical trials. JAMA 2003;290:516 23. Dyer O. GlaxoSmithKline to set up comprehensive online clinical trials register. BMJ 2004;329:590. Hirsch L. Randomized clinical trials: What gets published, and when? CMAJ;170:481 3. Horton, R., Smith R. Time to register randomised trials. Lancet 1999; 354:1138 9. Horton R. Expression of concern: non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of oral cancer. Lancet 2006(a);367:196. Horton R. Retraction-Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of oral cancer: a nested case-control study. Lancet 2006(b);367:382. Idänpään-Heikkilä JE. Lääketutkimusten tulokset saatava julkisiksi. Suom Lääkäril 2004;59:3839. Lancet. Is GSK guilty of fraud? Lancet 2004;363:1919. Lenzer, J. Pfizer criticised over delay in admitting drug s problems. BMJ 2004;329:935. Lääkäriliitto, S., Ed. (2005). Lääkärin etiikka. Helsinki, Suomen Lääkäriliitto. Mayor, S. Drug companies agree to make clinical trial results public. BMJ 2005;330:109. Simes RJ. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. J Clin Oncol 1986;4:1529 41. Spurgeon, D. Report clears researcher who broke drug company agreement. BMJ 2001;323:1085. Spurgeon, D. GlaxoSmithKline staff told not to publicise ineffectiveness of its drug. BMJ 2004;328:422. Steinbrook, R. Public registration of clinical trials. N Engl J Med 2004; 351:315 7. Zarin DA., Tse T., Ide NC. Trial registration at ClinicalTrials.gov between May and October. 2005. NEJM 2005;353:2779 87. Juhana E. Idänpään-Heikkilä, professori, pääsihteeri idanpaanj@who.int Council for International Organizations of Medical Sciences c/o WHO, 1211-Geneve 27, Switzerland Risto Huupponen, professori, ylilääkäri Kuopion yliopisto, farmakologian ja toksikologian laitos ja KYS PL 1627, 70211 Kuopio Lääketutkimuksen eettiset ohjeet ja avoimuuden parantaminen 981