QMS Lamotrigine (LTG)

Transkriptio

1 QMS Lamotrigine (LTG) Rx Only Vain In Vitro -diagnostiseen käyttöön Tämä Quantitative Microsphere System (QMS) järjestelmän tuoteseloste on luettava huolellisesti ennen käyttöä. Tuoteselosteen ohjeita on noudatettava. Analyysitulosten luotettavuutta ei voida taata, jos tämän tuoteselosteen ohjeista poiketaan. Käyttötarkoitus QMS-lamotrigiinimääritys on tarkoitettu lamotrigiinin kvantitatiiviseen määritykseen ihmisen seerumista tai plasmasta kliinisen kemian automaattisissa analysaattoreissa. Lamotrigiinipitoisuuksia voidaan käyttää apuna lamotrigiinillä hoidettujen potilaiden hoidossa. Yhteenveto ja testin selitys Lamotrigiini [3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenyyli)-1,2,4-triatsiini] on kouristuksia ehkäisevä lääke, jota käytetään epilepsian hoitoon ja määrätään usein yksilääkehoitona tai osana hoitoa usealla epilepsialääkkeellä. 1 3 Menetelmän periaatteet QMS-lamotrigiinimääritys on homogeenisillä hiukkasilla tehostettu sameusmittauksella suoritettava immunomääritys. Määritys perustuu näytteessä olevan lääkkeen ja mikrohiukkasen päällysteenä olevan lääkkeen kilpailuun lamotrigiinin vasta-ainereagenssin vasta-aineita sitovista kohdista. Lamotrigiinillä päällystetty mikrohiukkasreagenssi agglutinoituu nopeasti anti-lamotrigiinin vasta-ainereagenssin läsnä ollessa ja kun näytteessä ei ole toista kilpailevaa lääkettä. Absorboitumisnopeuden muutos mitataan fotometrisesti. Kun lamotrigiiniä sisältävä näyte lisätään, agglutinaatioreaktio estyy osittain ja absorboitumisnopeus hidastuu. Pitoisuuden mukaan määräytyvä perinteinen agglutinaation estokäyrä saavutetaan, kun agglutinaationopeus on suurimmillaan ja lamotrigiinipitoisuus pienimmillään tai kun agglutinaationopeus on pienimmillään ja lamotrigiinipitoisuus suurimmillaan. Reagenssit Reagenssisarja QMS-lamotrigiini, , toimitetaan nestemäisenä ja käyttövalmiina kahden reagenssin pakkauksessa, jonka sisältö on seuraava: Reagenssi 1 1 x 19 ml Reagenssi 2 1 x 19 ml Reaktiiviset ainesosat Ainesosa Pitoisuus Anti-lamotrigiinin polyklonaalinen vasta-aine (lammas) <5, % Natriumatsidi,9 % Lamotrigiinillä päällystetyt mikrohiukkaset <1, % Natriumatsidi,9 % Reagenssin käsitteleminen ja säilyttäminen ja käyttövalmiina. Estä ennen käyttöä kuplien muodostuminen kääntämällä reagenssia useita kertoja ylösalaisin. Poista mahdolliset ilmakuplat reagenssikasetista uudella asetinpuikolla. Vaihtoehtoisesti voit antaa reagenssin olla paikoillaan oikeassa säilytyslämpötilassa, jotta kuplat hajoavat. Älä käytä kuplien poistamiseen siirtopipettiä, jotta määrä pienenisi mahdollisimman vähän. Kun joko - tai -reagenssikasetti tyhjenee, vaihda kummatkin kasetit ja varmista kalibrointi vähintään kahdella tasolla laboratoriosi laadunvalvontamääräysten mukaisesti. Jos n tulokset eivät ole hyväksyttyjen rajojen sisäpuolella, kalibrointi on ehkä tehtävä uudelleen. Jos materiaalia roiskuu, tee puhdistus ja materiaalin poisto laboratoriosi vakiokäytäntöjen sekä paikallisten ja kansallisten säädösten mukaisesti ottaen huomioon, että materiaali sisältää mahdollisesti tartuntavaarallisia materiaaleja. Jos pakkaus on saapuessaan vaurioitunut, ota yhteyttä teknisen tuen edustajaasi (yhteystiedot lueteltu tämän pakkausselosteen lopussa). HUOMIO: Reagenssikuplat voivat häiritä kasetin reagenssimäärän tunnistusta. Tämä voi aiheuttaa sen, ettei järjestelmä ime reagenssia riittävästi, mikä taas vaikuttaa tuloksiin. Avaamattomat reagenssit ovat stabiileja pakkauksessa mainittuun viimeiseen käyttöpäivään asti, kun niitä säilytetään 2 8 C:n lämpötilassa. Reagensseja ei saa jäädyttää tai altistaa yli 32 C:n lämpötiloille. Varoitukset ja varotoimet Varotoimet In Vitro -diagnostiseen käyttöön. Eri eristä peräisin olevia materiaaleja ei saa sekoittaa keskenään. VAARA: QMS Lamotrigine (LTG) -analyysi sisältää 5, % lääkespesifiä vasta-ainetta ja 2, % ihmisen seerumin albumiinia (HSA). H317 - Voi aiheuttaa allergisen ihoreaktion. H334 - Voi aiheuttaa allergisia tai astmaattisia oireita tai hengitysvaikeuksia sisäänhengitettynä. Vältettävä sumun tai höyryn hengittämistä. Kontaminoituneita työvaatteita ei saa viedä pois työpaikalta. Käytä suojakäsineitä/suojalaseja/kasvosuojusta. Mikäli tuuletus on riittämätöntä, käytä hengityssuojainta. Jos ainetta pääsee iholle: pese runsaalla saippualla ja vedellä. SISÄÄNHENGITETTYNÄ: jos hengittäminen on vaikeaa, poista uhri raittiiseen ilmaan ja pidä hänet levossa asennossa, jossa hän voi hengittää mukavasti. Jos ihoärsytystä tai ihottumaa ilmenee: hakeudu lääkärinhoitoon. Jos ilmenee hengitysoireita: soita MYRKYTYSTIETOKESKUKSEEN tai lääkärille. Kontaminoituneet vaatteet on pestävä ennen uudelleenkäyttöä. Sisältö/säiliö on hävitettävä paikan päällä paikallisten/alueellisten/kansallisten/kansainvälisten säädösten mukaisesti. HUOMIO: Tämä tuote sisältää ihmisperäisiä ja/tai mahdollisesti tartuntavaarallisia komponentteja. Ihmisverestä peräisin olevat komponentit on testattu, ja niiden on havaittu olevan reagoimattomia HBsAg:n, anti-hiv 1/2:n ja HIV-HCV:n osalta. Mikään tunnettu testimenetelmä ei kuitenkaan voi tarjota absoluuttista varmuutta siitä, että ihmisperäisistä materiaaleista tai aktivoitumattomista mikro-organismeista valmistetut tuotteet eivät levitä infektioita. Tästä syystä on suositeltavaa, että kaikkea ihmisperäistä materiaalia pidetään mahdollisesti tartuntavaarallisena ja käsitellään asianmukaisin bioturvallisin menetelmin. Näytteen kerääminen ja käsittely Seuraavia putkia voidaan käyttää näytteen ottamiseen QMS-lamotrigiinimääritystä varten: Lasi Muovi Seerumi Ei lisäainetta Mukana silikoni Seeruminerotusputki (geeli) Hyytymisen aktivoija Plasma EDTA (K 3 ) EDTA (K 2 ) Litiumhepariini Natriumhepariini Plasmaerotteluputki, jossa on litiumhepariinia (geeli) Muunlaisia putkia ei ole hyväksytty käytettäväksi näytteen ottamiseen QMS-lamotrigiinimääritystä varten. Noudata kaikkien seerumi- tai plasmanäyteputkien valmistajien antamia käsittelyohjeita. Näytteen riittämätön sentrifugointi voi aiheuttaa virheellisen tuloksen. Varmista, ettei näytteissä ole fibriiniä, punasoluja tai muuta hiukkasmateriaalia. Poista plasma tai seerumi kyveteistä ja hyydytä tai geelaa se mahdollisimman pian näytteenoton jälkeen. Jotkut seerumi- tai plasmaputket eivät ehkä sovi käytettäväksi terapeuttisten lääkkeiden seurantamäärityksiin; katso putken valmistajan antamia tietoja. 4 Kyveteistä poistettuja, hyydytettyjä tai geelattuja näytteitä voidaan säilyttää enintään yksi viikko 2 8 C:ssa. Jos testaaminen viivästyy yli viikon, näytteitä voi säilyttää jäädytettyinä ( 1 C) ennen testaamista. Näytteissä, joita säilytettiin 2 8 C:ssa enintään viikko tai pakastettuna enintään neljä viikkoa, ei näkynyt merkkejä toimintaeroista (±1 % lamotrigiinipitoisuudesta ajankohtana nolla) tuoreisiin näytteisiin verrattuna. Pakastus-sulatusjaksojen määrää on rajoitettava niin paljon kuin mahdollista. On suositeltavaa, että QMS-lamotrigiinimäärityksen näytteet otetaan juuri ennen annosta (pohjataso). Pohjapitoisuus indikoi parhaiten lamotrigiinin hoitotasoa. 5,6 Menetelmä Toimitetut materiaalit QMS-lamotrigiinireagenssit, Tarvittavat materiaalit, jotka eivät sisälly toimitukseen QMS-lamotrigiinikalibraattorit, CAL A F: A (1 x 2, ml); B F (1 1, ml/kpl) QMS-lamotrigiinit, 379 Taso 1 3: 1 x 2,5 ml/kpl Määritysmenetelmä Katso yksityiskohtaiset ohjeet määrityksen tekemisestä ja kalibroimisesta instrumentin omista käyttöohjeista. Näytteen laimennusmenetelmä QMS-lamotrigiini CAL A (, µg/ml) -kalibraattorilla voit laimentaa näytteitä manuaalisesti ilmoitetun määritysalueen ulkopuolella. Manuaalinen laimennusmenetelmä Sellaiset potilasnäytteet, joiden raportoitu lamotrigiinipitoisuus on yli µg/ml, voidaan laimentaa manuaalisesti tekemällä näytteestä laimennuksen QMS-lamotrigiini CAL A (, µg/ml) -kalibraattorilla ennen näytteen pipetoimista näytekuppiin. Laimennus on tehtävä niin, että laimennettu testitulos on korkeampi kuin määrityksen herkkyys 2, µg/ml. Raportoitu pitoisuus on kerrottava manuaalisen laimennuksen kertoimella, jotta saadaan selville näytteen lopullinen pitoisuus. näytteen lopullinen pitoisuus = raportoitu pitoisuus x manuaalisen laimennuksen kerroin manuaalisen laimennuksen kerroin = (näytteen tilavuus + CAL A:n tilavuus) näytteen tilavuus Kalibroiminen QMS-lamotrigiinimääritys on kalibroitava täydellisellä kalibrointimenetelmällä (6-pisteinen). Suorita täydellinen kalibrointi testaamalla QMS-lamotrigiinikalibraattorit A, B, C, D, E ja F kahtena kappaleena. Jokainen uusi erä on kalibroitava erikseen. Varmista kalibrointikäyrä vähintään kahdella tasolla laboratoriosi laadunvalvontamääräysten mukaisesti. Jos n tulokset eivät ole hyväksyttyjen rajojen sisäpuolella, kalibrointi on ehkä tehtävä uudelleen. Huomautus: Lamotrigiini CAL A on tämän määrityksen nollakalibrointi. Laadunvalvonta Katso tarvittaessa laboratorion toimintaohjeista ja/tai laadunvarmistussuunnitelmasta lisälaadunvalvontavaatimukset ja mahdolliset korjaustoimenpiteet. Kaikkien laadunvalvontatoimien on noudatettava paikallisia, valtiollisia ja/tai kansallisia määräyksiä tai akkreditointivaatimuksia.

2 QMS-lamotrigiinimäärityksen suositellut valvontavaatimukset: Vähintään kaksi lääketieteellistä päätösaluetta laajentavaa tasoa on tehtävä 24 tunnin välein. Jos tiheämpi valvonta on tarpeen, noudata laboratoriossasi määritettyjä laadunvalvontamenetelmiä. Jos laadunvalvontatulokset eivät ole laboratorion määrittämien hyväksyttävien rajojen sisällä, potilasarvot voivat olla epäilyttäviä ja korjaustoimenpiteisiin on ryhdyttävä. Tulokset QMS-lamotrigiinimäärityksen tulosten mittayksikkö on µg/ml tai µmol/l. Kun haluat muuntaa tulokset yksiköstä µg/ml lamotrigiiniä yksikköön µmol/l lamotrigiiniä, kerro µg/ml-arvo 3,9:llä. 7 Kuten kaikissa analyyttisissä määrityksissä, lamotrigiiniarvoa on käytettävä yhdessä muiden kliinisistä arvioinneista ja muista diagnostisista menetelmistä saatujen tietojen kanssa. Tulosten virhekoodit Joissakin tuloksissa voi olla tulosten virhekoodeja. Katso virhekoodien kuvaukset instrumentin omasta käyttöoppaasta. Toimenpiteiden rajoitukset Häiritseviä heterofiilisiä vasta-aineita voi ilmetä harvoin yleisväestössä. Nämä vastaaineet voivat aiheuttaa mikrohiukkasreagenssin autoagglutinaation. Tämä taas voi tuottaa virheellisen alhaisia tuloksia, jotka jäävät huomaamatta. Diagnostisissa tarkoituksissa häiritseviä heterofiilisiä vasta-aineita voi ilmetä harvoin yleisväestössä. Nämä vasta-aineet voivat aiheuttaa mikrohiukkasreagenssin autoagglutinaatiota, mikä voi tuottaa odottamattoman pieniä tai suuria virheellisiä tuloksia. Virheellinen tulos voi johtaa väärän hoidon antamiseen potilaalle, mikä taas voi mahdollisesti aiheuttaa vakavan vamman tai kuoleman. Testituloksia ei saa käyttää ainoana perusteena potilaan hoidosta päätettäessä. Tuloksia on aina arvioitava yhdessä potilaan potilaskertomuksen, kliinisten tutkimusten ja muiden kliinispatologisten löydösten kanssa. Tulokset on vahvistettava vaihtoehtoisella testimenetelmällä silloin, kun ne eivät ole kliinisten odotusten mukaisia. Katso lisätietoja tämän tuoteselosteen kohdista NÄYTTEEN KERÄÄMINEN JA KÄSITTELY ja ERITYISET SUORITUSKYKYOMINAISUUDET. Odotusarvot Seerumi/plasma Lamotrigiinin terapeuttista vaihteluväliä ei ole määritetty hyvin. Jotkut julkaistut raportit viittaavat vakaiden pitoisuuksien tavoitevaihteluväliin 3 15 µg/ml. 7,8 Selkeää suhdetta lamotrigiinin seerumipitoisuuksien ja kliinisen vasteen välillä ei kuitenkaan ole. 7,8 Yksilöllisten potilaiden välisten erojen ja muiden samaan aikaan otettujen lääkkeiden takia merkittävää lamotrigiinipitoisuuksien päällekkäisyyttä on havaittu potilailla, joilla esiintyy tai ei esiinny seerumivastetta, sekä kohtausten hallintaan ja haittavaikutuksiin liittyvien seerumipitoisuuksien välillä. 1 3,6 8,1 15 Yhdessä tutkimuksessa suurin ilmoitettu keskimääräinen seerumipitoisuus oli 8,8 µg/ml, ja alle 15 % potilaista ilmoitti haittavaikutuksesta seerumipitoisuuksilla alle 1 µg/ml. 9 Lieviä tai keskivaikeita haittavaikutuksia liittyy yleisimmin potilaisiin, joiden lamotrigiinipitoisuudet ovat yli 15 µg/ml. 8,15 Kun vakaa annos saavutetaan, saatetaan tarvita jopa seitsemän päivää vakaan pitoisuuden saavuttamiseen. 1 Lamotrigiinin lääkepitoisuuksien ei pitäisi olla ainoa terapeuttisen lääkehoidon keino. Määritystä on käytettävä yhdessä muiden kliinisistä arvioinneista ja muista diagnostisista menetelmistä saatujen tietojen kanssa. Terveydenhoitohenkilöstön on seurattava potilaita huolellisesti hoidon aloittamisen ja annosmuutosten aikana. Voi olla tarpeen ottaa useita näytteitä, jotta voidaan määrittää yksittäisten potilaiden odotetut optimaalisten (vakaiden) pitoisuuksien vaihtelut. Erityiset suorituskykyominaisuudet Kaupallisesti saatavana olevalla kliinisen kemian automaattisella analysaattorilla, joka käyttää turbidimetristä kvantitatiivista analyysiä, saadut edustavat suorituskykytulokset on esitetty seuraavassa. Herkkyys Kvantitointiraja (LOQ) QMS-lamotrigiinimäärityksen kvantitointiraja (LOQ) määritetään alhaisimmassa pitoisuudessa, jossa havaitaan hyväksyttävä määritysten välinen tarkkuus ja talteenotto (usein % CV ±15 %:n talteenotolla). tty potilaan seerumiplasmanäyte, jossa on lamotrigiiniä ja lisättyä lamotrigiiniä, laimennettiin ja määritettiin kaksittain kaksi kertaa päivässä viiden päivän ajan. Seuraavat teoreettiset lamotrigiinipitoisuudet analysoitiin: tyt potilaan seeruminäytteet, joissa on lamotrigiiniä Testattu tavoite 1,74 2,75 3,78 4,88 KA 1,82 2,68 3,64 4,88 SD,9,15,16, %-CV 4,74 5,69 4, 6,25 Talteenotto-% 14,48 97,27 96,24 1, Plasmanäytteet, joihin on lisätty lamotrigiiniä Testattu tavoite 2, 2,74 3,54 KA 2,21 2,38 3,54 SD,7,1,1 %-CV 3,21 3,38 2,89 Talteenotto-% 11,69 13,27 1, LOQ-arvoksi määritettiin, 2, µg/ml. Määritysväli Määritysväli on 2,, µg/ml. Ilmoita tämän vaihteluvälin alapuolella olevat tulokset olevan <2, µg/ml. Tarkkuus Tarkkuus talteenotolla testi suoritettiin lisäämällä lääkeluokkaista lamotrigiiniä ihmisen seerumiin, jossa ei ollut lamotrigiiniä. Aluksi noin µg/ml lamotrigiinin seerumivarasto valmistettiin gravimetrisesti lisäämällä lamotrigiiniä ihmisen seerumiin. Varastokonsentraattia lisättiin sitten gravimetrisesti ihmisen seerumiin, jossa ei ollut lamotrigiiniä, mikä edusti lääkepitoisuuksia määrityksen vaihteluvälillä. Jokaisesta näytteestä tehtiin määritys kolmena kappaleena kahdella erillisellä kalibrointikäyrällä automaattisessa kliinisen kemian analysointilaitteessa. Tuloksista laskettiin keskiarvo ja niitä verrattiin tavoitepitoisuuteen ja prosenttimääräinen talteenotto laskettiin. Tulokset on esitetty seuraavassa. Talteenotto-% = Keskimääräinen talteenotettu pitoisuus x 1 Teoreettinen pitoisuus Teoreettinen pitoisuus Keskimääräinen talteenottopitoisuus Talteenotto-%,2 38,61 96,2 32,74 19,3 19, , 16,5 17 9, 9, ,2 5, ,75 3, ,5 2,49 1 1,52 1, Keskimääräinen talteenotto-%: 14 Lineaarisuus Lineaarisuustutkimukset tehtiin laimentamalla korkeapitoinen määritysvälin eri pitoisuuksiin. Potilaspooli säädettiin, jotta saatiin %:n arvo halutun raportoitavan vaihteluvälin yläpuolella, kuten NCCLS-menettelyssä EP-6A ehdotetaan. 16 Laimennukset tehtiin QMS-lamotrigiinikalibraattori A:lla (blankkokalibraattori). Tiettyjen laimennusten lineaarisuus katsottiin hyväksyttäväksi, jos poikkeamaprosentti oli ±1 % ennustettujen 1. ja 2. regressio välillä. Tulokset on esitetty seuraavassa. Teoreettinen pitoisuus Keskimääräinen talteenotto Pitoisuus Talteenotto-% 51, 51, 1 42,5 43, ,38 37, ,26 31, ,62 27, ,5 22, ,87 16, ,75 1,78 1 5,12 5, ,56 2,56 1 1,2 1, Keskimääräinen talteenotto-%: 13 Vertailumenetelmä Korrelaatiotutkimukset suoritettiin NCCLS-menettelyllä EP9-A2. 17 QMS-lamotrigiinimenetelmä suoritettiin sisäisesti (tutkimus 1) ja kahdessa erillisessä ulkoisessa tutkimuskeskuksessa (tutkimus 2 ja tutkimus 3). QMS-lamotrigiinimäärityksen tuloksia verrattiin hyväksytyn HPLC:n viitemenetelmän tuloksiin. 18 2

3 Tutkimus 1 Ensimmäisessä tutkimuksessa lamotrigiinipitoisuuden vaihteluväli QMSlamotrigiinimäärityksessä oli 2,2 43,13 µg/ml, ja keskiarvo oli 15,98 µg/ml. HPLC-menetelmässä lamotrigiinipitoisuuden vaihteluväli oli 1,6,3 µg/ml, ja keskipitoisuus oli 15,3 µg/ml. Passing-Bablok 19 -regressioanalyysin tulokset tämän tutkimuksen osalta on esitetty seuraavassa. Kulmakerroin (95 %:n luottamusväli) 1,3 Y-leikkauspiste (95 %:n luottamusväli),11 Korrelaatiokerroin (R 2 ),96 Arvion vakiovirhe 1,98 Näytteiden määrä QMS (µg/ml) 5 QMS (µg/ml) Toistettavuus Toistettavuus määritettiin NCCLS-menetelmässä EP5-A2 kuvatulla tavalla. 1 Kussakin tutkimuksessa käytettiin kolmitasoista ihmisseerumipohjaista kaupallista a, joka sisälsi lamotrigiiniä, ja potilasnäytepooleja, joissa oli matalat, keskisuuret ja suuret terapeuttiset arvot. Kaikki - ja t määritettiin kaksittain kaksi kertaa päivässä ei-peräkkäisenä päivänä. Päivän aikana tehtyjen sarjojen välissä oli aina vähintään kaksi tuntia. Keskiarvot, päivän aikana-, päivän sisällä-, kokonais-sd ja CV-% laskettiin. Tulokset on esitetty seuraavassa. 1 5 Tutkimus 2 Toisessa tutkimuksessa lamotrigiinipitoisuuden vaihteluväli QMS-lamotrigiinimäärityksessä oli 2,11 41,19 µg/ml, ja keskiarvo oli 16,11 µg/ml. HPLC-menetelmässä lamotrigiinipitoisuuden vaihteluväli oli 1,6,3 µg/ml, ja keskipitoisuus oli 15,3 µg/ml. Passing-Bablok 19 - regressioanalyysin tulokset tämän tutkimuksen osalta on esitetty seuraavassa. Kulmakerroin (95 %:n luottamusväli) 1,3 Y-leikkauspiste (95 %:n luottamusväli),36 Korrelaatiokerroin (R 2 ),96 Arvion vakiovirhe 1,92 Näytteiden määrä QMS (µg/ml) Näyte Alhaisen Keskitason Korkean Alhaisen Keskitason N Keskiarvo Sarjan sisällä Päivän aikana Kokonaisarvo SD CV (%) SD CV (%) SD CV (%) 8 2,17,4 1,6,4 1,2,6 2,9 8 15,51,18 1,1,18,9,29 1,9 8 25,57,39 1,5,26,9,52 2, 8 2,81,5 1,6,2,7,8 2,8 8 1,79,1,9,12 1,1,21 2, 1 Korkean 8 23,93, 1,7,16,7,58 2,4 Hyväksyntäkriteerit: <1 % kokonais-cv:stä Häiritsevät aineet Seuraavia mahdollisesti häiritseviä aineita lisättiin kliinisesti suuria pitoisuuksia seerumiin, jossa oli tunnettu lamotrigiinipitoisuus (noin 3 ja 16 µg/ml). Jokainen näyte analysoitiin QMS-lamotrigiinimäärityksellä sekä lamotrigiinin seerumilla. Kaikki aineet aiheuttivat <1 %:n virheen lamotrigiinin havaitsemisessa. 1 5 Tutkimus 3 Kolmannessa tutkimuksessa lamotrigiinipitoisuuden vaihteluväli QMSlamotrigiinimäärityksessä oli 2,1 47,31 µg/ml, ja keskiarvo oli 15,95 µg/ml. HPLC-menetelmässä lamotrigiinipitoisuuden vaihteluväli oli 1,6,3 µg/ml, ja keskipitoisuus oli 15,3 µg/ml. Passing-Bablok 19 -regressioanalyysin tulokset tämän tutkimuksen osalta on esitetty seuraavassa. Häiritsevä aine Albumiini Bilirubiini Kolesteroli Hemoglobiini Gammaglobuliini Häiritsevä pitoisuus 12 g/dl 6 mg/dl 5 mg/dl 15 mg/dl 1 g/dl Kulmakerroin (95 %:n luottamusväli) 1,6 Y-leikkauspiste (95 %:n luottamusväli) -,14 Korrelaatiokerroin (R 2 ),94 Arvion vakiovirhe 2,44 Reumatekijä* 5 IU/ml Triglyseridit* 15 mg/dl Virtsahappo* mg/dl *Valmistettu laimentamalla luonnollista potilasnäytettä ihmisen seerumipooleilla, joihin on lisätty lamotrigiiniä Näytteiden määrä 167 3

4 Spesifisyys Häiritsevien aineiden tutkimukset suoritettiin käyttämällä NCCLS-menetelmää EP7-A2 21 ohjeena. Ristireaktiivisuus testattiin lamotrigiinin tunnettujen metaboliittien osalta. Myös muut säännöllisesti lamotrigiiinin kanssa annettavat lääkitykset testattiin QMS-lamotrigiinimääritystä käyttämällä, jotta saatiin selville, vaikuttavatko nämä yhdisteet lamotrigiinipitoisuuksien kvantitointiin. Suuria pitoisuuksia näitä yhdisteitä lisättiin seerumipooleihin, joissa oli pieni ja suuri terapeuttinen lamotrigiinipitoisuus. Näytteet analysoitiin ja niiden näytteiden lamotrigiinipitoisuuksia, joissa oli häiritsevää ainetta, verrattiin seerumiin. Metaboliitit Lamotrigiini metaboloituu ensisijaisesti UDP-glukuronyylitransferaasin välityksellä ja muodostaa farmakologisesti inaktiivisen metaboliitin, N-2-glukuronidin. 22,23 Kolme muuta vähäisempää metaboliittia, N-5 glukuronidi, N-2-oksidi ja N-2-metyyli, on ehdotettu tieteellisessä kirjallisuudessa. 22,24 Erittyneestä annoksesta (joka löytyi pääasiassa virtsasta) lamotrigiinin emoyhdistettä löytyi muuttumattomana noin 1 %. Metaboliitteja löytyi likimäärin seuraavina pitoisuuksina: N-2-glukuronidi (71 %), N-5-glukuronidi* (9 %), N-2-metyyli ( 5 %) ja N-2-oksidi ( 5 %). 24,25 Näitä metaboliitteja lisättiin kahteen erilliseen näytteeseen, joissa kummassakin oli pieni ja suuri lamotrigiinipitoisuus 3 ja 16 µg/ml. Seuraavat metaboliitit testattiin ristireaktiivisuuden varalta. *Ehdotettu lamotrigiinin metaboliitti N-5-glukuronidi ei ollut käytettävissä testaukseen. Metaboliitti N-2-glukuronidi N-2-metyyli N-2-oksidi EH = ei havaittu Metaboliitin pitoisuus Pienen pitoisuuden lamotrigiini Ristireagointiprosentti Suuren pitoisuuden lamotrigiini,6, 8,8 1,6,23 1, EH 6, 1, 11,9 5-7,9 EH,1, 8 EH,5 -,1 2,1 -, 1, 1-2, 2,6 5-4,7 EH 2, 4, 8 4,6 1,7 6, 15,1 9,6 25,1 1 13, 36,5 5 19,7 92,5 Lääkkeiden aiheuttamat häiriöt QMS-lamotrigiinimäärityksellä tehdyt tutkimukset suoritettiin tarkoituksena tutkia, onko jollakin yleisesti annetuista yhdisteistä on vaikutusta lamotrigiinipitoisuuden talteenottoon. Kutakin yhdistettä lisättiin suuri pitoisuus normaaliin ihmisen seerumiin, jossa oli tunnettu lamotrigiinipitoisuus (noin 3 ja 16 µg/ml), ja näytteet analysoitiin lamotrigiinin seerumin ohella. Kaikki yhdisteet aiheuttivat <1 %:n virheen lamotrigiinin havaitsemisessa. Testatut yhdisteet ja pitoisuudet on lueteltu alla. Pitoisuus* Pitoisuus* Asetaminofeeni Lidokaiini 1 Asetatsolamidi 1 Linkomysiini Asetyylisalisyylihappo 5 Mefenytoiini 1 Amikasiini Mesoridatsiini 5 Amitriptyliini 1 Metisilliini Amoksapiini 1 Metyyliprednisoloni Amfoterisiini B 1 N-asetyyliprokainamidi 1 Ampisilliini 5 Nefatsodoni 3 Askorbiinihappo Neomysiini 1 Buproprioni 3 Niasiini 12 Kofeiini 1 Nirvanoli 1 Karbamatsepiini 1 Nitratsepaami 1,8 Karbamatsepiini-1,11-epoksidi 1 Nordoksepiini 1 Karbenisilliini 25 Nortriptyliini 1 Kloramfenikoli 25 Olantsapiini,3 Klorpomatsiini 2 Okskarbatsepiini 5 Sitalopraami,8 Paroksetiini 1 Klobatsaami 1 Penisilliini V 1 Klonatsepaami,7 Perfenatsiini 9 Syklosporiini A 1 Fenytoiini 1 Desipramiini 1 Fenobarbitaali 15 Diatsepaami Primidoni 1 Digitoksiini,25 Prokainamidi 25 Digoksiini,2 Proklorperatsiini 1 Doksepiini 1 Ranitidiini Efedriinisulfaatti 1 Rifampisiini 5 Erytromysiini Risperidoni,6 Etanoli 35 Sertraliini,6 Etosuksimidi 1 Spektinomysiini 1 Felbamaatti 1 Sulfametoksatsoli Fluoksetiini 3,75 Teofylliini 25 Furosemidi 1 Tioridatsiini 5 Gabapentiini Tobramysiini Gentamysiini 1 Topiramaatti 25 Haloperidoli 1 Tratsodoni 5 Hepariini 8 IU/l Trimetopriimi Ibuprofeeni Valproiinihappo 1 Imipramiini,72 Vankomysiini 6 Kanamysiini A Vigabatriini 1 Kanamysiini B Tsonisamidi Levetirasetaami *µg/ml, ellei muutoin huomauteta 4

5 Lähdekirjallisuus 1. FDA approved labeling text for NDA -764S-5 and NDA -241S-11 dated 5/25/1 for Glaxo Wellcome Inc. 2. Matsuo F. Lamotrigine. Epilepsia 1999;(Suppl 5):S Hachad H, Ragueneau-Majlessi I, Levy RH. New antiepileptic drugs: review on drug interactions. Ther Drug Monit 2;24(1): Dasgupta A, Dean R, Saldana S, et al. Absorption of therapeutic drugs by barrier gels in serum separator blood collection tubes. Am J Clin Pathol 1994;11(4): Moyer TP, Pippenger CE. Therapeutic Drug Monitoring. In: Burtis AC, Ashwood ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Second Edition. Philadelphia, PA. WB Saunders, 1994; Patsalos PN, Fröscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2;43(4): Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 3;25(3): Johannessen SI, Tomson T. Pharmacokinetic Variability of Newer Antiepileptic Drugs: When is Monitoring Needed? Clin Pharmacokinet 6;45(11): Hirsch LJ, Weintraub D, Du Y. Correlating lamotrigine serum concentrations with tolerability in patients with epilepsy. Neurology 4;63: Besag FMC, Berry DJ, Pool F, et al. Carbamazepine toxicity with lamotrigine: pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction? Epilepsia 1998;39(2): Eriksson A-S, Hoppu K, Nergårdh A, Boreus L. Pharmacokinetic interactions between lamotrigine and other antiepileptic drugs in children with intractable epilepsy. Epilepsia 1996;37(8): May TW, Rambeck B, Jürgens U. Serum concentrations of lamotrigine in epileptic patients: the influence of dose and comedication. Ther Drug Monit 1996;18(5): Yau MK, Wargin WA, Wolf KB, et al. Effect of valproate on the pharmacokinetics of lamotrigine (Lamictal) at steady state. Epilepsia 1992;33 (Suppl 3): Besag FMC, Berry DJ, Pool F. Methsuximide lowers lamotrigine blood levels: a pharmacokinetic antiepileptic drug interaction. Epilepsia ;41(5): Besag, FM, Craven P, Berry DJ. The Role of Blood Level Monitoring in Assessing Lamotrigine Toxicity. Epilepsia 1998;36(s6): Tholen DW, Kroll M, Astles JR, et al. Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline (EP6-A). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Krouwer JS, Tholen DW, Garber CC, et al. Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline-Second Edition (EP9-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Berry DJ, Wicks JFC, Clarke LA. Determination of Lamotrigine 3,5-diamino-6-(2,3- dichlorophenyl)-1,2,4-triazine at therapeutic concentrations in plasma by reversed phase HPLC. HPLC 92 (abstract no. 183). 19. Bablok W, Passing H, Bender R, Schneider B. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry. Part III. J Clin Chem Clin Biochem 1988;26(11): Tholen DW, Kallner A, Kennedy JW, et al. Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline-Second Edition (EP5-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, McEnroe RJ, Burritt MF, Powers DM, et al. Interference Testing in Clinical Chemistry: Approved Guideline-Second Edition (EP7-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Green MD, Bishop WP, Tephly TR. Expressed human UGT1.4 protein catalyzes the formation of quaternary ammonium-linked glucuronides. Drug Metab Dispos 1995;23(3): Sandson NB, Armstrong SC, Cozza KL. An overview of psychotropic drug-drug interactions. Psychosomatics 5;46(5): Doig MV, Clare RA. Use of thermospray liquid chromatography-mass spectrometry to aid in the identification of urinary metabolites of a novel antiepileptic drug, lamotrigine. J Chromatogr 1991;554: Dickins M, Chen C. Lamotrigine: chemistry, biotransformation, and pharmacokinetics. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs, 5th ed. New York: Raven Press, 2:37-9. Sanasto: Microgenics Corporation 465 Kato Road Fremont, CA USA Asiakaspalvelu ja tekninen tuki Yhdysvalloissa: B R A H M S GmbH Neuendorfstrasse Hennigsdorf, Germany Tuoteselosteen päivitykset ovat osoitteessa Muut maat: Ota yhteyttä paikalliseen Thermo Fisher Scientificin edustajaan. 18 Thermo Fisher Scientific Inc. Kaikki oikeudet pidätetään. Kaikki muut tavaramerkit ovat Thermo Fisher Scientificin ja sen tytäryhtiöiden omaisuutta L-FI