Uni on moniulotteinen neuroendokriininen

Transkriptio

1 Katsaus Päivi Polo-Kantola Estrogeenin ja keltarauhashormonin erityksen jyrkkä väheneminen ja siihen liittyvät vaihdevuodet ovat väistämättömiä jokaisen naisen elämässä. Vaikka vaihdevuosia ei voida pitää sairautena vaan luonnollisena tapahtumana, kyseessä on hormoninpuutostila, joka aiheuttaa useita hankalia oireita ja lisää monien sairauksien riskiä. Tyypillisimpiä vaihdevuosioireita ovat unihäiriöt. Ne aiheuttavat päiväväsymystä, suorituskyvyn heikkenemistä, mielialaoireita ja jopa fyysisten sairauksien lisääntymistä. Koska lähes joka viides suomalainen on vaihdevuosissa oleva tai ne ohittanut nainen, kohdistuu vaihdevuosien hormonikorvaushoitoon suuria lääketieteellisiä ja taloudellisia odotuksia. Uni on moniulotteinen neuroendokriininen prosessi, jonka merkitys ja mekanismit tunnetaan vain pinnallisesti. Unen ja hormoninerityksen yhteyttä on viime vuosina tutkittu vilkkaasti. Parhaiten tunnetaan kasvuhormoninerityksen riippuvuus hidasaaltounesta. Estrogeenin ja keltarauhashormonin vaikutukset uneen ovat tuttuja suurelle osalle naisista. Unihäiriöt ovat tavallisia premenstruaalisyndroomassa ennen kuukautisia, raskauden aikana, synnytyksen jälkeisessä masennuksessa ja erityisesti vaihdevuosien aikana ja niiden jälkeen. Myös kuukautiskiertoon liittyvä hypersomnian muoto tunnetaan. Vaihdevuodet ovat noin kymmenen vuoden ajanjakso, jonka keskivaiheille ajoittuvat munasarjojen syklisen toiminnan sammuminen ja kuukautisten loppuminen eli menopaussi. Tällöin on havaittavissa muutoksia useissa endokriinisissa ja biologisissa toiminnoissa. Vuosisadan alussa maassamme oli noin yli 50-vuotiasta, ja vuonna 1998 heidän määränsä oli yli (Tilastokeskus, suullinen tiedonanto, 1998). Menopaussin jälkeen naiset osallistuvat työelämään vielä noin kymmenen vuotta ja elävät keskimäärin 30 vuotta. Täten hyvän elämänlaadun edellytyksenä olevan hyvän unenlaadun ja siihen vaikuttavien hormonaalisten tekijöiden vaikutusten selvittely on mielekästä. Noin 85 %:lla naisista esiintyy vaihdevuosioireita, joista tunnetuimmat ovat kuumat aallot ja hikoilu. Näiden lisäksi vaihdevuosiin kuuluu somaattisia häiriöitä (unettomuus, päänsärky, sydämentykytys, huimaus, puutumiset, lihaskivut, emättimen kuivuus, virtsaoireet) ja psyykkisiä oireita (masennus, ärtyisyys, keskittymiskyvyn ja muistin vaikeudet, libidon vähentyminen). Unettomuus voidaan jakaa kolmeen alatyyppiin sen mukaan, hallitsevatko oirekuvaa nukahtamisvaikeudet, unen katkokset vai liian varhaiset heräämiset. Sama henkilö voi kärsiä kaikista kolmesta unettomuuden muodosta. Unioireiden vakavimpia seurauksia ovat päiväväsymys ja siitä johtuva suorituskyvyn huononeminen. Ne saattavat johtaa työtehon merkittävään heikkenemiseen ja onnettomuusalttiuteen ja jopa psyykkisten ja fyysisten sairauksien lisääntymiseen. Eri tutkimusten mukaan % väestöstä kärsii kroonisesta unettomuudesta. Naisilla univaikeuksia esiintyy kaikissa ikäryhmissä miehiä enemmän (Husby ja Lingjaerde 1990). Suomessa 10 % vuotiaista Duodecim 2000; 116:

2 ja 19 % vuotiaista naisista kärsii unihäiriöistä (Partinen ym. 1983), ja vaihdevuosioireena unettomuuden ilmoittaa jopa % tutkituista (Erkkola ym. 1991). Vaihdevuosien vaikutus unen laatuun Iän myötä univaikeudet lisääntyvät sekä naisilla että miehillä. Monet taudit, kuten sydän- ja verisuonisairaudet, keuhkosairaudet, tuki- ja liikuntaelinsairaudet, neurologiset ja psykiatriset sairaudet sekä psykososiaalinen ahdinko voivat vaikeuttaa nukkumista. Myös yölliset kiputilat, uniapnea tai levottomien jalkojen -oireyhtymä voivat olla univaikeuksien syynä. Univaikeudet saattavat olla vaihdevuosi-ikäisillä naisilla täysin itsenäinen vaihdevuosioire, mutta tavallisempaa on, että samanaikaisesti esiintyy myös vasomotorisia oireita eli kuumia aaltoja ja hikoilua. Yölliset vasomotoriset oireet voivat aiheuttaa toistuvia heräämisiä. Seurauksena on unen pilkkoutuminen ja unitehokkuuden heikkeneminen. Nukahtamisvaikeus tai liian varhainen herääminen voivat olla seurausta masennuksesta tai ahdistuneisuudesta. Unihäiriö vaikuttaa erityisesti subjektiiviseen elämänlaatuun. Hoidon tavoitteena on oireettomuus. Vaikka unen subjektiivisen laadun tutkiminen kyselytutkimuksin on olennaisen tärkeää ja epidemiologisissa tutkimuksissa ainoa taloudellinen tapa selvittää uniongelmia, on kuitenkin muistettava, että unen subjektiivinen laatu ei ole sama asia kuin objektiivisesti mitattu laatu. Unenaikaisia fysiologisia tapahtumia voidaan mitata objektiivisesti unilaboratorio-olosuhteissa tehtävän koko yön unipolygrafian avulla. Totunnainen univaiheluokitus edellyttää aivosähkökäyrän (EEG) ja silmäsähkökäyrän Vaahtomuovipatja aktiiviset kerrokset Liikeanturi Esivahvistin + suodattimet Hengitys BCG SaO 2 EEG 1 EEG 2 EOG EMG Polygrafia Tietokone Kuva 1. Kaavio unipolygrafiarekisteröinnistä. Unipatjarekisteröinnissä hengitysliikkeet rekisteröidään pientaajuuskanavalta ja vartalon liikkeet suurtaajuuskanavalta (BCG = ballistokardiogrammi). SaO 2 = happikyllästeisyys, EEG = elektroenkefalogrammi, EOG = elektro-okulogrammi ja EMG = elektromyogrammi P. Polo-Kantola

3 (elektro-okulogrammi, EOG) rekisteröintiä ja toonisen lihasjännityksen (elektromyogrammi, EMG) mittausta. Raajojen liikehdintää voidaan mitata raaja-emg:n tai moniraajaliikeantureiden avulla. Unenaikaista hengitystä ja kaasujenvaihtoa tutkitaan mittaamalla ilmavirtausta, rintakehän ja pallean liikkeitä, hengitysyritysten voimakkuutta, valtimoveren happikyllästeisyyttä tai uloshengitysilman tai ihon kautta diffundoituvaa hiilidioksidia. Unenaikaista hengitystä ja jaksoittaista liikehdintää voidaan seurata yksinkertaisesti ja nukkumista häiritsemättä Suomessa kehitetyn unipatjan (static charge sensitive bed, SCSB) avulla (kuva 1) (Polo 1992). Omassa tutkimuksessamme selvitimme tyypillisten vaihdevuosioireiden vaikutusta unen subjektiiviseen ja objektiiviseen laatuun (Polo-Kantola ym. 1999a). Tutkimukseen osallistui 63 tervettä vaihdevuosi-ikäistä. Vaihdevuosioireiden, erityisesti vasomotoristen ja psyykkisten, todettiin huonontavan selvästi unen subjektiivista laatua. Sen sijaan vaihdevuosioireet eivät heijastuneet unen objektiiviseen laatuun. Vanhemmilla naisilla sekä unitehokkuus että veren happipitoisuudet olivat pienemmät kuin nuoremmilla. Estrogeenin vaikutus unen laatuun Lähes kaikilta unen säätelyn kannalta tärkeiltä aivoalueilta on löydetty estrogeenireseptoreita (Jones 1994, Ciocca ja Roig 1995). Keskushermostossa estrogeenin on ajateltu toimivan usealla eri mekanismilla. Vaikutus hermovälittäjäaineisiin lienee tärkein; estrogeeni vaikuttaa mm. asetyylikoliinin, serotoniinin, dopamiinin, noradrenaliinin ja gamma-aminovoihapon eritykseen (Genazzani ym. 1999). Nämä välittäjä- Taulukko 1. Hormonikorvaushoidon vaikutus unitilaan polysomnografisesti mitattuna. Tutkimus Tutkimustyyppi Aineisto Tulokset Kommentti Thomson ja Oswald 1977 Prospektiivinen, lumekontrolloitu, kaksoissokko 34 perimenopausaalista Heräämiset ja hereilläoloaika vähenivät, vilkeuni lisääntyi Estrogeenin vaikutus kuumiin aaltoihin ja mielialaoireisiin samanlainen kuin lumelääkkeellä Schiff ym Prospektiivinen, lumekontrolloitu, kaksoissokko, vaihtovuoroinen 16 hypogonadista Nukahtamisviive lyheni, vilkeuni lisääntyi Estrogeeni vähensi seerumin FSH:ta ja vasomotorisia oireita Erlik ym Tapaus-verrokki 4 postmenopausaalista Heräämiset vähenivät Estrogeeni vähensi kuumia aaltoja Pickett ym Prospektiivinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu, vaihtovuoroinen 9 postmenopausaalista Ei paranemista polysomnografisissa muuttujissa Vaihdevuosioireita ja hormonipitoisuuksia ei kontrolloitu Purdie ym Prospektiivinen, satunnaistettu, yksinkertaisesti sokkoutettu, lumekontrolloitu 33 postmenopausaalista Ei paranemista polysomnografisissa muuttujissa Hormonihoito helpotti vaihdevuosioireita ja paransi psyykkistä hyvinvointia Scharf ym Prospektiivinen, yksinkertaisesti sokkoutettu, lumekontrolloitu 7 postmenopausaalista Unitehokkuus parani Estrogeeni vähensi kuumia aaltoja Keefe ym Prospektiivinen, vaihtovuoroinen 5 postmenopausaalista Vilkeuni lisääntyi, heräämiset vähenivät Kaikki tutkitut OSAS-potilaita Polo-Kantola ym. 1999b Prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokko, lumekontrolloitu, vaihtovuoroinen 62 postmenopausaalista Heräämiset vähenivät OSAS = obstruktiivinen uniapnea-oireyhtymä, FSH = follikkelia stimuloiva hormoni Estrogeeni vähensi vasomotorisia ja päänsärkyoireita sekä seerumin FSH:ta 1691

4 aineet osallistuvat myös unen, muistitoimintojen, mentaalisten toimintojen ja motoriikan säätelyyn. Suoran välittäjäainevaikutuksen ohella estrogeeni auttaa hermosoluja korjautumaan (Matsumoto ym. 1985), ja se vaikuttaa hermosolujen toimintaan mm. hermokasvutekijöiden kautta (Arimatsu ja Hatamaka 1986). Estrogeenin on myös todettu estävän hermosolujen atrofiaa (Gould ym. 1990). Lisäksi estrogeeni parantaa aivoverenkiertoa joko suoran endoteelivaikutuksen kautta (Mikkola 1996) tai välillisesti lipidimetabolian kautta (Heikkinen 1998). Tämä on todennettu mm. sisemmän kaulavaltimon pulsatiliteetti-indeksin mittauksilla (Gangar ym. 1991). Toistaiseksi on selvittämättä, minkä mekamismien kautta estrogeenin vaikutukset uneen välittyvät. Hormonikorvaushoidon vaikutuksia unen laatuun on selvitetty useissa elämänlaatua koskevissa kyselytutkimuksissa. Yleensä niissä on todettu unioireiden vähentyvän hormonikorvaushoidon aikana (Erkkola ym. 1991, Wiklund ym. 1992). Omassa tutkimuksessamme, jonka aineistona oli yli 60 vaihdevuosi-ikäistä, totesimme estrogeenikorvaushoidon helpottavan kaikkia unettomuuden osatekijöitä: nukahtaminen oli helpompaa ja yölliset ja liian aikaiset aamuheräämiset vähentyivät (Polo-Kantola ym. 1998). Tämä johti subjektiivisen aamu- ja päiväväsymyksen lievittymiseen. Estrogeenin parantava vaikutus unen laatuun näkyi erityisesti niillä naisilla, joilla korvaushoito helpotti myös muita vaihdevuosioireita, erityisesti vasomotorisia oireita. Osalla tutkituista unettomuus oli ainoa oire. Estrogeenikorvaus osoittautui heilläkin tehokkaaksi unioireiden hoidossa. Tulokset olivat riippumattomia hoidolla saavutetusta seerumin estradiolipitoisuudesta, iästä ja painoindeksistä. Estrogeenin vaikutuksia objektiivisesti mitattuihin unen laatua kuvaaviin suureisiin on selvitetty vain vähän. Taulukossa 1 on tiivistelmä aiheesta tähän mennessä julkaistuista tutkimuksista. Tutkimuksien keskinäistä vertailua vaikeuttavat tutkimusryhmien pienuuden ohella ikähajontojen laajuus sekä oireisuuden ja menopaussityyppien erot (luonnollinen vai kirurginen). Eri tutkimuksissa on myös käytetty eri estrogeenivalmisteita, ja pitoisuuksia tai vastetta vaihdevuosioireisiin ei ole mitattu, jolloin lääkityksen tehoa on ollut vaikea arvioida. Nämä seikat selittänevät tulosten eroavuuksia myös niissä tutkimuksissa, joissa estrogeenin on todettu parantavan unen objektiivista laatua. Thomsonin ja Oswaldin (1977) tutkimus oli ensimmäinen varsinainen vaihdevuosi-ikäisten naisten unen laatuun kohdistuva estrogeenitutkimus. Tutkittavat kärsivät vaihdevuosioireista. Estrogeenikorvaushoito vähensi heräämisiä ja lisäsi REM- eli vilkeunta. Estrogeeni ei yllättäen Estrogeenin parantava vaikutus unen laatuun näkyi erityisesti niillä naisilla, joilla korvaushoito helpotti myös muita vaihdevuosioireita. kuitenkaan eronnut lume-lääkkeestä, kun verrattiin niiden tehoa itse vaihdevuosioireisiin. Estrogeenikorvaukseen käytettiin estronia, ja sen suhteellinen heikkous estrogeenina saattaa selittää yllättävän löydöksen. Myös Schiff ym. (1979) osoittivat tutkimuksessaan estrogeenin lisäävän vilkeunta. Lisäksi he totesivat nukahtamisviiveen lyhentyvän. Tutkimuksessa käytettiin konjugoitua estrogeenia (0.625 mg/vrk). Tulosten arviointia vaikeuttaa tutkimusryhmän heterogeenisuus: mukana oli sekä luonnollisesti että kirurgisesti menopausaalisia naisia, mikä selittänee myös suuren ikävaihtelun (31 65 v). Estrogeenin teho todettiin sekä seerumin FSH-pitoisuuden pienenemisen että oireiden helpottumisen perusteella. Myöhemmin julkaistuissa pienissä tutkimuksissa, joissa hoitona on käytetty pelkkää estrogeenia (Erlik ym. 1981, Scharf ym. 1997, Keefe ym. 1999) ovat tulokset painottuneet heräämisien vähenemiseen sekä vilkeunen lisääntymiseen. Näissä tutkimuksissa naisilla on joko esiintynyt vasomotorisia oireita (Erlik ym ja Scharf ym. 1997) tai heillä on ollut jokin unen laatua selvästi huonontava tauti (Keefe ym. 1999) P. Polo-Kantola

5 Omassa tutkimuksessamme, jossa oli aineistona 62 vaihdevuosi-ikäistä, totesimme estrogeenikorvaushoidon (geeli tai laastari) parantavan unen laatua muuttamalla heräämisten laatua: liikekomponentin sisältävät heräämiset vähenivät, kun taas pienet, vain EEG:ssä havaittavat havahtumiset ilman liikekomponenttia lisääntyivät (Polo-Kantola ym. 1999b). Näin heräämiset muuttuivat luonteeltaan unta vähemmän häiritseviksi. Tämä löydös oli selvempi niillä naisilla, joilla estrogeeni vähensi myös kuumia aaltoja. Estrogeenilla ei ollut vaikutusta unitehokkuuteen, nukahtamisviiveeseen, eri univaiheiden välisiin suhteisiin eikä jaksoittaisiin liikkeisiin. Koeasetelmassa tutkimushenkilöt toimivat omina verrokkeinaan (vaihtovuoroinen tutkimus), mikä lisäsi tulosten luotettavuutta. Tutkimuksessamme saadut subjektiiviset ja objektiiviset tulokset tukivat toisiaan: erityisesti kuumien aaltojen ja hikioireiden koettiin huonontavan unta ja toisaalta estrogeenikorvaushoidon vähentäessä objektiivisissa mittauksissa yöllisiä heräämisiä unen subjektiivinen laatu koettiin selvästi parantuneeksi. Yhdistelmäkorvaushoidon (estrogeeni-keltarauhashormoni) vaikutusta unen objektiiviseen laatuun on selvitetty vain kahdessa tutkimuksessa (Pickett ym. 1989, Purdie ym. 1995). Hormonikorvaushoito ei kummassakaan tutkimuksessa vaikuttanut unipolygrafialöydöksiin. Pickettin ym. tutkimuksessa saattoi aineiston pienuus vaikeuttaa erojen saamista. Purdien ym. löydökset olivat omien tutkimustemme kanssa melko yhtenevät. Purdien työssä herkän liikeanturin käyttämättä jättäminen heräämisien määrää rekisteröitäessä saattoi kuitenkin johtaa tuloksissa siihen, että heräämisten väheneminen hormonikorvaushoidon aikana jäi pelkäksi tendenssiksi. Estrogeeni ja unenaikainen hengitys Unenaikaisia hengityshäiriöitä, erityisesti uniapneaa, on aikaisemmin pidetty pääasiassa miesten sairautena. Vaikka näitä häiriöitä esiintyykin ennen vaihdevuosi-ikää miehillä selvästi naisia enemmän, erot tasaantuvat nopeasti naisen sukupuolihormonituotannon vähetessä (Guilleminault ym. 1988). Gislasonin ym. (1993) tutkimuksen mukaan uniapnean esiintyvyys naisilla vaihdevuosien jälkeen on noin 2.5 %. On kuitenkin huomioitava, että naisilla varsi uniapneaa yleisempi unenaikainen hengityshäiriö on uniapnean kaltainen tila eli osittainen ylähengitystieahtauma. Omassa tutkimuksessamme, johon olimme valinneet aiemmin terveitä vaihdevuosi-ikäisiä naisia, uniapnean esiintyvyys oli vain 1.5 %, kun taas osittaista ylähengitystieahtaumaa esiintyi jopa 17 %:lla (Polo- Kantola 1999c). Tutkimukset hormonikorvaushoidon vaikutuksesta unenaikaiseen hengitykseen ovat aikaisemmin keskittyneet joko pelkän keltarauhashormonin tai yhdistelmäkorvaushoidon (estrogeenikeltarauhashormoni) vaikutuksen selvittämiseen. Keltarauhashormonin vaikutuksen tutkiminen onkin ollut perusteltua, sillä sen on todettu stimuloivan hengitystä vaikuttamalla joko suoraan hengityskeskukseen (Skatrud ym. 1978) tai hengityslihaksiin (Popovic ja White 1998). Block ym. (1981) totesivat medroksiprogesteroniasetaatin (MPA, 30 mg/vrk) vähentävän vaihdevuosi-ikäisillä naisilla yöllisten apneoiden kestoa mutta ei niiden määrää. Hormoniyhdistelmien vaikutuksesta on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Pickettin ym. (1989) tutkimuksessa yhdistelmähoito vähensi sekä hypopneoiden että apneoiden määrää. Sen sijaan Cistullin ym. (1994) tutkimuksessa yhdistelmähoito ei parantanut hengitysvasteita. Osaselityksenä saattavat olla pienemmät hormonimäärät kuin ne, joita Pickett ym. käyttivät. Vastikään Keefe ym. (1999) julkaisivat alustavat havaintonsa, joiden mukaan sekä estrogeeni yksin (2 mg 17β-estradiolia) että sen ja keltarauhashormonin yhdistelmä vähensivät uniapneaa aineiston kaikilla viidellä obstruktiivista uniapneaa sairastavalla potilaalla. Vaikka aikaisempien tutkimusten perusteella ei vielä ole varmuutta siitä, että estrogeeni ilman keltarauhashormonilisää vähentäisi unenaikaisia hengityshäiriöitä, on epäilty, että estrogeenikorvaushoito saattaisi provosoida alempien hengitysteiden ahtaumaa. Liebermanin ym. (1995) tutkimuksessa estrogeenikorvaushoito johti 15 vaihdevuosi-ikäisellä lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavalla naisella lisäänty- 1693

6 neeseen keuhkoputkia avaavan lääkityksen käyttöön. Collins ja Peiris (1993) julkaisivat tapausselostuksen estrogeenikorvaushoidon laukaisemasta bronkospasmista obstruktiivista hengitystiesairautta kärsivällä vaihdevuosi-ikäisellä naisella. Omassa tutkimuksessamme käytimme estrogeenia ilman keltarauhashormonilisää (Polo-Kantola 1999c). Hoidolla ei todettu olevan kliinisesti parantavaa vaikutusta unenaikaisiin hengityshäiriöihin, mutta toisaalta hoito osoittautui turvalliseksi niillä naisilla, joilla esiintyi hengityshäiriöitä. Lopuksi Osa naisten unihäiriöistä on hormoneista riippuvaisia. Tämä korostuu erityisesti vaihdevuosissa, jolloin naisten oma sukupuolihormonituotanto sammuu. Heillä unettomuus onkin tyypillisimpiä oireita. Tavallisesti unihäiriöt ovat vaikeampia niillä naisilla, joilla esiintyy myös muita vaihdevuosioireita. Osa vaihdevuosi-ikäisistä naisista ilmoittaa unettomuuden kuitenkin ainoaksi oireeksi. Estrogeenin on todettu sekä yksinään että yhdistettynä keltarauhashormoniin parantavan unen laatua. Korvaushoito vaikuttaa kaikkiin unettomuuden muotoihin: se helpottaa nukahtamista, vähentää yöllisiä ja liian varhaisia heräämisiä. Hoito on tehokasta erityisesti niillä naisilla, joilla oireistoon kuuluu unioireiden lisäksi erityisesti vasomotorisia ja psyykkisiä vaihdevuosioireita. Myös osa vasomotorisesti oireettomista naisista hyötyy hormonikorvaushoidosta. Estrogeenilla saattaa olla suoraa vaikutusta aivojen unensäätelykeskuksiin. Todennäköisempi selitys hormonien myönteiselle vaikutukselle vasomotorisesti oireettomilla naisilla on se, että nämä naiset eivät havaitse yöllisiä kuumia aaltoja vaan kokevat ne pelkästään univaikeuksina. Vaihdevuosien jälkeen yleistyvät myös unenaikaiset hengityshäiriöt, erityisesti uniapnean kaltainen tila eli osittainen ylähengitystieahtauma. Hengityshäiriöpotilaan tyypillisiä piirteitä ovat lisääntynyt kuorsaus ja ylipaino. Estrogeenin ei ole yksin todettu parantavan unenaikaista hengitystä, mutta toisaalta estrogeenikorvaushoito on todettu turvalliseksi niillä naisilla, joilla esiintyy hengityshäiriöitä. Sen sijaan estrogeeni yhdistettynä hengitystä stimuloivaan keltarauhashormoniin näyttää alustavien havaintojemme perusteella parantavan unenaikaista hengitystä ja lienee mielekkäin hormonikorvaushoito silloin, kun halutaan hoitaa vaihdevuosioireiden lisäksi unenaikaisia hengityshäiriöitä. Kirjallisuutta Arimatsu Y, Hatamaka H. Estrogen treatment enhances survival of cultured fetal rat amygdala neurons in a defined medium. Brain Res 1986;391: Block AJ, Wynne JW, Boysen PG, Lindsey S, Martin C, Cantor B. Menopause, medroxyprogesterone and breathing during sleep. Am J Med 1981;70: Ciocca DR, Roig LM. Estrogen receptors in human nontarget tissues: Biological and clinical implications. Endocrin Rev 1995; 16: Cistulli PA, Barnes DJ, Grunstein RR, Sullivan CE. Effect of short-term hormone replacement in the treatment of obstructive sleep apnoea in postmenopausal women. Thorax 1994;49: Collins LC, Peiris A. Bronchospasm secondary to replacement estrogen therapy. Chest 1993;104: Gangar KF, Vyas S, Whitehead M, Crook D, Meire H, Campbell S. Pulsatility index in internal carotid artery in relation to transdermal oestradiol and time since menopause. Lancet 1991;338: Genazzani AR, Bernardi F, Stomati M, Luisi S, Luisi M. Hormone replacement therapy effects on neurotransmitters, neuropeptides, neurosteroids and the quality of life. Menopause Rev 1999;4: Gislason T, Benediktsdottir B, Bjornsson JK, Kjartansson G, Kjeld M, Kristbjarnarson H. Snoring, hypertension, and the sleep apnea syndrome. An epidemiologic survey of middle-aged women. Chest 1993;103: Gould E, Woolley CS, Frankfurt M, McEwen BS. Gonadal steroids regulate dendritic spine density in hippocampal pyramidal cells in adulthood. J Neurosci 1990;10: Guilleminault C, Quera-Salva MA, Partinen M, Jamieson A. Women and the obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1988;93: Erkkola R, Holma P, Järvi T, ym. Transdermal oestrogen replacement therapy in a Finnish population. Maturitas 1991;13: Erlik Y, Tataryn IV, Meldrum DR, Lomax P, Bajorek JG, Judd HL. Association of waking episodes with menopausal hot flushes. JAMA 1981;245: Heikkinen A-M. Metabolic effects of prevention of osteoporosis in postmenopausal women with hormone replacement therapy and vitamin D3. (Väitöskirja). Kuopion yliopiston julkaisuja. Lääketieteellinen sarja D 146, 1998, s Husby R, Lingjaerde O. Prevalence of reported sleeplessness in northern Norway in relation to sex, age and season. Acta Psychiatr Scand 1990;81: Jones BE. Basic mechanisms of sleep-wake states. Kirjassa: Kryger MH, Roth T, Dement WC, toim. Principles and practice of sleep medicine. 2. painos. Philadelphia: W.B. Saunders Company 1994, s Keefe DL, Watson R, Naftolin F. Hormone replacement therapy may alleviate sleep apnea in menopausal women: a pilot study. Menopause 1999;6: Lieberman D, Kopernik G, Porath A, Lazer S, Heimer D. Sub-clinical worsening of bronchial asthma during estrogen replacement therapy in asthmatic postmenopausal women. Maturitas 1995; 21: Matsumoto A, Arai Y, Osanai M. Estrogen stimulates neuronal plasticity in the deafferented hypothalamic arcuate nucleus in aged female rats. Neurosci Res 1985;2: P. Polo-Kantola

7 Mikkola T. Effects of 17-oestradiol and postmenopausal hormone replacement therapy on regulation of prostacyclin, endothelin-1 and nitric oxide production in human umbilical vein endothelial cells. (Väitöskirja). Helsingin yliopiston julkaisuja 1996, s Partinen M, Kaprio J, Koskenvuo M, Langivainio H. Sleeping habits, sleep quality, and use of sleeping pills: a population study of 31,140 adults in Finland. Kirjassa: Guilleminault C, Lugaresi E, toim. Sleep/wake disorders: natural history, epidemiology, and long-term evolution. New York: Raven Press, 1983, s Pickett CK, Regensteiner JG, Woodard WD, Hagerman DD, Weil JV, Moore LG. Progestin and estrogen reduce sleep-disordered breathing in postmenopausal women. J Appl Physiol 1989;66: Polo O. Partial upper airway obstruction during sleep. Studies with the static-charge-sensitive bed (SCSB). Acta Physiol Scand 1992;145 (Suppl 606): Polo-Kantola P, Erkkola R, Irjala K, Helenius H, Pullinen S, Polo O. Climacteric symptoms and sleep quality. Obst Gyn 1999(a);94: Polo-Kantola P, Erkkola R, Helenius H, Irjala K, Polo O. When does estrogen replacement therapy improve sleep quality? Am J Obstet Gyn 1998;178: Polo-Kantola P, Erkkola R, Irjala K, Pullinen S, Virtanen I, Polo O. The effect of short-term transdermal estrogen replacement therapy on sleep: a randomized, double-blind crossover trial in postmenopausal women. Fertil Steril 1999(b);71: Polo-Kantola P. Sleep, menopause and estrogen replacement therapy. (Väitöskirja). Turun yliopiston julkaisuja D (c), s Popovic RM, White DP. Upper airway muscle activity in normal women: influence of hormonal status. J Appl Physiol 1998;84: Purdie DW, Empson JAC, Crichton C, MacDonald L. Hormone replacement therapy, sleep quality and psychological wellbeing. Br J Obstet Gynaecol 1995;102: Scharf MB, McDannold MD, Stover R, Zaretsky N, Berkowitz DV. Effects of estrogen replacement therapy on rates of cyclic alternating patterns and hot-flush events during sleep in postmenopausal women: a pilot study. Clin Ther 1997;19: Schiff I, Regenstein Q, Tulchinsky D, Ryan KJ. Effects of estrogens on sleep and psychological state of hypogonadal women. JAMA 1979;242: Skatrud JB, Dempsey JA, Kaiser DG. Ventilatory responses to medroxyprogesterone acetate in normal subjects: time course and mechanism. J Appl Physiol 1978;44: Thomson J, Oswald I. Effect of oestrogen on sleep, mood, and anxiety of menopausal women. BMJ 1977;2: Wiklund I, Berg G, Hammar M, Karlberg J, Lindgren R, Sandin K. Longterm effect of transdermal hormonal therapy on aspects of quality of life in postmenopausal women. Maturitas 1992;14: PÄIVI POLO-KANTOLA, LT, erikoislääkäri paivi.polo-kantola@tyks.fi TYKS:n naistenklinikka Turku Aikakauskirjan pyytämä katsaus Jätetty toimitukselle