Käypä hoito -suositus 1 (143) Palliatiivinen hoito ja saattohoito Näytönastekatsaukset, lausuntokierros

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus 1 (143) Sisällysluettelo [nak06187]=invasiiviset syöpäkivun hoidot... 3 [nak06188]=opioidin vaihtaminen [nak06190]=saattohoitopotilaan deliriumin hoito antipsykooteilla [nak06191]=suun kuivuuden hoito palliatiivisessa hoidossa [nak06192]=megestroli saattohoitopotilaan ruokahaluttomuuden hoitona [nak06194a]=kuolevan potilaan laskimonesteytys ja heikkous, hallusinaatiot ja delirium. 19 [nak06194b]=kuolevan potilaan laskimonesteytys ja sedaatio, myoklonus ja janon tunne 22 [nak06195]=antibiootit kuolevan hoidossa [nak06196]=opioidin käyttö parantumattomasti sairaiden hengenahdistuksen hoidossa.. 27 [nak06198]=metoklopramidi syöpäpotilaiden kroonisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa [nak06199]=5-ht3-reseptoriantagonistit syöpäpotilaan kroonisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa [nak06200]=kortikosteroidi yhdistelmälääkityksenä parantumattomasti sairaiden pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa [nak06201]=haloperidolin teho palliatiivisessa hoidossa olevien potilaiden pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa [nak06205]=kolestaattisen kutinan tai uremian hoito parantumattomasti sairailla [nak06206]=parantumattomasti sairaiden pitkittyneen hikan lääkehoito [nak06207]=malignin inoperaabelin suolitukoksen konservatiivinen hoito [nak06208]=somatostatiinin analogit malignin inoperaabelin suolitukoksen konservatiivisessa hoidossa [nak19003]=lanreotidi malignin inoperaabelin suolitukoksen hoidossa [nak06209]=kortikosteroidit malignin inoperaabelin suolitukoksen hoidossa [nak06213]=somatostatiini ja oktreotidi kroonisen ripulin hoidossa [nakuusi19004]=loperamidi kroonisen ripulin hoidossa [E712](nak06218)=Bisfosfonaatit ja denosumabi malignin luustokivun hoidossa [nak06219]=opioidin yhdistäminen tulehduskipulääkkeeseen syöpäkivun hoidossa [nak06220]=tulehduskipulääkkeen ja opioidin yhteiskäyttöön liittyvät haittavaikutukset [nak06921]=ketamiini syöpäkivun hoidossa [nak06225]=hapen anto vaikeasta sairaudesta kärsivien potilaiden hengenahdistuksen hoidossa [nak06226]=ilmavirtaus pitkälle edenneestä sairaudesta kärsivien potilaiden hengenahdistuksen hoitona [nak07800]=syöpäkivun hoito WHO:n portaiden mukaan [nak07801]=syöpäkipu ja WHO:n ohjeistus [nak07802]=vahvojen opioidien käyttö syövän aiheuttaman kivun hoidossa [nak07803]=palliatiivinen sedaatio muilla keinoin hallitsemattomien oireiden hoidossa [nak07804]=vahvat opioidit syöpäpotilaan läpilyöntikivun hoidossa [nak07806]=fatiikin (poikkeava uupumus) lääkehoito elämän loppuvaiheen potilailla [nak07807]=bentsodiatsepiinien käyttö hengenahdistuksen hoidossa [nak07808]=metyylinaltreksonin käyttö opioidien aiheuttaman ummetuksen hoidossa elämän loppuvaiheen potilailla [nak07809]=ummetuksen hoito laksatiiveilla elämän loppuvaiheen potilailla [nak07810]=parasetamolin yhdistäminen vahvaan opioidiin syöpäkivun hoidossa [nak07813]=ravitsemushoito elämän loppuvaiheen potilailla

2 Käypä hoito -suositus 2 (143) [nak07814]=kalsitoniini ja rintasyövän luustoetäpesäkkeiden aiheuttama kipu [nak07816]=sairaalahoitoon joutuvien palliatiivisten potilaiden laskimotukosprofylaksi [E600]=Naloksegoli opioidiummetuksen hoidossa [nak07817]=neuropaattisen syöpäkivun hoito [E19000]=Syöpäpotilaan punasolusiirrot elämän loppuvaiheessa [E001]=Saattohoitopotilaan ahdistusoireiden lääkehoito [E002]=Lääkkeettömät (psykososiaaliset) hoitokeinot saattohoito potilaan ahdistus- ja masennusoireiden hoidossa [E003]=Metyylifenidaatti kuolevan potilaan masennusoireiden hoidossa [E004]=Masennuksen lääkehoito palliatiivisilla potilailla [E601]=Olantsapiini palliatiivisen syöpäpotilaan pahoinvoinnin hoidossa [E19010]=Kuolevan potilaan nielemisvaikeuden hoito

3 Käypä hoito -suositus 3 (143) [nak06187]=invasiiviset syöpäkivun hoidot Eero Vuorinen ja Harri Tohmo Näytön aste = C Spinaaliset opioidit ja muut kajoavat toimenpiteet saattavat olla tehokkaita niillä syöpäkipupotilailla, joiden kipua ei saada riittävästi lievitettyä systeemisillä opioideilla tai joille systeemiset opioidit aiheuttavat vaikeita haittavaikutuksia. Systemaattisessa kanadalaisessa katsauksessa [R2] selvitettiin erilaisten spinaalisten opioidihoitojen tehokkuutta syöpäkivun hoidossa. Mukaan otettiin aiheesta vuoteen 2008 mennessä julkaistut systemaattiset katsaukset, julkaistut konsensuskonferenssit ja RCT:t (MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Cochrane Library, Google). 3 systemaattista katsausta, 3 konsensuslausumaa ja 12 RCT:tä täyttivät mukaanottokriteerit. Yksikään aiempi systemaattinen katsaus tai konsensuslausuma ei sisältänyt kaikkia relevantteja kontrolloituja tutkimuksia eikä käsitellyt nimenomaan spinaalisten hoitojen käyttöä syöpäkivun hoidossa. 3 RCT:tä vertasi spinaalisia tekniikoita joko muihin interventioihin tai näiden yhdistelmiin. 7 RCT:tä vertasi erilaisia spinaalisesti käytettyjä lääkkeitä toisiinsa tai lumeeseen. 2 RCT-tutkimusta vertasi toisiinsa erilaisia spinaalisia tekniikoita. Metaanalyysiä ei tehty. Niissä 3 RCT:ssä, joissa verrattiin epiduraalista tai intratekaalista morfiinia oraaliseen tai subkutaaniseen morfiiniin tai muuhun kattavaan lääkehoitoon, vain yhdessä saatiin tilastollisesti raja-arvoinen ero tutkimusryhmien välille (p = 0,05, intratekaalisen hoidon eduksi). Viimeksi mainitun työn 2 erikseen julkaistussa, jatkoanalyyseihin perustuvassa raportissa intratekaalinen hoito yhdistettynä kattavaan lääkehoitoon oli tehokkaampi kuin kattava lääkehoito yksinään. Kaikissa 3 RCT-tutkimuksessa annetut hoitomuodot vähensivät kipua tehokkaasti. Katsauksen yhteenvedossa nostetaan esille 2 pääindikaatiota spinaalisille hoidoille: vaikea kipu, joka ei ole muilla keinoin hallittavissa ja tavanomaisten hoitojen aiheuttamat hallitsemattomat haittavaikutukset. Spinaaliset tekniikat ovat katsauksen tekijöiden mielestä yhtä tehokkaita tai tehokkaampia kuin tavanomainen lääkitys ja aiheuttavat usein vähemmän haittavaikutuksia. Tutkijat päätyvät loppupäätelmään, että spinaaliset hoidot koulutetun henkilökunnan antamina tulisi sisällyttää kokonaisvaltaiseen syöpäkivun hoitoarsenaaliin. Mercadanten italialaisessa prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa [R4] (aineisto ) selvitettiin ennen jälkeen-asetelmassa intratekaalisesti annostellun morfiinin ja levobupivakaiinin tehoa syöpäkipupotilailla. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joiden kivun hoito ei ollut riittävä siitä huolimatta, että heidän hoidossaan oli käytetty 3 eri opioidia 2 eri annostelureittiä käyttäen. Tutkimukseen otettiin yhteensä 55 potilasta (10 pois

4 Käypä hoito -suositus 4 (143) pudonnutta potilasta). Potilaita seurattiin heidän kuolemaansa asti (keskimääräinen elinaika 71 päivää). Siirryttäessä suun kautta annostellusta lääkityksestä intratekaaliseen hoitoon käytettiin morfiinin vaihtosuhteena 1:100. Katetrin laiton jälkeen systeemistä opioidia vähennettiin asteittain vasteen mukaan (annos yleensä puolitettiin ensimmäisen vuorokauden aikana). Kivun lievitystä ja haittavaikutuksia kirjattiin ennen katetrin laittoa, sairaalasta lähtiessä (keskimäärin 7 vuorokautta katetrin asettamisesta) sekä 1, 3 ja 6 kuukauden kohdalla ja noin 1 viikko ennen potilaiden kuolemaa. Yleisin syy intratekaalihoitoon siirtymiselle olivat systeemisen opioidin aiheuttamat haittavaikutukset ja huono kivun hallinta. Vain 6 potilaalla oli riittämätön kivun lievitys ilman merkittäviä systeemisen opioidin aiheuttamia haittavaikutuksia. Keskimääräinen systeemisen opioidin annos muutettuna suun kautta annostelluksi morfiiniksi oli ennen katetrin laittoa 566 mg (95 % luottamusväli ), sairaalasta lähtiessä intratekaalisesti 25,7 mg (7,6 43,9; p < 0,0001), 1 kuukauden kuluttua 70 mg (17,8 122,1, p < 0,0001), 3 kuukauden kuluttua 60 mg (12,8 132,8, p = 0,002) ja kuolinhetkellä 183,7 mg (45,4 322,1, p = 0,029). Intratekaalisen morfiinin aloitusannos oli keskimäärin 5,8 mg (95 % luottamusväli 4,6 6,9), sairaalasta lähtiessä 14,9 mg (95 % luottamusväli 10,4 19,5, p < 0,0001) ja kuolinhetkellä 19,7 mg (13,5 25,9, p < 0,0001). Levopubivakaiinin aloitusannos oli 12,5 mg/vrk, sairaalasta lähtiessä 36,7 (95 % luottamusväli 28,6 44,8) ja potilaan kuollessa 54,4 mg (33,5 75,4). Kipu (NRS 0 10) ennen katetrin laittoa oli keskimäärin 7,98 (95 % luottamusväli 7,4 8,5), sairaalasta lähtiessä 3,00 (2,3 3,6, p < 0,0001) ja pysyi alle 4 tutkimuksen loppuun saakka (p < 0,001 jokaisena mittausajankohtana). Sekavuutta ja väsymystä oli katetrin laiton jälkeen aikaisempaa vähemmän. Ummetus ei lievittynyt siirryttäessä intratekaaliseen hoitoon. 4 potilaalla katetri jouduttiin laittamaan uudelleen. Päänsärkyä katetrin laiton jälkeen ilmaantui 4 potilaalle. Katetrointia vaativa virtsaretentio kehittyi 6 potilaalle. 2 potilaalle tuli paikallinen infektio. Liiallista sedaatiota ja hengitysdepressiota ilmaantui 1 potilaalle. Tutkijat arvioivat, että intratekaalinen morfiinin ja levopubivakaiinin annostelu parantaa kivun lievitystä ja vähentää haittavaikutuksia niillä syöpäkipupotilailla, joiden hoidon teho systeemisillä opioideilla on ollut riittämätön. Tutkimuksen laatu: kelvollinen Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa [R7] vuodelta 2016 Vayne-Bossert ym. käyvät läpi kajoavista toimenpiteistä tehtyjä tutkimuksia syöpäkivun hoidossa. Tutkijat etsivät systemoituja katsauksia, RCT- ja satunnaistamattomia kontrolloituja tutkimuksia. Kirjallisuuskatsauksessa käsiteltiin nikamien sementointia, spinaalisia kivunhoitomenetelmiä (epiduraalinen tai intratekaalinen annostelu), lääkkeiden annostelua aivokammioon, ääreishermopunosten puudutuksia, paravertebraalipuudutuksia, jatkuvia perifeerisiä hermopuudutuksia, neurolyyttisiä puudutuksia, kordotomiaa, keliakasalpausta, intratekaalisia neurolyyttisiä blokadeja sekä ääreishermosto- ja epiduraalistimulaatiota ja syvien aivokerrosten hermostimulaatiota.

5 Käypä hoito -suositus 5 (143) Kontrolloituja tutkimuksia löytyi vähän, niiden potilasmäärät olivat pieniä ja seuranta-ajat lyhyitä. Opioidien spinaalista annostelua käsittelevässä katsauksessa [R1], jossa oli mukana 44 tutkimusta (9 RCT:tä), saavutettiin 42:llä tutkimuksessa spinaalisella hoidolla parempi kivun lievitys verrattuna systeemisiin opioideihin. Alkuperäistutkimusten huonolaatuisuudesta johtuen spinaalisten opioidien käytölle annettiin vain heikko suositus. Tutkimuksia, joissa olisi verrattu toisiinsa epiduraalista ja intratekaalista opioidien annostelua, on tehty vähän. Yhtenä menettelynä on ehdotettu, että jos kyseessä on lyhytkestoinen hoito (< 3 kuukautta), tulisi käyttää epiduraalista annostelua ja pidempiaikaisessa hoidossa intratekaalista annostelua. Morfiinin lisäksi on tutkittu ainakin fentanyylin, hydromorfonin, klonidiinin, bupivakaiinin, ketamiinin ja tsikonotidin (neuronispesifinen kalsiumsalpaaja) käyttöä spinaalisesti. Hyviä vertailevia tutkimuksia eri lääkeaineista tai niiden yhdistelmistä ei löytynyt. Klonidiinilla ja puudutusaineilla saattaa olla synergististä yhteisvaikutusta opioidien kanssa siten, että kivun lievitys tehostuu ja opioidien kulutus vähenee. Kahden systemoidun katsauksen perusteella keliakasalpaus lievittää vatsan alueen syöpäkipua 4 12 viikon ajaksi (vahvin näyttö haimasyövässä). Tutkimuksen laatu: kelvollinen Systemaattisessa katsauksessa [R8] vuodelta 2015 Kurita ym. käyvät läpi tutkimuksia opioidien annostelusta spinaalisesti syöpäkipupotilailla lisälääkkeiden (adjuvantti) kanssa tai ilman. Kyseessä on aiemman vuonna 2011 tehdyn katsauksen päivitys. Mukaan oli otettu opioidien lisäksi myös tutkimukset muiden spinaalisten kipulääkkeiden käytöstä, koska on viitteitä siitä, että pelkkä opioidi spinaalisesti annosteltuna ei ehkä olisi tehokkaampi kuin suun kautta tai parenteraalisesti annettu opioidi. Katsaukseen otettiin mukaan RCT-tutkimuksia, joissa potilaita oli hoidettu systeemisillä opioideilla saavuttamatta riittävää kivun lievitystä. Lopulliseen arvioon löytyi 9 RCT:tä. Tutkimukset jaettiin 4 ryhmään: 1) tutkimukset, joissa verrattiin spinaalista opioidia ilman lisälääkkeitä (adjuvantti) tai niiden kanssa (n = 4); 2) spinaalinen lääke kerta-annoksena tai jatkuvana infuusiona (n = 2); 3) spinaalinen lääke yksin tai spinaalinen lumelääke (n = 1); 4) spinaalista lääkettä yksin tai lisälääkkeen kanssa verrattiin muuhun kuin spinaaliseen hoitoon (n = 2). Ensimmäisessä ryhmässä lisälääkkeinä opioidin kanssa oli annettu bupivakaiinia, klonidiinia, ketamiinia, neostigmiinia tai midatsolaamia epiduraalisesti tai intratekaalisesti. Tutkimusten kesto oli päivää. 2 tutkimuksessa klonidiinin tai ketamiinin lisääminen oli parempi kuin pelkkä spinaalinen (n = 12/10 ja 38/47). 2 muussa tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevää eroa ei havaittu (n = 9/11 ja 12/12). Toisen ryhmän molemmat tutkimukset olivat asetelmaltaan avoimia. Toisessa tutkimuksessa verrattiin spinaalisia morfiini-injektioita infuusioon (n = 14/14) ja toisessa

6 Käypä hoito -suositus 6 (143) tutkimuksessa fenoli-injektioita spinaaliseen fenoli-infuusioon (n = 37/41). Jatkuva infuusio toi paremman kivunlievityksen. 3. ryhmässä oli vain yksi tutkimus, jossa verrattiin intratekaalista tsikonotidiä ja lumetta (68/40). Tutkimuksen kesto oli päivää. Potilasta suurimmalla osalla oli syöpä. Noin 10 %:lla potilaista kummassakin ryhmässä oli AIDS. Tsikonotidillä saatiin tilastollisesti parempi kivun lievitys verrattuna lumeeseen. Katsauksen tekijöiden mukaan tsikonotidin käyttöä rajoittaa sen kapea terapeuttinen alue ja lääkkeen aiheuttama huimaus, pahoinvointi ja uneliaisuus sekä neuropsykiatriset haitat. 4. ryhmän 2 avoimessa tutkimuksessa intratekaalista morfiinia ja hydromorfonia (adjuvanttien kera tai ilman) verrattiin tavanomaiseen kipulääkitykseen. Molemmissa tutkimuksissa oli käytetty ihon alle asetettuja pumppuja. Seuranta-aika toisessa tutkimuksessa oli 4 ja toisessa 12 viikkoa. Ensin mainitussa tutkimuksessa (n = 71/72) ryhmien välillä oli tilastollisesti marginaalinen ero (20 % kivun lievitys intratekaaliryhmässä 85 %:lla potilasta tavanomaisella kipulääkityksellä 71 %:lla potilaista; p = 0,05). Jälkimmäisessä tutkimuksessa (n = 52/57/45) 4 viikon kohdalla intratekaalisella opioidilla saavutettiin parempi kivun lievitys (P 0 0,002) kuin tavanomaisella kipulääkityksellä. Ryhmien välillä ei havaittu eroa 12 viikon kohdalla. Molemmissa tutkimuksissa spinaaliryhmän potilailla oli lääkkeestä vähemmän haittoja ja toisessa tutkimuksessa interventioryhmä eli kauemmin. Näissä 2 tutkimuksessa oli mukana ihonalaisia annostelijoita markkinoiva yritys. Kirjoittajien mukaan spinaalisten menetelmien käyttö syöpäkivun hoidossa ei ole luvun jälkeen ainakaan lisääntynyt. Tutkimuksia spinaalisista hoidoista tehtiin eniten ja 1990-luvuilla. Tämä voi liittyä siihen, että on saatu käyttöön uusia opioideja ja oheislääkkeitä sekä uusia lääkemuotoja. Myös onkologisten hoitojen kehittyminen on saattanut vaikuttaa asiaan. Kirjoittajat arvioivat, että systemoidussa katsauksessa mukana olleissa tutkimuksissa oli paljon rajoitteita eikä vankkoja suosituksia niiden perusteella voida antaa. Tutkijoiden mukaan morfiinin käyttöä puoltavat käytettävissä olevat kirjallisuus ja pitkä käyttökokemus. Vastaavasti bupivakaiinin käyttöä puoltaa erittäin laaja ja pitkä käyttökokemus kivun hoidossa. Systemaattisessa katsauksessa [R9] vuodelta 2015 Mercadante työryhmineen selvitti neurolyyttisten keliakasalpauksen (celiac plexus block, CPB) ja ylemmän hypogastrisen plexuksen puudutuksen (SHPB) tehoa viskeraalisesta syöpäkivusta kärsivillä potilailla. Kirjallisuushaku tehtiin helmikuuhun 2014 asti. Katsaukseen haettiin tutkimuksia, joissa verrattiin edellä mainittuja neurolyyttisiä blokadeja kipulääkkeisiin tai lumeeseen. Kvalitatiiviseen analyysiin löytyi 34 julkaisua (7 katsausta) ja kvantitatiiviseen analyysiin 27 julkaisua. Potilasmäärät olivat pieniä: 5 tutkimuksessa alle 20. Wongin (Wong ym. 2004) tutkimusta, jossa oli 101 potilasta ja Wysen (Wyse ym. 2001) tutkimusta, jossa oli 96 potilasta, pidettiin laadukkaina.

7 Käypä hoito -suositus 7 (143) Systemoidun katsauksen tulokset ja EAPC:n (European Associationn for Pallitiative Care) suositukset raportoitiin vain kvalitatiivisesti. Tutkijoiden johtopäätös oli, että verrattuna tavanomaiseen kipulääkitykseen CPBmenetelmällä saavutetaan pääosassa tutkimuksia parempi kivun lievitys samalla, kun opioidien kulutus vähenee. CPB:n tehokkuudesta haimasyöpäpotilailla on korkeatasoinen näyttö. SHPB:n vaikutuksista löytyi vain 1 kontrolloitu tutkimus koskien lantion alueen syöpäkipua. Katsauksen tekijöiden mukaan SHPB:n osalta voidaan antaa vain heikko suositus. Cochrane-katsauksessa [R10] vuodelta 2015 käytiin systemaattisesti läpi selkäydinstimulaation (spinal cord stimulation, SCS) käyttöä syöpäkivun hoidossa. Kyseessä on vuonna 2013 tehdyn katsauksen päivitys. Yhtään RCT:tä ei edelleenkään löytynyt. 4 ennen jälkeen-potilassarjaa löytyi (yhteensä 92 potilasta). Kaikissa oli käytetty VAS-asteikkoa kivun seurantaan. Yhden potilassarjan 11:stä potilaasta 3 sai yli 50 % kivun lievityksen. Toisessa tutkimuksessa yli 50 % kivun lievitys saavutettiin 45/52 syöpäpotilaalla. 2 tutkimuksessa kivun lievitys saavutettiin 76 %:lla potilaista. Mukana oli myös ASO-potilaita, vyöruusupotilaita ja muita kroonisista kivuista kärsiviä. 3. tutkimuksessa (N = 14) VAS oli laskenut toimenpidettä edeltävästä keskiarvosta 7,4 kuukauden kuluttua 3,1:een ja 12 kuukauden kuluttua 2,7:ään. 4. potilassarjassa (N = 15) VAS-arvot olivat 7,1 ennen toimenpidettä, kuukauden kuluttua 2,7 ja vuoden kuluttua 1,9. 2 viimeksi mainitussa tutkimuksessa kaikki potilaat sairastivat syöpää. Haittavaikutuksista infektiot ja laitteen toimintahäiriöt olivat yleisimpiä. Tutkimusten virhemahdollisuuksien takia suosituksia selkäydinstimulaattorin käytöstä syöpäkivun hoidossa ei voitu antaa. Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä [R11] vuodelta 2013 Nagels ym. kävivät läpi tutkimuksia neurolyyttisen keliakasalpauksen (celiac plexus neurolysis, CPN) vaikutuksesta kipuun, opioidien käyttöön sekä elämänlaatuun syöpäpotilailla, jotka kärsivät ylävatsakivusta. Kirjallisuutta kerättiin ajalta 1950 huhtikuu Yhteensä kriteerit täyttäviä tutkimuksia löytyi 66. Niistä 9 oli RCT:tä, 32 tapaussarjoja, 24 tapausselostuksia ja 1 katsaus. 9 RCT-tutkimusta käsitteli perkutaanista tekniikkaa. Meta-analyysiin niistä otettiin mukaan 5 tutkimusta, jotka vertasivat puudutusta tavanomaiseen lääkehoitoon. Kaikissa kivun

8 Käypä hoito -suositus 8 (143) seurantaan oli käytetty visuaalista tai numeerista skaalaa. Tutkimuksissa seuranta tehtiin 1 2, 4, 8 ja 12 viikon kuluttua. Alun perin potilaita oli meta-analyysissä mukana 295; puudutusryhmässä 149 ja lääkehoitoryhmässä 146. Lähtötilanteessa kivun määrä oli sama kummassakin ryhmässä. Puudutusryhmässä kivun määrä oli tilastollisesti merkittävästi pienempi 1 2 viikon kohdalla (p = 0,0001). 1 kuukauden kuluttua mukana oli yhteensä 240 potilasta. Ero kivun voimakkuudessa oli edelleen tilastollisesti merkitsevä puudutusryhmän hyväksi (p = 0,0001). 2 kuukauden kohdalla potilaita oli jäljellä 125. Tilastollisesti merkitsevää eroa potilasryhmien välillä ei ollut enää todettavissa (p = 0,16). 3 kuukauden kuluttua mukana oli enää 2 tutkimusta eikä eroa kivun määrässä puudutus- ja lääkeryhmän välillä voitu enää todeta. Myös morfiinin kulutusta seurattiin, ja se pysyi puudutusryhmässä merkittävästi alhaisempana aina 3 kuukauteen saakka. Potilaita oli tuolloin mukana 29. Elämänlaatua oli seurattu eri tutkimuksissa erilaisin menetelmin eikä kaikissa lainkaan. Niitä ei voitu verrata. 2 tutkimuksessa ei elämänlaatumittareissa ollut eroa ryhmien välillä. 5 tapausselostussarjaa endoskooppisesta puudutuksesta (EUS, endoscopic ultrasoundguided) löytyi. Niistä 1 jätettiin pois lopullisesta arviosta, koska kivun seuranta oli epäselvää. Yhteensä potilaita oli 5 tutkimuksessa kuukauden seurannassa 1 tutkimuksessa eroa kivun määrässä ei enää ollut, muissa kipu oli vielä 3 kuukauden kuluttua tilastollisesti merkitsevästi vähäisempää kuin alkutilanteessa. Koska endoskooppisesti tehdyistä puudutuksista löytyi vain tapausselostuksia, ei vertailua endoskooppisen ja perkutaanisen menetelmän välillä voitu tehdä. Meta-analyysin mukaan ripuli ja verenpaineen lasku olivat yleisimmät keliakasalpauksen haittavaikutukset. Lääkeryhmässä yleisimmät haittavaikutukset olivat ummetus ja pahoinvointi. Lopputulemana kirjoittajat toteavat, että keliakasalpausta tulisi harkita niillä potilailla, joilla syövän aiheuttamia ylävatsakipuja ei saada hallintaa tavanomaisilla lääkehoidoilla tai niistä aiheutuu kohtuuttomia haittavaikutuksia. Kirjoittajien mukaan perkutaaninen tekniikka on turvallinen, ja sillä saadaan hyvä kivun lievitys. Ultraääniavusteisesti tehtävästä tähystyspuudutuksesta tarvitaan lisätutkimuksia. Kommentit: [R2]: Katsauksen pohdintaosassa kiinnitettiin laajasti huomiota potilasvalintaan, vastaaiheisiin, seurantaan, jälkihoitoon ja hoitohenkilökunnan koulutukseen. Katsauksen julkaisseen lehden toimitukselle lähettämässään kirjeessä tutkijat Bruera ja Hui pitävät katsausta hyvin tehtynä ja kattavana, mutta kritisoivat tutkijoiden loppupäätelmää. Brueran ja Huin mielestä spinaalisten hoitojen paremmuudesta tavanomaiseen lääkitykseen

9 Käypä hoito -suositus 9 (143) verrattuna ei ole näyttöä. Katsauksessa löytyi vain 3 RCT:tä, joissa spinaalisia hoitoja verrattiin tavanomaiseen lääkitykseen, ja niissäkin potilasmäärät olivat hyvin pieniä. Vastineessaan Myers vetoaa kliiniseen kokemukseen ja siihen, että kyseessä on vaikeasti hoidettava potilasryhmä, joiden hyväksi on joka tapauksessa tehtävä jotain. Lisää tutkimuksia tarvitaan. [R4]: Osalle potilaista annosteltiin intratekaalisesti myös klonidiinia ja ketamiinia. Näiden käyttöä ei tarkemmin raportoitu. [R9]: Tutkimus sisälsi suurimpina erillisinä tutkimuksina seuraavat: Wong GY, Schroeder DR, Carns PE ym. Effect of neurolytic celiac plexus block on pain relief, quality of life and survival in patients with unresectable pancreatic cancer. A randomized controlled trial. JAMA 2004;291: Wyse JM, Carone M, Paquin SC ym. Randomized, double-blind, controlled trial of early endoscopic ultra-sound-guided celiac plexus neurolytsis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed, painful, inoperable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2001;26: Kirjallisuutta [R2]=Myers J, Chan V, Jarvis V ym. Intraspinal techniques for pain management in cancer patients: a systematic review. Support Care Cancer 2010;18: PubMed [R4]=Mercadante S, Intravaia G, Villari P ym. Intrathecal treatment in cancer patients unresponsive to multiple trials of systemic opioids. Clin J Pain 2007;23:793-8 PubMed [R7]=Vayne-Bossert P, Afsharimani B, Good P, Gray P, Hardy J. Interventional options for the management of refractory cancer pain what is the evidence? Support Care Cancer 2016;24: PubMed [R1]=Kurita GB, Kaasa S, Sjøgren P ym. Spinal opioids in adult patients with cancer pain: a systematic review: a European Palliative Care Research Collaboerative (EPCRC) opioid guidelines project. Palliat Med 2011;25: [R8]=Kurita GP, Benthien KS, Nordly M ym. The evidence of neuraxial administration of analgesics for cancer related pain: a systematic review. Acta Anestesiol Scand 2015;59: PubMed [R9]=Mercadante S, Klepstad P, Kurita GP, Sjøgren P, Giarratano A, On the behalf of The European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC). Sympathetic blocks for visceral cancer pain management: A systematic review and EAPC recommendations. Crit Rev Oncol Hematol 2015;96: [R10]=Peng L, Min S, Wei K, Bennett MI. Spinal cord stimulation for cancer-relited pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;(6):CD PubMed

10 Käypä hoito -suositus 10 (143) [R11]=Negels W, Pease N, Bekkering G ym. Celiac plexus Neurolysis for abdominal cancer pain: A systematic review. Pain Medicine 2013;14: PubMed

11 Käypä hoito -suositus 11 (143) [nak06188]=opioidin vaihtaminen Eero Vuorinen Näytön aste = C Opioidin vaihto saattaa tehostaa kivunhoitoa ja vähentää haittavaikutuksia. Prospektiivisessa tutkimuksessa [R1], jossa oli mukana 27 potilasta, seurattiin lääkityksen tehoa ja haittavaikutuksia, kun suun kautta annosteltavasta morfiinista siirryttiin suun kautta otettavaan oksikodoniin. Vaihdon syynä olivat sietämättömät haittavaikutukset tai riittämätön kivun lievitys morfiinilla. 25 potilasta saatiin vietyä 10 päivää kestäneen tutkimuksen läpi. 84 %:lla saatiin tyydyttävä tai hyvä kivunlievitys ilman sietämättömiä haittavaikutuksia. Vaihdolla oli vähiten vaikutusta ummetukseen. Potilaiden munuaistoiminnalla tai opioidien metaboliiteilla ei ollut vaikutusta lopputulokseen. Prospektiivisessa tutkimuksessa [R2] oli mukana 50 avohoidossa hoidettavaa syöpäkipupotilasta, joiden aiempi opioidi vaihdettiin hydromorfoniin. Syynä opioidin vaihtoon oli puutteellinen kivunhoito (N = 18) tai edellisen opioidin aiheuttamat haittavaikutukset (unihäiriöt, keskushermosto-oireet, ummetus, pahoinvointi). Ennen vaihtoa 19:llä potilaalla oli käytössään morfiini, 6:lla oksikodoni, 10:llä tramadoli, 11:llä fentanyyli ja 4:llä buprenorfiini. Fentanyylilaastaria lukuun ottamatta muut lääkkeet oli annosteltu suun kautta. Morfiiniksi muutettuna ennen vaihtoa opioidiannokset olivat 280 mg fentanyylillä, 60,5 mg morfiinilla, 120 mg oksikodonilla, 130 mg tramadolilla ja 60 mg buprenorfiinilla. Hydromorfonin annos titrattiin sopivaksi kullakin potilaalla. Vaihdon jälkeen hydromorfonin vuorokausiannokset vaihtelivat 108,9 137,6 mg/vrk morfiiniksi muutettuna. Hydromorfonin vuorokausiannos vaihteli 27,5 mg:n ja 96 mg:n välillä. 64 %:lla potilaista (N = 32) opioidin vaihto onnistui niin, että kipu ja oireet olivat paremmin hallinnassa vaihdon jälkeen. 2 potilaalla oireet (ummetus, sedaatio) jopa pahenivat, ja heidät jouduttiin lähettämään sairaalahoitoon. CPCRC-katsauksessa [R3] vuodelta 2010 tultiin siihen tulokseen, että opioidin vaihdon hyödyllisyydestä kivunhoidon tehostamiseen tai haittavaikutusten vähentymiseen ei ole näyttöä. Tähän systemaattiseen katsaukseen otettiin mukaan 11 vuoden 2004 jälkeen julkaistua tutkimusta, jotka täyttivät kriteerit. Yhteensä 288 julkaisua käytiin läpi. Yhtään RCT:tä ei ole julkaistu. Eri tutkimuksissa potilaiden määrä vaihteli 10:stä 32:een. Yhteensä potilaita kertyi 280. Useammanlaisia vaihtostrategioita ja vaihtosuhteita oli käytetty. Yleisimmin vaihto tapahtui fentanyylistä morfiiniin tai toisinpäin. Muina opioideina oli ollut metadoni, oksikodoni, buprenorfiini tai hydromorfoni.

12 Käypä hoito -suositus 12 (143) Valtaosalla potilaista kivunlievitys parani, ja haittavaikutukset vähentyivät vaihdon jälkeen. Tutkimusasetelmien puutteista johtuen näyttöä opioidin vaihdon hyödyllisyydestä ei edelleenkään ole. EPCRC:n systemaattisessa katsauksessa [R4] käytiin läpi 242 julkaisua opioidin annostelureitin vaihdon vaikutuksesta kivun lievityksen tasoon ja haittavaikutuksiin. Lopulliseen analyysiin otettiin mukaan 72 julkaisua. 2 tai useampaa reittiä oli verrattu 18:ssa julkaisussa, joissa potilaita oli yhteensä 674. Ihon alle tai suoneen annostelussa ei ollut eroa, molemmat toimivat hyvin. Rektaalista annostelua oli verrattu parenteraaliseen (s.c. tai i.v.), ja se toimi yhtä hyvin. Myöskään haittavaikutuksissa ei ollut eroja verrattaessa ihonalaista, suoneen tapahtuvaa, rektaalista tai transdermaalista annostelua. Rektaalisessa annostelussa oli enemmän paikallisia haittavaikutuksia, ja potilaat kokivat sen epämiellyttävämmäksi. Lopputulemana katsottiin, että on selkeää näyttöä siitä, että ihon alle tapahtuva morfiinin ja muiden opioidien annostelu on tehokas vaihtoehto, jos annostelu suun kautta ei onnistu. Suoneen tapahtuva, rektaalinen ja transdermaalinen annostelu voivat joskus tulla kyseeseen, jos ihonalainen annostelu ei esimerkiksi turvotuksen takia onnistu. Retrospektiivisessä italialaisessa tutkimuksessa [R5] katsottiin opioidin vaihdon yleisyyttä indikaatioita, turvallisuutta ja hyötyä kotona hoidettavilla edennyttä syöpää sairastavilla potilailla. Mukana oli 3 palliatiivisen hoidon yksikköä 2 vuoden ajan. Potilaita näissä hoidettiin yhteensä 1 682, joista vahvaa opioidia sai potilasta. Opioideja saaneista potilaista 201:lle (17 %) tehtiin opioidin vaihto. 111 potilaalle vaihdettiin suun kautta annosteltu opioidi parenteraaliseen opioidiin. Yleisimmin syynä oli se, että potilas ei enää kyennyt ottamaan lääkettä suun kautta. Nämä potilaat olivat myös huonompikuntoisia ja elivät lyhyemmän aikaa. 66 potilaalla vaihto tehtiin hallitsemattoman kivun takia ja 16 haittavaikutusten takia. Lopuilla vaihtoon oli monia eri syitä tai syyt eivät olleet tiedossa. Vaihdon tapahduttua opioidiannos nousi keskimäärin 23 %, ja ennen kuolemaa annos oli keskimäärin 41 % suurempi kuin ennen vaihtoa. Valtaosa potilaista hyötyi vaihdosta. 15 potilaalle vaihto tehtiin uudelleen ja 2 potilaalle vielä 3. kerran. Vain 4 potilaalle vaihdosta ei selkeästi ollut hyötyä. Lopputulemana tekijät toteavat, että opioidin vaihto on käyttökelpoinen ja turvallinen menetelmä myös kotihoitopotilailla. Tutkimuksen laatu: kelvollinen Soveltuvuus suomalaiseen väestöön: hyvä

13 Käypä hoito -suositus 13 (143) Retrospektiivisessa tutkimuksessaan [R6] Mercadante analysoi 10 vuoden ajalta syöpäkivuista kärsivät potilaat joille oli tehty opioidin vaihto morfiinista, oksikodonista, fentanyylistä tai hydromorfonista metadoniin samassa palliatiivisen hoidon yksikössä. Vaihtosuhteena käytettiin yksikössä käytössä ollutta muunnostaulukkoa niin, että 100 mg morfiinia suun kautta vastasi 20 mg metadonia. Vaihdon jälkeen potilaat titrasivat lopullisen metadoniannoksen tarpeen mukaan. Läpilyöntikipuun käytettiin 1/6-osaa vuorokausiannoksesta. 345:lle potilaalle tehtiin vaihto. 27 jouduttiin jättämään pois. 1 potilaalle jouduttiin vaihdon jälkeen antamaan naloksonia hengityslaman jälkeen. 77,4 % vaihdoista oli onnistuneita niin, että potilaan kivunhoito ja/tai sivuoireet parantuivat. 51 potilaalla katsottiin vaihdon epäonnistuneen. Vaihdon jälkeen stabiilin metadoniannoksen löytymiseen meni keskimäärin 3 päivää. Yhteyttä aiemman opioidi- ja lopullisen metadoniannoksen välillä ei voitu todeta. Opioidin vaihtoa yllä kuvatulla tavalla pidettiin turvallisena ja tehokkaana. Tutkimuksen laatu: kelvollinen Soveltuvuus suomalaiseen väestöön: hyvä Kirjallisuutta [R1]=Narabayashi M, Saijo Y, Takenoshita S ym. Opioid rotation from oral morphine to oral oxycodone in cancer patients with intolerable adverse effects: an open-label trial. Jpn J Clin Oncol 2008;38: PubMed [R2]=Wirz S, Wartenberg HC, Elsen C ym. Managing cancer pain and symptoms of outpatients by rotation to sustained-release hydromorphone: a prospective clinical trial. Clin J Pain 2006;22:770-5 PubMed [R3]=Dale O, Moksnes K, Kaasa S. European Palliative Care Research Collaborative pain guidelines: opioid switching to improve analgesia or reduce side effects. A systematic review. Palliat Med 2011;25: PubMed [R4]=Radbruch L, Trottenberg P, Elsner F ym. Systematic review of the role of alternative application routes for opioid treatment for moderate to severe cancer pain: an EPCRC opioid guidelines project. Palliat Med 2011;25: PubMed [R5]=Mercadante S, Valle A, Porzio G ym. Opioid switching in patients with advanced cancer followed at home. A retrospective analysis. J Pain Symptom Manage 2013;45: [R6]=Mercadante S. Switching methadone: a 10-year experience of 345 patients in an acute palliative care unit. Pain Medicine 2012:13;

14 Käypä hoito -suositus 14 (143) [nak06190]=saattohoitopotilaan deliriumin hoito antipsykooteilla Reino Pöyhiä ja Tarja Konttila Näytön aste = B Saattohoidossa deliriumin lääkehoito antipsykooteilla ilmeisesti lisää deliriumoireita ja aiheuttaa haittavaikutuksia. Australialaisessa kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa tutkimuksessa [R1] selvitettiin haloperidolin, risperidonin ja lumeen vaikutusta deliriumin oireiden lievitykseen palliatiivista hoitoa saavilla potilailla. Potilaat oli rekrytoitu tutkimukseen vuosina yhteensä 11 saattohoitokodista tai sairaalan palliatiivisten palvelujen piiristä. Tutkittavat sairastivat elinaikaa lyhentävää sairautta, heillä oli diagnosoitu delirium, Memorial Delirium Assessment Scale -pisteet 7 ja deliriumin oireita mittaava asteikko oli 1/6. Tutkittavat saivat iänmukaisesti lasketun annoksen oraalista risperidonia, haloperidolia tai lumeliuosta. 65-vuotiailla ja sitä nuoremmilla latausannos oli 0,5 mg ja aloitusannos 0,5 mg 12 tunnin välein. Annosta sai nostaa erillisen annosnosto-ohjeen mukaan korkeintaan annokseen 4 mg/vrk, yli 65-vuotiaiden lataus-, aloitus- ja enimmäisannos oli puolet nuorempien annoksesta. Lääkeliuos annettiin joka 12. tunti 72 tunnin ajan riippuen deliriumin oireista. Potilaat saivat myös tukihoitoa, mm. yksilöllistä deliriumin aiheuttajaan kohdistuvaa hoitoa ja tarvittaessa s.c. midatsolaamia hankalaan ahdistukseen (distress) tai potilasturvallisuuden vuoksi. Päätulosmuuttujana oli muutos deliriumia mittaavalla asteikolla (vaikeusaste 0 6) 3 eri hoitoryhmässä lähtötilanteen ja 3. hoitopäivän välillä (Improvement in mean group difference of delirium symptom score; severity range 0 6). Toissijaisina tulosmuuttujina olivat deliriumin vaikeusaste, midatsolaamin käyttö, ekstrapyramidaalioireet, sedaatio ja eloonjääminen. Tutkimukseen otettiin 247 potilasta (keski-ikä 74,9, SD 9,8 vuotta; 85 naista, 34,4 %; 218 syöpäpotilasta, 88,3 %), joista 82 sai risperidonia, 81 haloperidolia ja 84 lumetta. Intentionto-treat-analyysissä risperidonia saaneilla oli merkittävästi korkeammat delirium-pisteet kuin lumelääkettä saaneilla (keskimäärin 0,48 pistettä enemmän; 95 % luottamusväli 0,09 0,86; P = 0,02) tutkimuksen lopussa. Myös haloperidoliryhmässä delirium-asteikon pisteet olivat keskimäärin 0,24 korkeammat (95 % luottamusväli 0,06 0,42; P = 0,009) kuin lumetta saaneilla. Lumeeseen verrattuna sekä risperidonia että haloperidolia saaneilla oli myös enemmän ekstrapyramidaalioireita (risperidoni, 0,73; 95 % luottamusväli 0,09 1,37; P = 0,03; ja haloperidoli, 0,79; 95 % luottamusväli 0,17 1,41; P = 0,01). Lumetta saaneet potilaat elivät pidempään kuin haloperidolia saaneet (HR 1,73; 95 % luottamusväli 1,20 2,50; P = 0,003), mutta tilastollisesti merkittävää eroa eloonjäämisessä ei ollut lumeen ja risperidonin välillä (HR 1,29; 95 % luottamusväli 0,91 1,84; P = 0,14). Sovellettavuus: hyvä

15 Käypä hoito -suositus 15 (143) Kirjallisuutta [R1]=Agar MR, Lawlor PG, Quinn S ym. Efficacy of oral risperidone, haloperidol, or placebo for symptoms of delirium among patients in palliative care: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2017;177:34-42

16 Käypä hoito -suositus 16 (143) [nak06191]=suun kuivuuden hoito palliatiivisessa hoidossa Liisa Väkevä Näytön aste = B Kemosädehoitoon liittyvän kserostomian ja hyposalivaation hoidossa pilokarpiini on ilmeisesti tehokas. Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa [R1] (1 732 potilasta ja 20 RCTtutkimusta, joista 6 tutkimusta meta-analyysissä) verrattiin pilokarpiinin ja cevimelliinin (ei Suomessa käytössä) kykyä vähentää suun kuivuuden oireita ja lisätä syljen eritystä sädehoitoa saaneilla potilailla. Potilaat olivat kemosädehoitopotilaita eikä mukana ollut palliatiivista hoitoa saaneita. Pilokarpiinia 12 viikkoa saaneilla oli 25 mm VAS-janalla vähemmän suun kuivuutta (OR 2,37; 95 % luottamusväli 1,43 3,94) verrattuna lumeeseen. 563 potilailla, jotka käyttivät cevimelliiniä 12 viikkoa, oli vähemmän kserostomiaa lumeeseen verrattuna (OR 1,37; 95 % luottamusväli 0,98 1,19). Soveltuvuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen Kommentti: Katsauksen alkuperäistöiden laatu on kelvollinen, rinnakkais- ja vaihtovuoroisia tutkimuksia, ei RCT-tutkimuksia. Sokeriton purukumi [R2] oli 65 hemodialyysipotilaan 6 viikon crossover-tutkimuksen perusteella keinosylkeä parempi suun kostuttaja VAS-scorella mitattuna (VAS 4,3 ± 2,8 verrattuna purukumiin 6,2 ± 2,5). Kirjallisuutta: [R1]=Mercadante V, Hamad AA, Lodi G, Porter S, Fedele S. Interventions for the management of radiotherapy-induced xerostomia and hyposalivation: a systematic review and meta-anaysis. Oral Oncol 2017;66:64-77 [R2]=Casper P, Bots ym. The management of xerostomia in patients on hemodialysis: comparison of artificial saliva and chewing gum. Palliative Med 2005;19:202-7

17 Käypä hoito -suositus 17 (143) [nak06192]=megestroli saattohoitopotilaan ruokahaluttomuuden hoitona Reino Pöyhiä Näytön aste = C Megestroliasetaatti saattaa lisätä ruokahalua lumeeseen mutta ei muihin lääkkeisiin verrattuna. Tähän [R1] aikaisemman [R2] systemoidun katsauksen päivitykseen otettiin 35 tutkimusta, joista osa oli uusia verrattuna aikaisempaan katsaukseen. Kumulatiivinen potilasmäärä oli ja turvallisuusosiossa Alkuperäistutkimuksista 16 oli lumekontrolloituja, 7 tutkimuksessa verrattiin megestroliasetaattia (MA) ja toista lääkettä (syproheptadiini, deksametasoni, eikosapenteenihappo, fluoksimesteroni, nandrolonidekanoaatti, oksandroloni ja prednisoloni), ja 10 tutkimuksessa arvioitiin MA:n eri annosten vaikutuksia. Tutkimuksista 7 oli adekvaatisti sokkoutettuja. Vain 5 tutkimuksessa kuvattiin huolellisesti satunnaistamismenetelmä. 51 % tutkimuksista sai Oxfordin laatuasteikolla (3) pisteet 3 5/5 ja loput 1 2. Tutkimusten keston mediaani oli 8 viikkoa (vaihteluväli 2 24 viikkoa). Ensisijaiset tulosmuuttujat: paino, elämänlaatu, haittavaikutukset. Toissijaiset tulosmuuttujat: ruokahalu, olkavarren ja ihopoimun paksuus, rasva ja lihaskudoksen määrä Lumeeseen verrattuna MA lisäsi ruokahalua ja painoa syöpää, AIDSia ja muita sairauksia sairastavilla. MA:n annokset vaihtelivat mg/vrk ja lapsilla 10 mg/kg/vrk. Tutkimusajat vaihtelivat 2 24 viikkoa (mediaani 12 viikkoa). Suurin osa tutkimuksista (80 %) oli tehty syöpä- ja AIDS-potilailla, mutta 7 tutkimuksessa oli mukana kystistä fibroosia ja COPD:a sairastavia potilaita ja vanhuksia. Lumeeseen verrattuna MA nosti painoa (RR 1,51; 95 % luottamusväli 1,08 2,11), lisäsi ruokahalua (RR 2,19; 95 % luottamusväli 1,41 3,40) ja kohensi elämänlaatua (RR 1,78; 95 % luottamusväli 1,09 2,92). Muutos elämänlaadussa oli kuitenkin tilastollinen ja pieni (ryhmien välinen ero oli vain 0,32; 95 % luottamusväli 0,02 0,65). Verrattuna muihin lääkkeisiin MA lisäsi painoa (RR 2,49; 95 % luottamusväli 1,5 4) mutta ei ruokahalua eikä elämänlaatua. MA:n suotuisat vaikutukset tulivat esiin vasta 6 12 viikon jälkeen. Eroa eri MA-annoksilla ei havaittu. Tutkimusten laatu oli kuitenkin vaihteleva. Tutkijat laskivat NNHarvoja MA:n haittavaikutuksille: turvotukset 28 (95 % luottamusväli 4 113), verisuonitukokset 55 (95 % luottamusväli ) ja kuoleman riski 23 (95 % luottamusväli ). MA ei kuitenkaan ollut parempi kuin muut lääkkeet. Annossuositusta MA:ta ei tutkimusten perusteella voida antaa, vaikka annos-vaikutussuhde havaittiinkin. Megestroli ei vaikuttanut merkittävästi elämänlaatuun. Turvotukset ja verisuonitukokset olivat yleisimpiä haittavaikutuksia MA-hoidon aikana. Tutkimusten laatu: kelvollinen Soveltuvuus: hyvä

18 Käypä hoito -suositus 18 (143) Kommentti: Megestroliasetaatti ei ole saatavilla Suomessa. Tilastollisesti merkittävä painonnousu oli tutkimuksissa useimmiten 2 kg:n luokkaa, minkä kliininen merkitys on vaihteleva. Tutkijat eivät saaneet kaikista tutkimuksista riittävästi tietoja, mistä syystä NNH-arvot ovat viitteellisiä. Koska MA:n suotuisat vaikutukset tulivat hitaasti esiin, lääkkeellä tuskin on käyttöä saattohoidossa. Kirjallisuutta [R1]=Ruiz Garcia V,López-BrizE,Carbonell Sanchis R ym. Megestrol acetate for treatment of anorexia-cachexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013;(3):CD [R2]=Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD004310

19 Käypä hoito -suositus 19 (143) [nak06194a]=kuolevan potilaan laskimonesteytys ja heikkous, hallusinaatiot ja delirium Reino Pöyhiä ja Harri Tohmo Näytön aste = B Parenteraalinen nesteytys ei ilmeisesti vähennä heikkoutta, hallusinaatioita tai deliriumia. Prospektiivisessa, satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa [R1] tutkittiin laskimonesteytyksen vaikutuksia potilaan somaattisiin oireisiin, kognitiivisiin toimintoihin, deliriumiin, koettuun hoitotyytyväisyyteen ja nestehoidon haittoihin syöpäsairauden loppuvaiheessa olevilla potilailla (N = 53). Nestehoitoryhmässä annettiin 0,9 % natriumkloridia ml ja kontrolliryhmässä 100 ml 4 tunnin infuusiona 2 vuorokauden ajan joko subkutaanisti tai intravenöösisti. Hoitovasteita seurattiin MMSE-mittarilla (kongnitio), 10-portaisella lukuasteikolla (hallusinaatiot, myoklonus, heikkous, sedaatioaste, kipu, turvotukset) tai 7-portaisella lukuasteikolla (hoitotyytyväisyys). Hoitovasteen arvioi hoidon suhteen sokkoutettu lääkäri. Nestehoitoryhmässä sedaatioaste lieveni 83 %:lla potilaista ja lumeryhmässä 33 %:lla (p = 0,035); vastaavasti myoklonus helpottui 83 %:lla hoitoryhmässä ja 47 %:lla potilaista lumeryhmässä (p = 0,005). Ryhmien välisiä eroja ei todettu hallusinaatioissa ja heikkouden tunteessa eikä potilaiden hoitotyytyväisyydessä. Tutkimuksen laatu: kelvollinen Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Pieni potilasaineisto Toisessa Brueran työryhmän [R2] lumekontrolloidussa, satunnaistetussa, prospektiivisessa ja sokkoutetussa monikeskustutkimuksessa tutkittiin 129 potilaan oireita ja elämänlaatua neste- tai lumehoidon aikana. Tutkimusjärjestely oli samanlainen kuin työryhmän aikaisemmassa pilottitutkimuksessa [R1]. Erona aikaisempaan tutkimukseen tässä tutkimuksessa nesteytys annettiin subkutaanisti. Hoitovasteen arvioinnissa käytettiin monipuolista ja validoitua mittaristoa, johon kuuluivat mm. Edmonton Symptom Assessment Scale, Unified Myoclonus Rating Scale, Memorial Delirium Assessment Scale, the Richmond Agitation, Sedition Scale, Nursing Delirium Screening Scale ja Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue. Kuivumaa arvioitiin tutkimalla systemoidusti suun limakalvojen ja kainalojen kosteus sekä silmien kuopallaan olo. Tutkimukset tehtiin ennen hoitoa, sen jälkeen ensimmäisen hoitoviikon päivinä 2 6 ja sen jälkeen 3 5 päivän välein tutkimuksen keston ajan. Seerumin elektrolyytti-, kreatiniini- ja ureapitoisuudet määritettiin alkumittausten jälkeen 1 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Potilaat tai heidän omaisensa eivät tunnistaneet, kumpaan ryhmään potilas kuului. Ryhmien välisiä eroja ei ollut eliniän keskimääräisessä pituudessa (17 vrk, 95 % luottamusväli 13 21).

20 Käypä hoito -suositus 20 (143) 7 vuorokauden kuluttua 50 % nestehoito- ja 57 % lumehoitopotilaista koki vointinsa paremmaksi kuin ennen hoitoa (p = 0,45). Ryhmien välisiä eroja ei havaittu kuivuman oireissa tai veriarvoissa, ESAS-asteikolla eikä elämänlaadussa. Sovellettavuus: hyvä Prospektiivisessa, havainnoivassa mutta kontrolloimattomassa monikeskustutkimuksessa [R3] Japanissa arvioitiin 161 syöpäpotilaalla laskimonesteytyksen vaikutuksia elämänlaatuun, oireisiin ja nestehoidon komplikaatioihin. Lisäksi selvitettiin potilaiden tyytyväisyyttä ja koettua epämukavuutta. Tutkimuksessa käytettiin seuraavia monitoreja: EORTC:n elämänlaatumittari C30, Discomfort Scale (S), Satisfaction (S), Benefit (S), Beck S, Communication Capacity S, Agitation Distress S, Memorial Delirium Assessment S ja MD Andersson Symptom Inventory. Lääkärit arvioivat pleuranesteen, ja ääreisturvotusten ja askiteksen määrä arvioitiin sovitulla ja systemaattisella tavalla. Mittaukset tehtiin lähtötilanteessa, 1 viikon kuluttua nesteytyksen alusta ja vähintään 48 tuntia ennen kuolemaa. Eliniän mediaani oli 20 (vaihteluväli 1 84) vuorokautta, ja 7,5 % potilaista pystyttiin tutkimaan kaikkina tutkimusajankohtina. Keskimääräinen infusoitu nestemäärä oli 912 ml/vrk (SD 495). 28 potilasta sai yli ml/vrk ja koki suun kuivumisen lievittyvän merkittävästi (p 0,018) lähtötilanteesta. Potilaiden tyytyväisyys samaansa hoitoon, elämänlaatu ja kokemat oireet eivät muuttuneet merkittävästi nesteytyksen aikana. Sovellettavuus: hyvä Toisessa prospektiivisessa, havainnoivassa ja kontrolloimattomassa japanilaisessa tutkimuksessa (Nakajima ym. 2013) [R4] selvitettiin 75 mahasuolikanavan syövän loppuvaihetta sairastaneen potilaan nestehoitoa 3 viimeisen elinviikon ajan. Nestehoito toteutettiin hoitavien lääkärien kliinisen arvion mukaan. Jälkeen päin muodostettiin potilaista nestehoitoa (1 000 ml/vrk) saaneiden ja nesteytystä saamattomien potilaiden ryhmät. Potilaita seurattiin laajalla ja validoidulla mittaristolla. Kuivuma todettiin suuremmaksi nestehoitoa saamattomilla, mutta nestehoitoa saaneilla oli enemmin turvotuksia, askitesta ja bronkuseritteitä. Deliriumin ja pleuranesteen kertymisen suhteen ei ryhmien välillä havaittu eroja. Tutkimuksen laatu: heikko Sovellettavuus: heikko Kolmannessa japanilaisessa havainnointitutkimuksessa (Nakajima ym 2014) [R5] selvitettiin kansallisten laskimonesteytysohjeiden toteutumista 78 syövän loppuvaihetta sairastaneella potilaalla 7 vuorokauden ajan saattokodissa. Potilaiden oireita arvioitiin validoiduilla mittareilla, kuten EORTC QLQ-C30. Tutkimuksen alkaessa potilaiden saama keskimääräinen nestemäärä oli ± 428 ml/vrk ja loppuvaiheessa se vaihteli 753 ± 221 ml/vrk. Kun nesteytystä vähennettiin kansallisten ohjeiden mukaisesti, seuraavat oireet helpottuivat merkitsevästi lähtötilanteesta: pahoinvointi (p < 0,024), vatsakivut (p < 0,003),

21 Käypä hoito -suositus 21 (143) ääreisturvotukset (p < 0,0001) ja hengenahdistus (p < 0,046); myös elämänlaatu koheni (p < 0,0001) ja tyytyväisyys lisääntyi (p = 0,0001). Tutkimuksen laatu: heikko Sovellettavuus: heikko Kommentti: Tutkimuksessa selvitettiin japanilaista hoitokäytäntöä. Kirjallisuutta: [R1]=Bruera E, Hui D, Dalal S ym. Effects of parenteral hydration in terminally ill cancer patients: a preliminary study. J Clin Oncol 2005;23: [R2]=Bruera E, Hui D, Dalal S ym. Parenteral hydration in patients with advanced cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Oncol 2013;31:111-8 [R3]=Yamaguchi ym. The volume of hydration in terminally ill cancer patients with hydration-related symptoms: a prospective study. J Pain Symptom Manage 2012;43: [R4]=Nakajima N, Takahashi Y, Ishitani K. The volume of hydration in terminally ill cancer patients with hydration-related symptoms: a prospective study. J Pall Med 2014;9:1037 [R5]=Nakajima N, Hata Y, Kusumuto K. A Clinical Study on the Influence of Hydration Volume on the Signs of Terminally Ill Cancer Patients with Abdominal Malignancies. J Pall Med 2013

22 Käypä hoito -suositus 22 (143) [nak06194b]=kuolevan potilaan laskimonesteytys ja sedaatio, myoklonus ja janon tunne Reino Pöyhiä ja Harri Tohmo Näytön aste = C Parenteraalinen nesteytys saattaa lievittää sedaatiota, myoklonusta ja janon tunnetta. Prospektiivisessa, satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa [R1] tutkittiin laskimonesteytyksen vaikutuksia potilaan somaattisiin oireisiin, kognitiivisiin toimintoihin, deliriumiin, koettuun hoitotyytyväisyyteen ja nestehoidon haittoihin syöpäsairauden loppuvaiheessa olevilla potilailla (N = 53). Nestehoitoryhmässä annettiin 0,9 % natriumkloridia ml ja kontrolliryhmässä 100 ml 4 tunnin infuusiona 2 vuorokauden ajan joko subkutaanisti tai intravenöösisti. Hoitovasteita seurattiin MMSE-mittarilla (kongnitio), 10-portaisella lukuasteikolla (hallusinaatiot, myoklonus, heikkous, sedaatioaste, kipu, turvotukset) tai 7-portaisella lukuasteikolla (hoitotyytyväisyys). Hoitovasteen arvioi hoidon suhteen sokkoutettu lääkäri. Nestehoitoryhmässä sedaatio aste lieveni 83 %:lla potilaista ja lumeryhmässä 33 %:lla (p = 0,035); vastaavasti myoklonus helpottui 83 %:lla hoitoryhmässä ja 47 %:lla potilaista lumeryhmässä (p = 0,005). Ryhmien välisiä eroja ei todettu hallusinaatioissa ja heikkouden tunteessa eikä potilaiden hoitotyytyväisyydessä. Tutkimuksen laatu: kelvollinen Sovellettavuus: hyvä Kommentti: Pieni potilasaineisto Toisessa Brueran työryhmän [R2] lumekontrolloidussa, satunnaistetussa, prospektiivisessa ja sokkoutetussa monikeskustutkimuksessa tutkittiin 129 potilaan oireita ja elämänlaatua neste- tai lumehoidon aikana. Tutkimusjärjestely oli samanlainen kuin työryhmän aikaisemmassa pilottitutkimuksessa [R1]. Erona aikaisempaan tutkimukseen tässä tutkimuksessa nesteytys annettiin subkutaanisti. Hoitovasteen arvioinnissa käytettiin monipuolista ja validoitua mittaristoa, johon kuuluivat mm. Edmonton Symptom Assessment Scale, Unified Myoclonus Rating Scale, Memorial Delirium Assessment Scale, the Richmond Agitation, Sedition Scale, Nursing Delirium Screening Scale ja Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue. Kuivumaa arvioitiin tutkimalla systemoidusti suun limakalvojen ja kainalojen kosteus sekä silmien kuopallaan olo. Tutkimukset tehtiin ennen hoitoa, sen jälkeen ensimmäisen hoitoviikon päivinä 2 6 ja sen jälkeen 3 5 päivän välein tutkimuksen keston ajan. Seerumin elektrolyytti-, kreatiniini- ja ureapitoisuudet määritettiin alkumittausten jälkeen 1 viikon kuuluttua hoidon aloittamisesta. Potilaat tai heidän omaisensa eivät tunnistaneet, kumpaan ryhmään potilas kuului. Ryhmien välisiä eroja ei ollut eliniän keskimääräisessä pituudessa (17 vrk; 95 % luottamusväli 13 21).

23 Käypä hoito -suositus 23 (143) 7 vuorokauden kuluttua 50 % nestehoito- ja 57 % lumehoitopotilaista koko vointinsa paremmaksi kuin ennen hoitoa (p = 0,45). Ryhmien välisiä eroja ei havaittu kuivuman oireissa tai veriarvoissa, ESAS-asteikolla eikä elämänlaadussa. Sovellettavuus: hyvä Prospektiivisessa, havainnoivassa mutta kontrolloimattomassa monikeskustutkimuksessa [R3] Japanissa arvioitiin 161 syöpäpotilaalla laskimonesteytyksen vaikutuksia elämänlaatuun, oireisiin ja nestehoidon komplikaatioihin. Lisäksi selvitettiin potilaiden tyytyväisyyttä ja koettua epämukavuutta. Tutkimuksessa käytettiin seuraavia monitoreja: EORTC:n elämänlaatumittari C30, Discomfort Scale (S), Satisfaction (S), Benefit (S), Beck S, Communication Capacity S, Agitation Distress S, Memorial Delirium Assessment S ja MD Andersson Symptom Inventory. Lääkärit arvioivat pleuranesteen, ääreisturvotusten ja askiteksen määrä arvioitiin sovitulla ja systemaattisella tavalla. Mittaukset tehtiin lähtötilanteessa, 1 viikon kuluttua nesteytyksen alusta ja vähintään 48 tuntia ennen kuolemaa. Eliniän mediaani oli 20 (vaihteluväli 1 84) vuorokautta, ja 7,5 % potilaista pystyttiin tutkimaan kaikkina tutkimusajankohtina. Keskimääräinen infusoitu nestemäärä oli 912 ml/vrk (SD 495). 28 potilasta sai yli ml/vrk ja koki suun kuivumisen lievittyvän merkittävästi (p 0,018) lähtötilanteesta. Potilaiden tyytyväisyys samaansa hoitoon, elämänlaatu ja kokemat oireet eivät muuttuneet merkittävästi nesteytyksen aikana. Sovellettavuus: hyvä Toisessa prospektiivisessa, havainnoivassa ja kontrolloimattomassa japanilaisessa tutkimuksessa (Nakajima ym. 2013) [R4] selvitettiin 75 mahasuolikanavan syövän loppuvaihetta sairastaneen potilaan nestehoitoa 3 viimeisen elinviikon ajan. Nestehoito toteutettiin hoitavien lääkärien kliinisen arvion mukaan. Jälkeen päin muodostettiin potilaista nestehoitoa (1 000 ml/vrk) saaneiden ja nesteytystä saamattomien potilaiden ryhmät. Potilaita seurattiin laajalla ja validoidulla mittaristolla. Kuivuma todettiin suuremmaksi nestehoitoa saamattomilla, mutta nestehoitoa saaneilla oli enemmin turvotuksia, askitesta ja bronkuseritteitä. Deliriumin ja pleuranesteen kertymisen suhteen ei ryhmien välillä havaittu eroja. Tutkimuksen laatu: heikko Sovellettavuus: heikko Kolmannessa japanilaisessa havainnointitutkimuksessa (Nakajima ym. 2014) [R5] selvitettiin kansallisten laskimonesteytysohjeiden toteutumista 78 syövän loppuvaihetta sairastaneella potilaalla 7 vuorokauden ajan saattokodissa. Potilaiden oireita arvioitiin validoiduilla mittareilla, kuten EORTC QLQ-C30. Tutkimuksen alkaessa potilaiden saama keskimääräinen nestemäärä oli ± 428 ml/vrk ja loppuvaiheessa vaihteli 753 ± 221 ml/vrk. Kun nesteytystä vähennettiin kansallisten ohjeiden mukaisesti, seuraavat oireet helpottuivat merkitsevästi lähtötilanteesta: pahoinvointi (p < 0,024), vatsakivut (p < 0,003),