Immunokemiallisen testin (FIT) ja guajakkitestin (gfobt) vertailu suolistosyövän seulonnassa. Eurooppalainen yhteisarviointi kansallinen kooste

Transkriptio

1 Marjukka Mäkelä, Ulla Saalasti-Koskinen, Neill Booth, Taru Haula Jaana Isojärvi, Kristian Lampe Immunokemiallisen testin (FIT) ja guajakkitestin (gfobt) vertailu suolistosyövän seulonnassa Eurooppalainen yhteisarviointi kansallinen kooste Arviointiseloste 3/2016 ARVIOINTISELOSTE PERUSTUU JULKAISUUN Jefferson T, Cerbo M, Vicari N (eds.). Fecal Immunochemical Test (FIT) versus guaiac-based fecal occult blood test (FOBT) for colorectal cancer screening [core HTA]. Agenzia nationale per i servizi sanitari regionali (age.na.s), Italy; Saatavilla: Julkaisun tietoja on täydennetty uudella kirjallisuushaulla ja tiedoilla suomalaisesta käytännöstä. Alkuperäinen arviointi on tehty EUnetHTA-verkostossa. EUnetHTA on terveydenhuollon menetelmien arviointiyksiköiden eurooppalainen verkosto, joka tuottaa puolueetonta arviointitietoa terveydenhuollon menetelmistä. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksessa toimiva Finohta on verkoston jäsen. Kirjoittajat ja Terveyden ja hyvinvoinnin laitos Helsinki, 2016 Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL) PL 30 (Katuosoite Mannerheimintie 166) Helsinki Puh

2 Keskeinen sanoma Suolistosyövän seulonnassa immunokemiallinen testi (FIT) voidaan säätää guajakkitestiä (gfobt) herkemmäksi eli tunnistamaan enemmän syöpiä ja pitkälle edenneitä adenoomia. Tämä voi kuitenkin johtaa suurempaan määrään mahdollisesti haitallisia lisätutkimuksia (suolen tähystys). Tähystysten organisointi ja kustannukset tulee ottaa huomioon ohjelmia vertailtaessa. FIT-testit ovat gfobt-testejä selvästi kalliimpia. FIT-testiä varten ei tarvitse noudattaa ruokavaliota ja näytteitä tarvitaan yleensä vähemmän kuin gfobt-testiin, jossa ruoan sisältämä liha voi aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen. Korkea lämpötila tai jäätyminen voivat heikentää testien luotettavuutta merkittävästi ja tämä tulee ottaa huomioon seulonnassa, joka tehdään postitettavien ulostenäytteiden perusteella. Seulontamenetelmän muutoksesta tarvittaisiin erillinen, kotimaiseen tietoon perustuva kustannusvaikuttavuusanalyysi.

3 Sisältö Tiivistelmä... 4 Termit ja lyhenteet... 5 Johdanto... 6 Suolistosyövän seulonta Suomessa... 6 Menetelmät... 6 Kirjallisuushaku... 7 Päivityshaun tulokset... 8 Ydinarvioinnin tulokset... 9 Terveysongelma (CUR) Menetelmän tekniset ominaisuudet ja käyttö (TEC) Turvallisuus (SAF) Kliininen vaikuttavuus (EFF) Kustannukset ja taloudellinen arviointi (ECO) Organisatoriset näkökohdat (ORG) Muut näkökohdat Pohdinta ja johtopäätökset Testien toimivuus ja vaikuttavuus Seulontatestin valinta Seulonnan kustannukset Seulontaprosessi Raportin siirrettävyys Lähteet Sidonnaisuudet Liite 1: Tutkimuskysymykset Liite 2: Kirjallisuushaut... 38

4 Tiivistelmä Suolistosyöpä eli paksu- ja peräsuolen syöpä on toiseksi yleisin syöpä teollisuusmaissa. Se kehittyy yleensä hyvänlaatuisista adenoomista ja varhainen diagnoosi mahdollistaa vaikuttavan hoidon. Siksi suolistosyövän on katsottu sopivan seulottavaksi. Seulonnan yleiset periaatteet, kuten seulonnan vapaaehtoisuus, tasa-arvoinen saatavuus ja laadukas seulontaprosessi, koskevat myös suolistosyövän seulontaa. Seulonnan ensi vaiheessa etsitään ulosteesta piilevää verta. Tässä raportissa verrataan immunokemiallisen testin (Faecal Immunochemical Test, FIT) ja guajakkitestin (guaiac-based Faecal Occult Blood Test, gfobt) toimivuutta seulonnassa. Testit käyttävät veren havaitsemiseen keskenään erilaista tekniikkaa. Jos seulontatesti havaitsee verta ulosteessa, tehdään seulottavalle jatkotutkimuksia, tavallisesti paksusuolen tähystys. Se on kajoava toimenpide, joka voi aiheuttaa kipua, verenvuotoa, epämukavuutta ja pelkoa sekä harvoin vakavampiakin haittoja. Normaalista poikkeava testitulos aiheuttaa stressiä noin kahdelle kolmesta silloinkin, kun syöpäepäily osoittautuu aiheettomaksi. Käytössä olevien kaupallisten testien herkkyys ja spesifisyys vaihtelevat varsin paljon. Immunokemiallinen testi on tavallisesti asetettu havaitsemaan suolistosyöpä ja adenoomat herkemmin kuin guajakkitesti, joten se löytää useampia hoidon tarpeessa olevia potilaita. Toisaalta parempi herkkyys johtaa myös useammin jatkotutkimuksiin. Immunokemiallista testiä käytettäessä voidaan testipositiivisuuden kynnysarvoa säätää paikallisen seulontaohjelman tarpeiden mukaiseksi. Testien herkkyys voi muuttua lämpötilan vaikutuksesta ja tämä pitää ottaa huomioon seulontaohjelman suunnittelussa. FIT- ja gfobttestien käytön vaikutuksesta syöpäkuolleisuuteen ei ole vertailevia tutkimuksia eikä luotettavia vertailuja siten voida tehdä. Käytettävä testi ja sen kynnysarvot tulisi valita tavalla, joka on läpinäkyvä ja eettisesti hyväksyttävä, sillä ne määräävät väärien positiivisten ja negatiivisten tulosten osuuden ja vaikuttavat siten oleellisesti seulonnan tuloksiin. Suolistosyövän seulonnan järjestämistavat ja menetelmät vaihtelevat. Vuonna 2007 suolistosyöpää seulottiin 19:ssa EU-maassa 27:stä. Guajakkitestiä käytettiin 12 maassa, myös Suomen kansallisessa seulontatutkimuksessa. Seulontaan kutsuttujen osallistumisprosentti on Suomessa korkea, naisilla lähes 80 prosenttia ja miehillä yli 60 prosenttia. Immunokemiallisella testillä saadaan usein parempi osallistuvuus kuin guajakkitestillä, joka tavallisesti vaatii dieetin ja useampia näytteitä. Kustannus-vaikuttavuustutkimuksissa immunokemiallisen testin aiheuttama lisäkustannus oli laatupainotettua elinvuotta kohti. FITin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde oli euroa lisäelinvuotta kohti. Kustannusvaikuttavuustutkimukset ovat kontekstisidonnaisia, joten tietoa ei voi suoraan soveltaa toisen maan olosuhteisiin. FIT-testit ovat gfobt-testejä kalliimpia ja siirtyminen niiden käyttöön seulonnassa edellyttää laite- ja koulutusinvestointeja. Seulonnan kokonaisvaikutus vaihteli 0,041 lisäelinvuodesta eli 15 lisäpäivästä (ajanjaksona elinikä) 0,003 lisäelinvuoteen eli yhteen lisäpäivään (10 vuoden ajanjakso) seulottavaa henkilöä kohti. Suolistosyövän seulonnasta päätettäessä on otettava huomioon sekä testien vaikutukset että niiden haitat, joiden määrä vaihtelee testille asetettavien kynnysarvojen mukaan. Väestön

5 halukkuus osallistua seulontaan ja ohjelman kokonaiskustannukset vaikuttavat seulontaohjelman kustannusvaikuttavuuteen. Valinta kahden erityyppisen testin välillä on osa kokonaisratkaisua, jonka perustaksi tarvittaisiin kansallinen arvio seulonnan kustannusvaikuttavuudesta eri menetelmin ja erilaisilla testin kynnysarvoilla. Termit ja lyhenteet Adenooma Hyvänlaatuinen rauhaskasvain Endoskopia Tähystys EUnetHTA Terveydenhuollon menetelmien arvioinnin eurooppalainen yhteistyöverkosto, European network for Health Technology Assessment FIT Ulosteen piilevän veren immunokemiallinen testi (Faecal Immunochemical Test) gfobt Ulosteen piilevän veren guajakkitesti (guaiac-based Faecal Occult Blood Test) HTA Terveydenhuollon menetelmien arviointi (Health Technology Assessment) ifobt HTA Core Model Kolonoskopia Polyyppi Suolistosyöpä Testin herkkyys Testin kynnysarvo Testin spesifisyys Ulosteen piilevän veren immunokemiallinen testi (immunochemical Faecal Occult Blood Test), yleensä käytetään termiä FIT EUnetHTA-verkoston tuottama arvioinnin ydinmalli Paksusuolen tähystys Normaalikudosta sisältävä, yleensä varrellinen limakalvon tai ihon uloke Paksu- ja peräsuolen syöpä Testillä sairaiksi diagnosoitujen osuus kaikista tautia sairastavista Taso, jonka ylittävä lukema katsotaan testipositiiviseksi Testillä terveiksi diagnosoitujen osuus kaikista terveistä

6 Johdanto Paksusuolen ja peräsuolen syöpää kutsutaan yhdessä suolistosyöväksi. Suolistosyöpä on Suomen kolmanneksi yleisin syöpätyyppi. Suomessa siihen sairastuu noin ihmistä vuodessa ja tauti aiheuttaa noin 1200 kuolemaa. (1) Suolistosyövän oireet ovat alkuvaiheessa usein epämääräisiä tai vähäisiä, joten diagnoosi ja hoito saattavat viivästyä. Tauti todetaan usein vasta kun se on levinnyt suolen ulkopuolelle. Noin puolet potilaista kuolee tautiinsa viiden vuoden kuluessa. Mitä aiemmin tauti todetaan, sitä kevyempiä hoitoja yleensä tarvitaan ja sitä paremmat ovat paranemismahdollisuudet. Seulonnan tavoitteena on löytää suolistosyöpä jo oireettomassa vaiheessa ja päästä varhain aloittamaan hoito. (2) Suolistosyövän seulonta Suomessa Euroopan unionin neuvosto katsoi suosituksessaan vuonna 2003, että ulosteen veritestinä tehtävä suolistosyövän seulonta täyttää seulonnan kriteerit (3). Suolistosyövän seulonta käynnistyi Suomessa vuonna 2004 kansallisena tutkimuksena, joka selvitti seulonnan vaikuttavuutta. Kunnat päättivät vapaaehtoisesti osallistumisestaan seulontaan Syöpäjärjestöjen ohjelman mukaisesti. (2) Mukaan tuli noin puolet kunnista ja niiden kohdeväestö satunnaistettiin seulonta- ja verrokkiryhmiin. Seulontatutkimuksen tuloksia on tarkoitus käyttää päätettäessä koko Suomen kattavan seulontaohjelman aloittamisesta. Seulonta kohdistuu vuotiaisiin miehiin ja naisiin, joille lähetetään kahden vuoden välein ulosteen guajakkitesti otettavaksi kotona. Näytteet on aiemmin postitettu Pirkanmaan Syöpäyhdistykseen, joka toimi valtakunnallisena seulontakeskuksena. Seulontatutkimuksen mahdollisesta jatkamisesta tehdään ilmeisesti päätös, kun uusi sote-rakenne on ratkaistu. Keskus on huolehtinut seulontatestien lähetyksestä, analysoinnista ja vastausten lähettämisestä. Jatkotutkimuksena on ollut ensisijaisesti suoliston tähystystutkimus, jonka järjestää kotikunta. Seulontaan osallistui naisista 76 prosenttia ja miehistä 62 prosenttia. (4) Seulonnan voi myös kohdistaa riskiryhmiin, kuten henkilöihin, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus tai tavallista suurempi perinnöllinen suolistosyöpäriski. Tällainen suunnattu seulonta voidaan toteuttaa joko paksusuolen tähystyksen tai ulosteen veriseulonnan avulla. Suomessa on monien vuosien ajan seulottu suunnatusti ns. suolistosyöpäsukuja. (Prof. J-P Mecklin, suullinen tiedonanto). Tämän arviointiselosteen tavoitteena on tukea seulontaan liittyviä päätöksiä Suomessa. Se perustuu EUnetHTA-verkostossa tehtyyn arviointiin (5), jossa verrataan kahta suolistosyövän seulontaan käytettävää laboratoriotestiä toisiinsa, ja kuvaa sen keskeiset tulokset. Tietoja on täydennetty ja tarvittaessa kommentoitu Suomen tilanteen osalta. Raporttimme avulla myös testataan, miten ydinarviointi on hyödynnettävissä kansallisen arvioinnin pohjana. Menetelmät European Network for Health Technology Assessment eli EUnetHTA on eurooppalaisten terveydenhuollon menetelmien arviointiyksiköiden verkosto, johon myös THL:ssä toimiva

7 Finohta kuuluu. Verkostossa on kehitetty yhteinen arviointimalli (HTA Core Model ) (6), jonka avulla voidaan tuottaa rakenteistettua ja vakiomuotoista arviointitietoa käytettäväksi eri maissa. Tavoitteena on välttää turhaa, päällekkäistä tutkimustyötä tuottamalla arvioinnin kannalta oleellisin tietopohja yhdessä. Mallissa on yhdeksän osiota (domain), joista kukin ohjaa tarkastelemaan terveydenhuollon menetelmää tietystä näkökulmasta (esim. turvallisuus tai vaikuttavuus). Tuloksena syntyvä ydinarviointi (core HTA) on tarkoitettu kansallisten arviointien pohjaksi. Liitteessä 1 ovat ydinarvioinnissa käytetyt tutkimuskysymykset, joiden koodeja on käytetty tekstissä viitteinä (esim. CUR 12). Tutkimuskysymysten alkuperäiset englanninkieliset vastaukset ovat usein yksityiskohtaisempia kuin tässä esitetyt tiedot, ja niissä ovat myös alkuperäistutkimusten viitetiedot. Ydinarviointi jakaantuu yhdeksään osioon (domain), joista kukin tarkastelee arvioitavaa menetelmää tietystä näkökulmasta. Tässä raportissa keskitymme niistä kuuteen (Taulukko 1). Muut kolme on käsitelty suppeammin, raportoiden vain keskeiset tulokset. Luettavuuden parantamiseksi ryhmittelimme kahden ensimmäisen osion sisältöjä uudelleen. Taulukko 1. Arviointiselosteen kattavuus HTA Core Modelin osiot (domain) Käsitelty Lyhenne Terveysongelma ja menetelmän nykykäyttö Kyllä CUR (CURrent use of technology) Menetelmän tekniset ominaisuudet Kyllä TEC (TEChnical characteristics of technology) Turvallisuus Kyllä SAF (SAFety) Kliininen vaikuttavuus Kyllä EFF (Clinical EFFectiveness) Kustannukset ja taloudellinen arviointi Kyllä ECO (Costs and ECOnomic evaluation) Organisatoriset näkökohdat Kyllä ORG (ORGanisational aspects) Eettinen analyysi Osittain ETH (ETHical analysis) Sosiaaliset näkökohdat Osittain SOC (SOCial aspects) Lainopilliset näkökohdat Osittain LEG (LEGal aspects) Kirjallisuushaku Tähän raporttiin tehtiin vaikuttavuusosiota täydentämään erillinen päivitetty kirjallisuushaku (liite 2) Se tehtiin ydinarvioinnin haun pohjalta siten, että tarkastettiin tehdyssä kirjallisuushaussa käytetyt strategiat. Hakustrategiasta korjattiin kirjoitusvirheet sekä lisättiin puuttuvia, menetelmää ja tulosmuuttujia kuvaavia MeSH-asiasanoja ja avainsanoja.

8 Kirjallisuushaku päivitettiin tietokannoista Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials ja Embase. Alkuperäisessä kirjallisuushaussa käytettyyn Scopus-tietokantaan ei THL:llä ollut käyttöoikeutta, joten se jätettiin hakematta. Poisjättämisellä ei todennäköisesti ole vaikutusta haun lopputulokseen. Alkuperäisen strategian mukaisesti haku rajattiin systemaattisiin katsauksiin, meta-analyyseihin ja satunnaistettuihin kontrolloituihin kokeisiin. Kaksoiskappaleiden poiston jälkeen arvioitavaksi jäi 217 artikkelia. Artikkeleiden mukaanoton arvioi kaksi tutkijaa toisistaan riippumatta ensin otsikon ja abstraktin tietojen perusteella. Artikkelien piti tarkastella suolistosyövän seulontaa valikoitumattomassa väestössä seulontatestinä FIT ja vertailutestinä gfobt. Lopputulosmuuttujana piti olla testien herkkyys ja spesifisyys. Tutkimusasetelman piti myös olla asianmukainen. Kokotekstiarvioon saatiin tämän jälkeen viisi tutkimusta. Näistä ainoastaan yksi (7) täytti tarvittavat laatukriteerit. Terveydenhuollon menetelmien arviointiraportit (HTA-raportit) eivät kuuluneet alkuperäiseen hakuun. Päivityshaussa etsittiin HTA-raportteja Centre for Reviews and Disseminationin (CRD) Health Technology Assessment -tietokannasta. Tämä haku tehtiin Viitteitä löytyi 23, joista 11 otettiin tarkempaan selvittelyyn otsikon ja abstraktin perusteella (samat kriteerit kuin artikkeliarviossa). Kaksi henkilöä arvioi raporttien laadun AMSTAR-mittarilla (8) ja kaksi raporttia (9,10) otettiin hyvänlaatuisina mukaan. Päivitetystä kirjallisuushausta saadut tiedot on viitteistetty erikseen. Päivityshaun tulokset Massatin ym. (7) katsauksessa vertailtiin meta-analyysin avulla tähystyksellä (joustava sigmoidoskooppi) tehtävän kertaseulonnan ja kahden vuoden välein tehtävän gfobt - seulonnan vaikutusta suolistosyövän ilmaantuvuuteen ja sen aiheuttamaan kuolleisuuteen suhteessa siihen, ettei seulontaa tehdä lainkaan. Lisäksi verrattiin samoilta potilailta otettujen FIT- ja gfobt-testien osuvuutta syövän ja adenoomien tunnistamisessa. Suoliston kertatähystyksellä tehtävä seulonta vähensi suolistosyöpäkuolleisuutta 28 % (95 % CI %). Luku perustui viiteen tutkimukseen, joissa oli yhteensä n osallistujaa ( vuotiaita) ja seuranta-aika 7-13 vuotta. Kokonaiskuolleisuudesta oli tietoa kahdesta tutkimuksesta ja se aleni 5 % (95 % CI 0-10 %). Kahden vuoden välein tehty gfobt-seulonta vähensi suolistosyöpäkuolleisuutta 12 % (95 % CI 6-17 %) verrattuna siihen, ettei seulontaa tarjottu. Kokonaiskuolleisuudessa ei ollut eroja. Neljässä tutkimuksessa oli kaikkiaan noin osallistujaa ( vuotiaita), seulontakierroksia 2-9 ja seuranta-aika vuotta. FIT-seulonnasta ei ollut saatavilla tämän tyyppisiä tutkimuksia. FIT- ja gfobt-testien vertailussa FIT-testien herkkyys sekä syövän että adenoomien löytämisessä oli selvästi gfobt-testejä parempi, mutta testien spesifisyyttä ei vertailtu. Kanadalainen HTA-raportti (9) selvitti FIT-testin kustannusvaikuttavuutta suolistosyövän seulonnassa keskimääräisen riskin omaavalla väestöllä ja vertasi sitä tähystykseen, gfobttestiin ja seulomatta jättämiseen. Tietoja testien suorituskyvystä oli otettu jo aiemmin raportoidusta systemaattisesta katsauksesta (11). FIT-testit olivat herkempiä ja löysivät

9 erityisesti hyvänlaatuisia adenoomia gfobt- testejä herkemmin. FIT- ja FOBT- testien spesifisyys oli samaa luokkaa (Taulukko 2). Kirjoittajien johtopäätös on, että FIT-testit ovat gfobt-testejä parempia erityisesti adenoomien löytämisessä. He ehdottavat, että FIT-testejä käytettäessä voi myös ottaa kaksi tai kolme ulostenäytettä tuloksen optimoimiseksi. Uusiseelantilaista HTA-raporttia varten tehtiin järjestelmällinen katsaus, jossa vertailtiin FIT- ja gfobt-testien herkkyyttä ja spesifisyyttä suolistosyövän ja merkittävien adenoomien seulonnassa(10). Se perustuu kolmeen aiempaan järjestelmälliseen katsaukseen, kahteen kohorttitutkimukseen ja kuuteen tapaus-verrokkitutkimukseen. Guajakkitesteistä tarkasteltiin kahta eri herkkyyttä (tavallinen ja herkkä) ja immunokemiallisista testeistä useita eri tuotteita, joiden ominaisuudet vaihtelivat ja monien herkkyyttä voitiin myös säätää. FIT-testien herkkyys oli parempi kuin gfobtin eri varianttien ja sen spesifisyys samalla tasolla (Taulukko 2). Kirjoittajien johtopäätös oli, että FIT-testit soveltuvat mahdollisesti paremmin seulontaan. Taulukko 2. Testien suorituskyky HTA-raporttien mukaan (9,10,11) Suolistosyöpä (9,11) Kolonoskopia* FIT* gfobt* Herkkyys 97 % (90-100) 81 % (66-94) 25 % (10-50) Spesifisyys 100 % 96 % (91-96) 95 % (80-100) * keskiarvo (hajonta) Adenooma >10 mm (9,11) Kolonoskopia* FIT* gfobt* Herkkyys 88 % (80-95) 54 % (22-61) 15 % (5-20) Spesifisyys 100 % 96 % (91-96) 95 % (80-100) * keskiarvo (hajonta) Suolistosyöpä tai merkittävä adenooma (10) Kolonoskopia* FIT* gfobt* Herkkyys % 68 % (43-74) 50 % (43-53) Spesifisyys 100 % 91 % (80-97) 91 % (76-95) * keskiarvo (25 ja 75 persentiilit) Ydinarvioinnin tulokset Ydinarviointi-luvussa kuvataan tulokset alkuperäisen raportin (5) perusteella. Esitysjärjestystä on kuitenkin muutettu sujuvammaksi ja lisätty Suomea koskevaa tietoa. Kaikki aineisto, joka ei perustu suoraan ydinarviointiin, on tässä luvussa merkitty vihreällä pohjavärillä. Pohdinnassa tarkastelemme tietoja Suomen ja kotimaisen päätöksenteon kannalta. Alkuperäinen arviointi tehtiin EUnetHTA Joint Action 2 -hankkeessa. Aihe valittiin kansainvälisesti aihe-ehdotuksista käydyn äänestyksen perusteella, jotta se olisi relevantti

10 mahdollisimman monessa Euroopan maassa. Työtä johti Italian kansallinen terveydenhuollon tutkimuslaitos AGENAS (Agenzia Nationale per i Servizi Sanitari Regionali) ja mukana oli tutkijoita 22 arviointiyksiköstä ja 14 maasta, Suomesta Finohta. Kunkin osion kirjoitti kansainvälinen tutkijaryhmä. Työtä koordinoi hankkeen vetäjistä ja osioiden vastuuhenkilöistä koottu toimitusryhmä. Arviot tehtiin kokoamalla julkaistua tutkimustietoa järjestelmällisiksi kirjallisuuskatsauksiksi. Yhteistä peruskirjallisuushakua täydennettiin tarpeen mukaan lisähauilla eri osioissa. Kahdella kyselyllä kerättiin tietoa EUnetHTA:n jäsenorganisaatioilta ja testimenetelmien valmistajilta. Arviointimenetelmät on kuvattu yksityiskohtaisesti ydinarvioinnissa. Terveysongelma (CUR) Suolistosyövällä tarkoitetaan paksu- ja peräsuolen syöpää. Sen ICD-10 koodit ovat C18-21 (CUR2). Suolistosyöpä on toiseksi yleisin syöpä teollisuusmaissa. Sen ilmaantuvuus on suurin Australiassa (39,0 uutta syöpää henkeä kohti vuodessa) ja Länsi-Euroopassa (33,1 / ) ja alhaisin Aasiassa ja Afrikassa (4,5 ja 3,7 / ). Suolistosyövän esiintyvyys ja kuolleisuus ovat miehillä suuremmat kuin naisilla. Euroopassa noin 12 prosenttia kaikista syöpäkuolemista johtuu suolistosyövästä ja keskimääräinen viiden vuoden elossaolo-osuus on 54 prosenttia. (CUR9) Suolistosyöpä on kolmanneksi yleisin syöpä Suomessa. Vuonna 2014 todettiin 3051 uutta suolistosyöpä-tapausta (ICD-10 luokat C18-21) ja 1218 suolistosyövästä johtuvaa kuolemaa. Vuonna 2004 ilmaantuvuus oli miehillä 28/ ja naisilla 21/ henkeä (1). Suurin osa suolistosyövistä kehittyy hyvänlaatuisista rauhaskasvaimista eli adenoomista, jotka voivat muuttua pahanlaatuisiksi ilman oireita. Teollisuusmaissa 40 prosentilla väestöstä on jossain elämänsä vaiheessa suolistossa polyyppeja, joista suurin osa ei koskaan kehity pahanlaatuiseksi. Adenooman muuttuminen suolistosyöväksi kestää keskimäärin 10 vuotta ja vain kuusi prosenttia väestöstä sairastuu suolistosyöpään. Adenoomien löytäminen ja poisto voivat estää suolistosyövän. Syövän toteaminen varhaisvaiheessa parantaa ennustetta. Koska suolistosyövän kehittymisessä on tällainen esivaihe, sopii se hyvin seulontaan. (CUR6, CUR11) Näkemykset tulevaisuuden trendeistä vaihtelevat. IARC (International Agency on Research for Cancer) arvioi, että suolistosyövän ilmaantuvuus- ja kuolleisuusluvut kasvavat. Toisaalta niiden oletetaan myös pysyvän ennallaan: vuosituhannen vaihteessa tehdyn 21 eurooppalaista maata koskevan rekisteritutkimuksen mukaan suolistosyövän esiintyvyys on pysynyt lähes samana kymmenen vuoden seurannan aikana; miesten osalta hieman noussut, naisten jopa laskenut joissain maissa. Eurostat-tutkimuksen mukaan kuolleisuus 25 eurooppalaisessa maassa on kymmenessä vuodessa ( ) hieman vähentynyt (22,2/ > 20,5/ ). Tähän ovat vaikuttaneet muutokset syövän hoidossa ja diagnosointitavoissa sekä seulonnassa. (CUR9) Suolistosyövän diagnosoinnissa voidaan käyttää eri menetelmiä. Kolonoskopia on kultainen standardimenetelmä, joka myös mahdollistaa biopsian oton histologista näytettä varten.

11 Biopsia on välttämätön diagnoosin varmistamiseksi ja se tehdään usein endoskopiassa. Nykyisin paksusuolen tietokonetomografia (TT-kolografia) on korvannut kaksoiskontrastibarium -varjoainekuvauksen. Peräaukon sisäistä ultraäänitutkimusta ja lantion magneettikuvausta on käytetty peräaukon syövän levinneisyysasteen diagnosoinnissa ja positroniemissiotomografiaa (PET) etäpesäkkeiden etsimisessä. (CUR15) Suolistosyövän hoitona on leikkaus, solusalpaajat, sädehoito tai niiden yhdistelmät sen mukaan, kuinka levinnyt syöpä on. Suolistosyövän seulonta Suolistosyövän seulonnan tavoitteena on vähentää suolistosyövän sairastuvuutta. Seulonnan avulla suolistosyövän diagnoosi voidaan tehdä aiemmin, jolloin varhaisvaiheen syöpä on paremmin hoidettavissa, ja myös ehkäistä syövän syntyä poistamalla adenoomia, ennen kuin ne muuttuvat pahanlaatuisiksi. (CUR1) Euroopan unionin neuvosto (Council of the European Union) suosittaa suolistosyövän seulonnan kohderyhmäksi oireettomia vuotiaita miehiä ja naisia (CUR10). Vuoden 2008 tilastojen mukaan Euroopassa kohderyhmään kuului noin 136 miljoonaa henkilöä (CUR26). Euroopan 27 maasta 19 seuloo suolistosyöpää kansallisen tai alueellisen seulontaohjelman avulla tai tutkimushankkeena. Seulontaohjelmat eroavat kohderyhmän, seulontavälin, monitorointitapojen, testaustavan ja -menetelmien suhteen. Kohderyhmän ikä vaihtelee 50 vuodesta75 vuoteen ja seulontaväli on 1 10 vuotta. (CUR 13, CUR 14) Euroopan maista suurin osa toteuttaa seulontaa systemaattisesti, muutamat taas ns. opportunistisena seulontana. Systemaattinen eli organisoitu seulontaohjelma tavoittaa eurooppalaisen laatuohjeistuksen (European Guidelines for Quality Assurance in Colorectal Cancer Screening and Diagnosis) mukaan paremmin kohteena olevan väestön, myös vaikeasti tavoitettavat ryhmät. Systemaattinen seulonta on myös kustannusvaikuttavampaa ja tarjoaa opportunistiseen seulontaan verrattuna paremman suojan seulonnan haitoilta, mm. ylidiagnosoinnilta ja laatuongelmilta. (ORG 1) Suolistosyövän seulontaa toteutetaan Suomessa satunnaistettuna seulontatutkimuksena. Se alkoi vuonna 2004 sosiaali- ja terveysministeriön (STM) seulontatyöryhmän suosituksesta. Tutkimusohjelman päätavoite on vähentää kuolleisuutta suolistosyöpään ja lisäksi selvittää seulonnan toimivuus, hyväksyttävyys, vaikuttavuus ja kustannukset. Tavoitteena on, että STM saisi riittävästi tutkimustietoa perustaksi päätökselle seulonnan laajentamisesta kansalliseksi ohjelmaksi tai lopettamisesta. (2) Kansallisen seulontatutkimuksen alkuperäisenä suunnitelmana oli päättää suolistosyövän seulonnan saattamisesta kuntia velvoittavaksi toiminnaksi ensimmäisten 3 vuoden kokemusten perusteella. Seulontatutkimusta jatkettiin ensin kuusi vuotta ja sitten vuoteen 2014 riittävän vaikuttavuustiedon saamiseksi. Tutkimusohjelman alussa mukana oli 22 kuntaa ja vuonna 2008 jo 190 kuntaa. Vuonna 2014 seulontaan osallistui 164 kuntaa, joka kattoi noin 45 % kohdeväestöstä; tämän jälkeen tutkimukseen ei enää otettu uusia kuntia mukaan. Mukana olleiden seurantaa on tarkoitus jatkaa vuoteen (12, 13)

12 Suolistosyövän kansallisen seulontatutkimuksen kohderyhmänä ovat oireettomat vuotiaat miehet ja naiset. Puolet kohdeväestöstä on satunnaistettu seulontaryhmään ja toinen puoli kontrolliryhmään. Seulonta aloitettiin vuonna 2004 kolmessa ikäluokassa (60-, 62- ja 64- vuotiaat) ja sitä laajennettiin vähitellen niin, että seulonnan piiriin tuli koko ikäryhmä. (14) Seulontaohjelmissa osallistumisaktiivisuus vaihteli prosentin välillä (CUR14). Eurooppalaisen laatusuosituksen mukaan osallistumisaktiivisuuden tulisi olla 65 %, mutta hyväksyttäväksi tasoksi katsotaan vähintään 45 %. Seulontamenetelmänä voidaan käyttää: ulosteen veritestiä: immunokemiallinen testi (FIT tai ifobt) tai guajakkitesti (gfobt); suoliston tähystystä: optinen kolonoskopia tai sigmoideoskopia; kuvantamismenetelmiä: virtuaalikolonoskopia tietokonetomografialla, magneettikuvaus, kuvaus langattomalla endoskooppikapselilla tai kaksoiskontrastikolografia bariumia sisältävän peräruiskeen avulla. (CUR16, CUR22) Suomessa seulontatestinä on kansallisen tutkimusohjelman alusta lähtien ollut kotona otettava ulosteen veritesti, Hemoccult guajakkitesti (gfobt) ja seulontavälinä kaksi vuotta. Osallistumisaktiivisuus on naisilla 76 prosenttia ja miehillä 62 prosenttia. (4) Menetelmän tekniset ominaisuudet ja käyttö (TEC) Menetelmän ominaisuudet Suoliston kasvain voi vuotaa verta, joka sekoittuu ulosteeseen. Pieni piilevä verimäärä ei näy paljaalla silmällä, vaan vain laboratoriotestillä. Ulosteen piilevä veri voi olla merkki suoliston kasvaimesta, mutta se voi johtua myös muista syistä, esimerkiksi vatsahaavasta. Suolistosyövän seulonnassa etsitään ulosteesta piilevää verta ja selvitetään sen syy jatkotutkimuksilla. Seulonta vähentää suolistosyövän aiheuttamaa kuolleisuutta kahdella tavalla. Jos veri johtuu syövästä, voidaan syövän hoito aloittaa nopeammin. Joskus taas piilevän verenvuodon aiheuttaa hyvänlaatuinen rauhaskasvain (adenooma), joka kuitenkin ajan mittaan voi kehittyä syöväksi. Seulonnan avulla löydettyjen adenoomien poisto estää syövän kehittymisen. (TEC1, 2) Suolistosyöpää seulotaan yleensä keskisuuren syöpäriskin ryhmässä, käytännössä 50-vuotiailta ja sitä vanhemmilta. Seulontakäytäntö on erilainen, jos riski sairastua suolistosyöpään on keskimääräistä suurempi. Korkeamman riskin ryhmään kuuluvat esimerkiksi ne, joilla on itsellään tai suvussa todettu adenoomia, suolistosyöpää tai tulehduksellinen suolistosairaus. Parasta seulontaikää ei ole määritetty tutkimuksilla, mutta jonkin verran näyttöä on siitä, että seulonta vähentää kuolleisuutta samankaltaisesti 45 ja 80 ikävuoden välillä. Kansallisen seulonnan tulisi kattaa ainakin ikävuodet 60 64, jolloin suolistosyövän ilmaantuvuus ja siihen liittyvä kuolleisuus ovat korkeita ja odotettavissa oleva elinikä yhä merkittävä. EU suosittaa, että suolistosyöpää seulottaisiin vuotiailta miehiltä ja naisilta ulosteen veritesteillä. (TEC5, 16)

13 Ulosteessa olevan piilevän veren osoittamiseen on kaksi erityyppistä testiä, immunokemiallinen testi (Faecal Immunochemical Test, FIT) ja guajakkitesti (guaiac-based Faecal Occult Blood Test, gfobt). FIT-testin toiminta perustuu immunokemialliseen reaktioon, jossa testin vasta-aineet reagoivat ihmisen veren hemoglobiinin kanssa. Näitä testejä kutsutaan myös ifobt-testeiksi (immunochemical Faecal Occult Blood Test). Guajakkitestissä ei käytetä vasta-aineita, vaan veri osoitetaan kemiallisen reaktion avulla. (TEC1, 2, 3) Immunokemialliset testit ovat guajakkitestiä uudempi testityyppi. Niitä on kuitenkin käytetty suolistosyövän seulontaan Japanissa jo vuodesta 1992 lähtien. Yhdysvalloissa FDA (Food and Drug Administration) on hyväksynyt immunokemialliset testit vuonna Testien kehittelyssä yhtenä tavoitteena on ollut näytteenoton helpottaminen. (TEC3) Kumpaakin testiä varten seulottava ottaa kotonaan yhden tai useamman ulostenäytteen ja lähettää sen laboratorioon. Ohjeiden pitäisi olla selvät ja yksinkertaiset. Fyysiset tai henkiset rajoitteet voivat vähentää seulontaan osallistumista. Laboratoriohenkilöstön tulee olla asiaan perehtynyttä. Perusterveydenhuollon ammattilaisten tulee tuntea kansallinen seulonta, vaikkeivät he osallistu seulonnan toteuttamiseen, jotta he osaavat tarvittaessa neuvoa seulontaan kutsuttuja. (TEC4, 12) Testejä voidaan analysoida joko koneellisesti tai paljaalla silmällä. Osa testeistä antaa vain kyllä/ei -tuloksen. Osassa käytetään kvantitatiivista asteikkoa ja niissä voidaan säätää testin herkkyyttä valitsemalla kynnysarvo. Kun positiiviseksi katsotaan korkeampi ulosteen veripitoisuus, testin herkkyys vähenee, mutta spesifisyys suolistosyövän suhteen kasvaa. Asiantuntijaryhmät Kanadassa ja Britanniassa ovat katsoneet, että immunokemiallisista testeistä vain automaattisesti luettavat versiot soveltuvat seulontatestiksi. (TEC1) Immunokemiallisissa testeissä ei käytetä yhtä ainoaa veripitoisuuden kynnysarvoa. Sopiva arvo riippuu monesta tekijästä, kuten käytettävästä testistä, näytteiden määrästä, näytteiden analysoinnin algoritmista sekä näytteen kuljetusolosuhteista. Ennen laajamittaista seulontaa tulisikin paikallisen pilottitutkimuksen avulla määrittää kynnysarvo, joka on kliinisesti, logistisesti ja taloudellisesti hyväksyttävä. Ydinarvioinnissa esitellään joidenkin testien kynnysarvoja. (TEC18, CUR17) Näytteen hemoglobiini voi hajota, jos näytettä säilytetään korkeissa lämpötiloissa. Kun ympäristön lämpötila nousee yhden celsiusasteen, vähenee positiivisen FIT -tuloksen todennäköisyys noin 3 %. Näytteen kuivuminen ja ympäristön korkea lämpötila voivat lisätä väärien negatiivisten määrää myös guajakkitesteissä. (SAF 7) Guajakkipohjaiset menetelmät ovat nopeita ja helppokäyttöisiä (EFF28). Kuitenkin FIT voi tarjota etuja siksi, että testin analysointi ja tulkinta on standardoitu paremmin. (EFF31) Näytteen jäätyminen kertaalleen ei yleensä heikennä FIT-testin herkkyyttä, mutta voi heikentää gfobt-testien herkkyyttä, sillä ne vaativat tunnistukseen kokonaisen hemoglobiinimolekyylin (15). Kertaalleen jäätymisen lisäksi testit voivat altistua useammalle kuin yhdelle jäätymis-sulamisvaiheelle, mikä voi heikentää myös FIT-testien herkkyyttä. Eri kaupallisten testien välillä voi olla suuria eroja lämmön- ja kylmänsiedossa (16).

14 Eurooppalaisen laatusuosituksen mukaan immunokemiallisilla testeillä on kehittyneemmät testiominaisuudet kuin guajakkitesteillä, joten ne sopivat guajakkitestejä paremmin suolistosyövän väestöseulontaan. Taulukko 3. Immunokemiallisten ja guajakkitestien vertailua. FIT-testien etuja Mahdollisuus automaattiseen analyysiin ja testipositiivisuuden kynnysarvon säätelyyn Mahdollisuus säätää testi herkemmäksi paikallisesti Tunnistavat vain ihmisen hemoglobiinin, joten syöty liha tms. ei vaikuta tulokseen, mikä vähentää vääriä positiivisia tuloksia. Guajakkitestit voivat tunnistaa myös eläimistä (esim. lihasta) peräisin olevan hemoglobiinin, joka aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen. Ei vaadi dieettiä. Osallistumisaktiivisuus on parempi kuin guajakkitestillä, sillä FIT-testit eivät vaadi dieettiä eivätkä kahta useampaa näytettä. Guajakkitestejä varten noudatetaan muutamia päiviä ruokavaliota, joka ei sisällä lihaa tai lihatuotteita. Harvemmat näytekerrat. Guajakkitestissä näytekertoja on kolme ja joka ulosteesta otetaan kaksi näytettä. FIT- näytteitä otetaan 1-2 kertaa ja vain yksi näyte suolen toimintakertaa kohti. FIT-testien ongelmia Guajakkitestiä korkeammat kustannukset (ks. Investoinnit ja välineet, alla). Näytteen säilytyksen vaatima kylmätila. Näytteen epävakaus nestemäisessä muodossa. Näyte tulee tutkia nopeammin kuin guajakkitestiä käytettäessä. Nestemäisen näytteen postitus saattaa edellyttää erityistoimia ja näyteastioiden hävitys vaatii sopivat jäteastiat. Kovin herkäksi säädetty testi nostaa jatkotutkimuksiin kutsuttavien osuutta. Molempien testien ominaisuuksia Eräät lääkkeet (aspiriini, tulehduskipulääkkeet) voivat tuottaa verenvuotoa suolistossa ja väärän positiivisen testituloksen, joten näitä on vältettävä muutamia päiviä ennen näytteenottoa. Lämpötilan vaihtelu näytettä kuljetettaessa saattaa vääristää tuloksia. Yleensä testin tulos tulkitaan positiiviseksi kun yksi näyte on positiivinen, mutta Englannissa, Skotlannissa ja Espanjassa edellytetään useamman näytteen positiivisuutta. (ORG1) Ydinarvioinnissa vertaillaan tarkemmin kolmea immunokemiallista testiä ja niiden näytteenkeräysvälineitä: OC-Sensor/Diana & OC-Sensor Micro, Hem-SP/MagStream HT ja FOB Gold/SentiFOB. Jokaista käytetään seulontaan Euroopassa, Uruguayssa, Yhdysvalloissa tai Japanissa. Testien suorituskyky on erilainen. Käytettävän testin lisäksi tuloksiin vaikuttaa myös lämpötila sekä viive näytteen oton ja analyysin välillä. Viive saisi olla enintään kolme vuorokautta ja pidempi viive edellyttäisi jääkaappisäilytystä. (TEC1, 6) Suolistosyövän testit kehittyvät jatkuvasti. Äskettäin on päättynyt kliininen tutkimus yhdistelmätestistä, jossa FIT on yhdistetty geneettisiin markkereihin. Kokeen tulokset eivät olleet saatavilla ydinarvioinnin tekohetkellä. Myös ulosteen RNA-markkerien käyttöä

15 selvitetään. Lisäksi tutkitaan proteiinibiomarkkerien osoittamista verestä. Ydinarvioinnissa esitellään tarkemmin joitain näistä uudemmista testeistä. (TEC3, 17) Investoinnit ja välineet Immunokemiallisten testien käyttö on kalliimpaa kuin guajakkitestien. Britanniassa tehdyssä arvioinnissa huomioitiin seuraavat investoinnit, joita FIT:n käyttö vaatii (TEC 7): Automaattiset analysaattorit, joiden lukumäärä riippuu laboratorion työmäärästä. Esimerkiksi näytteen päivittäinen analysointi vaati testistä riippuen 1 15 laitetta. Kaikki laitteet vaativat säännöllisiä huoltokäyntejä, sähkövirtaa sekä puhdistettua vettä; Näytteiden keräysvälineet; Kylmätila näytteiden säilytykseen; Jätteenkäsittely: Immunokemialliset testinäytteet tulee säilyttää tiiviissä astioissa, koska ne ovat nestemäisiä; ja Laitteiden hävitys niiden käyttöiän päättyessä. Testityyppien välinen hintaero on ydinarvioinnissa mainittu jopa kymmenkertaiseksi, mutta tieto perustuu vuonna 2008 julkaistuun artikkeliin, joka sekään ei sisällä tarkkaa analyysiä hinnoista. Ydinarvioinnissa ei ole tehty tarkkaa tuoretta vertailua kahden eri testityypin vaatimien investointien tai käyttökulujen välillä. Seulontatestin käyttö Guajakkitesti on eniten tutkittu suolistosyövän seulontamenetelmä, jota on käytetty useimmissa satunnaistetuissa seulontatutkimuksissa. Kolmessa katsauksessa, joissa tätä testiä käytettiin, todettiin seulonnan alentaneen kuolleisuutta suolistosyöpään prosenttia. On katsottu, että myös päätös seulonnasta immunokemiallisella testillä voidaan perustaa näihin tutkimustuloksiin. (CUR11) Guajakkitesti oli vuonna 2007 käytössä ainoana suolistosyövän seulontamenetelmänä 12 maassa, myös Suomessa. Immunokemiallista testiä käytettiin vain yhdessä maassa ja kolonoskopiaa viidessä maassa. Vuodesta 2009 lähtien FIT-testi on yleistynyt: eurooppalaisen laatusuositukseen liittyvän selvityksen mukaan kuusi maata 11:stä käytti sitä seulontaohjelmassaan. Kansainvälisen suolistosyövän seulontaverkoston selvityksen mukaan guajakkitesti on yhä tavallisimmin käytetty seulontamenetelmä. 43 seulontaohjelmasta 28:ssa käytettiin menetelmänä ulosteen veritestiä; näistä 16:ssa guajakkitestiä, yhdeksässä immunokemiallista testiä ja kolmessa molempia. Ydinarvioinnin yhteydessä tehdyn kyselyn mukaan kyselyyn osallistuneista 11 eurooppalaisesta maasta viisi käytti seulontamenetelmänä immunokemiallista testiä. (ORG1)

16 Turvallisuus (SAF) Kun testi (FIT tai gfobt) osoittaa ulosteessa verta, on jatkotutkimuksena tavallisesti paksusuolen tähystys eli kolonoskopia, joka on kajoava toimenpide. Tähystystoimenpide on siis seurausta jommankumman testin käytöstä, joten tähystyksen mahdollisesti aiheuttamia haittoja on tärkeää pohtia. Haittavaikutusten määrä riippuu tähystysten määrästä, joka taas riippuu seulontatestien herkkyydestä ja spesifisyydestä. Tähystys voi aiheuttaa mm. verenvuotoa, tulehduksia, kipua, epämukavuutta ja pelkoa ja jopa suolen repeämän. Haitat voivat ilmaantua heti tai myöhemmin. Vakavat haittavaikutukset, esimerkiksi suolen repeämä tai voimakas verenvuoto, ovat harvinaisia. Cochrane-katsauksen mukaan suolen repeämän riski on noin 0,07 % (1/1400 toimenpidettä) ja vakavan verenvuodon riski on samaa luokkaa (1/ toimenpidettä). (SAF3) Paksusuolen tähystykseen liittyvää sairastavuutta ilmenee noin viidellä prosentilla, mutta haittojen yleisyys vaihtelee tutkimuksesta toiseen. Tutkimusten mukaan noin puolet seulontaan kutsutuista huolestui seulontakutsusta, ja heistä noin 15 prosenttia oli hyvin huolissaan. Stressiä kokee noin 70 prosenttia ihmisistä, jotka saavat väärän positiivisen testituloksen. Sekä seulontanäytteen (FIT tai gfobt) ottamiseen että diagnostiseen kolonoskopiaan voi liittyä myös noloutta tai hämmennystä. Useissa tutkimuksissa on raportoitu, että positiivisen seulontatuloksen haittoina voi ilmetä myös psykiatrista sairastuvuutta, ahdistusta ja huolta sekä vaikutuksia arkielämään. (SAF1) Haittoja voi syntyä myös, jos huolimaton ruokavalion noudattaminen ennen gfobt-näytettä johtaa vääriin positiivisiin tuloksiin, tai jos FIT-näytteitä ei ole säilytetty oikeassa lämpötilassa (SAF1). Virheellisten seulontatulosten osuus voi kasvaa immunokemiallista testiä käytettäessä, jos laboratorion henkilökunnalla ei ole riittävästi kokemusta (SAF1). Uudemmat guajakkitestit voivat kuitenkin olla herkempiä ruokavalion vaikutuksille (SAF7). Turvallisuusriskien hallinta Potilasturvallisuutta voidaan parantaa kiinnittämällä erityistä huomiota monisairaisiin potilaisiin, joilla tähystykseen liittyvät komplikaatiot ovat yleisempiä. Yleislääkärien täydennyskoulutus on tärkeää, jotta he voivat arvioida gfobt-pyyntöjen asianmukaisuutta potilailla, joilla on merkittäviä muita sairauksia. (SAF12) Kliininen vaikuttavuus (EFF) Kuolleisuus Suoraa näyttöä, jossa olisi verrattu immunokemiallisen testin ja guajakkitestin käyttöä väestöpohjaisessa suolistosyövän seulontaohjelmassa kuolleisuuden osalta, ei löydetty lainkaan, joten GRADE -taulukkoa ei laadittu (EFF2). Havainnoivat tutkimukset eivät myöskään antaneet laadukasta näyttöä siitä, onko testeillä erilaiset vaikutukset

17 suolistosyöpäkuolleisuuteen väestöpohjaisten seulontojen yhteydessä, sillä tutkimusten harhan riski oli suuri useimmissa Cochranen risk-of-bias -taulukon kohdissa. Yksi satunnaistettu tutkimus selvitti suolistosyövän seulontaan liittyviä kuolleisuusvaikutuksia vertaamalla seulomatta jättämistä FIT:in käyttöön seulonnassa, mutta gfobt-vertailua ei ollut mukana (EFF4). Sairastuvuus Italian seulontaohjelmasta, jossa käytetään immunokemiallista testiä joka toinen vuosi, raportoitiin takautuva vertailu syöpien esiintyvyydestä ja vaikeusasteesta. Siinä verrattiin keskimääräisen riskin omaavia seulontaan osallistuneita niihin, jotka eivät osallistuneet. Syöpien kokonaismäärä oli samanlainen näissä kahdessa populaatiossa (1,23 ja 1,20 tuhatta henkilövuotta kohti), mutta TNM-luokkien jakauma erosi merkitsevästi ryhmien välillä: III-IV asteen syöpiä oli 0,24 ja 0,74 tuhatta henkilövuotta kohti (p <0,01). Havaintoon voi kuitenkin vaikuttaa aikaistusharha (lead time bias) (EFF10). Tutkimuksia immunokemiallisen ja guajakkitestin eroista sen suhteen, miten vaikuttavia jatkotoimenpiteet (paksusuolen tähystys ja leikkaus) olisivat väestöpohjaisessa suolistosyövän seulonnassa, ei löytynyt (EFF18). Testin osuvuus Vain harvat laadukkaista diagnostiikkatutkimuksista, joissa verrattiin immunokemiallista testiä ja guajakkitestiä, vertasivat kaikkia seulontatestin positiivisia tai negatiivisia tuloksia kolonoskopiaan tai sigmoidoskopiaan (EFF20). Viisi katsausta ja kolme muuta diagnostista kohorttitutkimusta vertasi FIT:iä ja gfobt:ia. Kuusi näistä päätyi tulokseen, että FIT on tarkempi kuin gfobt suolistosyövän seulonnassa. Tuorein katsaus vertaili FIT:in osuvuutta gfobt:iin yhdistämällä tulokset kahdesta satunnaistetusta kontrolloiduista kokeesta ja kahdesta havaintotutkimuksesta. Immunokemiallinen testi havaitsi suolistosyöpiä ja adenoomia guajakkitestiä herkemmin. Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa syövän ja suurten adenoomien epäilyjä oli FIT:iä käytettäessä runsaammin kuin gfobt:illa ja suurten kasvainten havaitsemisosuudet olivat korkeammat. Jos käytetään valmistajan asettamia hemoglobiinin kynnysarvoja, saadaan FIT:illä enemmän syöpäepäilyjä kuin gfobt:illa. Ihanteellista kynnysarvoa on yritetty määritellä mallintamalla, mutta eri valmistajien FIT-testien erilaiset kynnysarvot eivät mahdollistaneet suoraa vertailua. (EFF26) FIT:in etuna ovat myös mahdollisuudet käyttää automaatiota laboratoriossa ja valita hemoglobiinitason testipositiivisuuden kynnysarvo. Mahdollisia haittoja ovat kuitenkin näytteiden suurempi epävakaus ja suurempi tautiepäilyjen määrä. (EFF22) Diagnostinen vertailutesti (kultastandardi) oli useimmissa katsauksissa paksusuolen tähystys (kolonoskopia). Skopian keskimääräinen herkkyys ja herkkyyden keskihajonta syövän löytämisessä oli 94,7 + 4,6 % ja suurten ( 10 mm) polyypeilla 92,5 + 6,2 %. gfobt:illa vastaavat luvut olivat 45,7 + 26,5 % ja 18,5 + 11,8 %. Tähystyksen spesifisyys suolistosyövän havaitsemisessa puolestaan oli 99,8 + 0,2 % ja gfobt:in 87,6 + 11,4 %. Etenevä tutkimus suuressa keskimääräisen riskin väestössä, jossa kaikille tehtiin tähystys FIT ja gfobt -

18 näytteiden jälkeen, viittasi siihen, että FIT olisi herkempi havaitsemaan pitkälle edenneet suolistosyövät kuin gfobt ja tutkimuksen tekijöiden mukaan myös FIT:in spesifisyys oli riittävä. (EFF24) Laadukkaan katsauksen mukaan sekä gfobt:illa että FIT:illä havaittiin diagnostisissa kohorttija tapaus-verrokki -tutkimuksissa syöpiä herkemmin kuin adenoomia. FIT:in herkkyyttä selvittäneessä suuressa väestötason tutkimuksessa todettiin pienten adenoomien havaitsemisherkkyydeksi 10,6 %, suurempien adenoomien 28,0 % ja syövän 78,6 %. Siten FIT antaa paljon vääriä negatiivisia tuloksia potilailla, joilla on pieniä adenoomia. FIT:in herkkyys suurempien kasvainten havaitsemisessa riippuu niiden sijainnista ja kasvaintyypistä: herkkyys on huomattavasti pienempi suolen alkupään kuin loppupään suurten polyyppien suhteen. FIT oli merkitsevästi parempi kuin gfobt havaitsemaan sekä syöpiä ja suuria adenoomia. Syöpiä havaittiin FIT:illä vähintään kaksi kertaa niin paljon kuin gfobt:illa ja suuria adenoomia kolme neljä kertaa niin paljon. (EFF31) Eri seulontatestien vaikuttavuudesta tehtiin uusi kirjallisuushaku (ks. Päivityshaun tulokset). Etenkin HTA-raporteista saatiin tarkempaa tietoa testien herkkyydestä ja spesifisyydestä syövän ja suurten adenoomien löytämisessä. FIT-testien herkkyys oli parempi kuin gfobtin ja spesifisyys samalla tasolla. (9,10,11) Hoitokäytäntöjen muutos Laadukas järjestelmällinen katsaus immunokemiallisen testin ja guajakkitestin eroista havaittujen kasvainten määrissä osoitti, että syöpiä ja merkittäviä adenoomia todettiin FIT:iä käytettäessä kaikkiaan 2,23 prosentilla, kun gfobt:illa luku oli 1,24 %. Yhdistetty ristitulosuhde (FIT vs. gfobt) oli 1,50 ja 95 % CI 0,94 2,39, joten tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. (EFF12) Seulontatesteillä voi olla muita vaikutuksia kuin ne, jotka liittyvät suoraan seulottavaan tautiin, esimerkiksi tilanteissa, joissa testi voi löytää seulottavan taudin lisäksi jonkin muun taudin. Tutkimuksia tai katsauksia, joissa olisi verrattu immunokemiallista testiä ja guajakkitestiä tässä suhteessa, ei löytynyt (EFF14) Immunokemiallinen testi tunnistaa vain ihmisen veren, kun guajakkitestillä esim. ruokavalion liha voi antaa väärän positiivisen tuloksen. FITiä varten riittää yksi ulostenäyte, gfobtia varten tarvitaan useampi näyte eri päivinä (EFF28). Kaikissa katsauksissa ja satunnaistetuissa tutkimuksissa raportoitiin tilastollisesti merkitsevästi suurempia osallistumisprosentteja immunokemiallisella kuin guajakkitestillä. FITin käyttö lisäisi luultavasti tarvetta diagnostisiin paksusuolentähystyksiin. Määrä riippuu testille asetetusta kynnysarvosta. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että FIT johtaa kolminkertaiseen määrään seulottuja, joilla kolonoskopian tulos on negatiivinen. Toisaalta gfobt-ryhmässä jäi FITryhmään verrattuna huomaamatta kolminkertainen määrä potilaita, joilla on edennyt adenooma, ja kaksinkertainen määrä potilaita, joilla on suolistosyöpä. Kirjoittajien mukaan tämä johtaa loppujen lopuksi samankaltaiseen positiiviseen ennustearvoon kummallakin testillä. (EFF16)

19 Suomen kansallinen seulontatutkimus alkoi vuonna Vuoteen 2012 mennessä seulontaan kutsuttuja oli noin Osallistumisaktiivisuus oli 68.8%, miehillä alhaisempi kuin naisilla (61.5% vs 76%). Ulosteen verinäyte oli positiivinen 3.6%:lla seulontaan osallistuneista, miehillä useammin kuin naisilla (4.7% vs 2.7%). Seulonnalla todettiin 42.5% suolistosyöpätapauksista. Ilmaantuvuus oli korkeampi seulontaryhmässä (112.4/ henkilövuotta kohden) kuin kontrolliryhmässä (100.9/ henkilövuotta) ja korkeampi miehillä (133.1/120.8/ henkilövuotta) kuin naisilla (92.4/81.7/ henkilövuotta). Seulontaryhmän ja kontrolliryhmän välillä ei todettu eroavuutta kokonaiskuolleisuudessa (RR 1.00; 95% CI 0.97 to 1.04) eikä eroavuutta miesten tai naisten välillä. Myöskään suolistosyöpäkuolleisuudessa ei todettu eroavuutta seulonta- ja kontrolliryhmien välillä (RR 1.04; 0.84 to 1.28). Miesten suolistosyövän kuolleisuuden riskisuhde oli korkeampi kuin naisilla (RR 1.04 vs 0.88 ). Seuranta-aika oli keskimäärin 4.5 vuotta ja pisimmillään 8.3 vuotta. (4) Kustannukset ja taloudellinen arviointi (ECO) Immunokemiallisilla testeillä ja guajakkitesteillä tehtävän suolistosyövän seulonnan kustannuksia ja kustannusvaikuttavuutta on tarkasteltu järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen avulla. Kustannus- vaikuttavuustutkimukset ovat usein kontekstisidonnaisia, eikä niiden vertailu tai sovittaminen toiseen maahan ole yksinkertaista muun muassa väestöihin, terveydenhuoltojärjestelmiin ja tutkimusasetelmiin liittyvien eroavaisuuksien vuoksi. Voimavarojen käyttö FIT- ja gfobt- menetelmien käyttöön liittyvien voimavarojen tyypit ovat suolistosyövän seulonnassa samankaltaisia. Voimavarat on yleensä jaoteltu seulontaan liittyviin kustannuksiin (esimerkiksi seulontakutsut, testipakkaukset, laboratorioanalyysit, vastausten toimittaminen), positiivisen tuloksen saaneille tehtäviin diagnostisiin jatkotutkimuksiin liittyviin kustannuksiin ja varmistuspositiivisten hoitoon liittyviin kustannuksiin. Neljässä tutkimuksessa seulontanäyte on ajateltu otettavaksi lääkärin vuositarkastuksen yhteydessä. Tutkimuksen näkökulmasta riippuen myös seulottavien matka- ja aikakustannuksia on huomioitu. Tuottavuuteen liittyvät kustannukset on mainittu kuudessa tutkimuksessa, mutta niitä ei ole sisällytetty laskelmiin. (ECO1) Suurimmassa osassa tutkimuksista arvioitiin pääasiassa taloudellisia voimavaroja; joissakin tutkimuksissa voimavaroja kuvataan myös tehtävien tutkimusten ja toimenpiteiden lukumäärinä (esimerkiksi seulontatesti, kolonoskopia, erilaiset kuvantamistutkimukset, polypektomia, sädehoito, suoliresektio). Näissä seulontatestien lukumäärä on asetettu 2-3 kertaa korkeammaksi seulottaessa guajakkitestillä, kun taas seulontatestin jälkeen tehtävien kolonoskopioiden ja polypektomioiden lukumäärä on korkeampi seulottaessa

20 immunokemiallisella testillä. Arviot taloudellisista voimavaroista ovat suunnilleen samaa tasoa. (ECO2) Vaikutukset Kustannus-vaikuttavuustutkimuksissa tulosmuuttujina oli käytetty lisäelinvuosia (LYG), laatupainotettuja lisäelinvuosia (QALY) ja yhdessä tutkimuksessa löydettyjä pitkälle edenneitä kasvaimia ( detected advanced tumours ). Tutkimusten tulosten vertailu on vaikeaa tutkimusasetelmien ja muuttujien eroista johtuen. Yleisesti ottaen lisäelinvuosien määrä oli tutkimuksissa korkeampi käytettäessä immunokemiallista testiä kuin käytettäessä guajakkitestiä. Arvioitu vaikutus vaihteli 0,041 lisäelinvuodesta (ajanjaksona elinikä) 0,003 lisäelinvuoteen (10 vuoden ajanjakso) henkilöä kohden. Tulokset olivat samansuuntaisia QALYa tulosmuuttujana käyttäneissä tutkimuksissa. (ECO 4) Kustannusvaikuttavuus Seulontaa tarkasteltiin useimmiten terveydenhuollon näkökulmasta. Kustannuksina oli luettu seulontaohjelmaan, jatkotutkimuksiin ja todettujen adenoomien tai syöpien hoitoon liittyvät suorat kustannukset. Kahdessa tutkimuksessa huomioitiin myös potilaiden aika- ja matkakustannuksia. Tutkimusten inkrementaalisissa kustannus-vaikuttavuussuhteissa (ICER) oli vaihtelua; FIT- testillä oli arvioissa useimmiten joko enemmän vaikutuksia ja vähemmän kustannuksia tai sen arvioitu ICER oli suhteellisen alhainen (välillä /LYG ja välillä /QALY) gfobt-testiin verrattuna. (ECO 5) Organisatoriset näkökohdat (ORG) Seulontaprosessi Suolistosyöpää seulotaan Euroopan eri maissa eri tavoin, mikä johtuu terveydenhuoltojärjestelmien eroista ja kulttuuripiirteistä. Eroja on esimerkiksi siinä, kuka lähettää testin seulottavalle tai kenen vastuulle kuuluvat jatkotutkimukset. Näytteiden käsittelyyn, tunnistukseen ja varmistukseen tarvitaan koko prosessin kattava yksityiskohtainen toimintamalli. Tarvitaan myös selvä sopimus ulosteen verimäärän kynnysarvosta. (ORG 1) Seulonnan järjestäminen vaatii seulontakutsun toteuttamiseen liittyviä materiaaleja ja toimintoja (kutsut, testipakkaus, postitus, IT-infrastruktuuri), henkilöstöresursseja seulonnan eri vaiheissa (seulontayksikön hallinnolliset kulut, laboratoriohenkilöstö, kolonoskopian henkilöstö) ja koulutusta. Kuluista vastaa useimmissa maissa valtio tai aluehallinto ja kustannukset pitää arvioida erikseen joka maassa. (ORG 6) Seulontaa järjestettäessä on oleellista varmistaa, että seulontaan kutsutaan siihen oikeutettu kohderyhmä, joka on saanut kylliksi tietoa suolistosyövästä, sen seulonnasta ja seulontaprosessista;