Alkoholi, tupakka ja mikrobit suusyövän etiologiassa

Transkriptio

1 Suusairaudet VILLE SALASPURO, JOHANNA KURKIVUORI JA MIKKO SALASPURO Alkoholi, tupakka ja mikrobit suusyövän etiologiassa Suusyövän tärkeimmät riskitekijät ovat tupakointi ja runsas alkoholinkäyttö. Syöpä riski on molempien osalta riippuvainen annoksesta. Lisäksi tupakan ja alkoholin yhteiskäytöllä on synergistinen, syöpäriskin monikymmenkertaistava vaikutus. Alkoholi ei itsessään ole karsinogeeni, mutta sen ensimmäisen metaboliatuotteen asetaldehydin on todettu olevan paikallinen karsinogeeni ruoansulatuskanavassa. Syljen asetaldehydipitoisuus kasvaa huomattavasti sekä alkoholin nauttimisen että tupakoinnin aikana. Tietyt suun normaaliflooraan kuuluvat bakteerit ja hiivat pystyvät hapettamaan alkoholin asetaldehydiksi. Tupakansavu taas sisältää itsessään asetaldehydiä, joka liukenee tehokkaasti sylkeen. Tupakointiin ja alkoholin suurkulutukseen usein liittyvä huono suuhygienia lisää asetaldehydin tuotantoa alkoholista sylkinesteessä. Sama vaikutus on myös perintötekijöillä, jotka säätelevät joko sylkirauhasten tai suun limakalvosolujen välityksellä syljen asetaldehydipitoisuutta alkoholin palamisen yhteydessä. Syljen asetaldehydipitoisuuden pienentäminen olisi suusyöpäriskin kannalta oleellista niillä, joilla riski on yksilöllisten tekijöiden vaikutuksesta suuri. Suusyövän tärkeimmät riskitekijät ovat alkoholinkäyttö ja tupakointi. Näiden lisäksi myös huono suuhygienia ja tietyt perintötekijät ovat yhteydessä suusyöpään. Yhteinen etiopatologinen tekijä välittämässä näiden riskitekijöiden karsinogeenista vaikutusta on asetaldehydi, jota syntyy suuonteloon ja sylkeen mikrobien, sylkirauhasten ja suun limakalvosolujen alkoholiaineenvaihdunnassa. Lisäksi asetaldehydiä liukenee suoraan tupakansavusta sylkinesteeseen. Suusyövän osuus kaikista syövistä on länsimaissa noin 4 %; kehitysmaissa se on huomattavasti suurempi. Ruoansulatuskanavan yläosan syöpien osuus on vielä suurempi, jos suusyövän lisäksi mukaan otetaan myös nielun, kurkunpään, ruokatorven ja mahalaukun syövät, joihin vaikuttavat oleellisesti samat riskitekijät (IARC- WHO 2000). On arvioitu, että 80 % ruoansulatus kanavan yläosan syövistä (mahasyöpä pois luettuna) voitaisiin länsimaissa estää lopettamalla tupakointi ja alkoholin nauttiminen (Franceschi ym. 1990). Alkoholi on juomatyypistä riippumatta tupakoinnin lisäksi ruoansulatuskanavan yläosan syöpien itsenäinen riskitekijä. Riski on riippuvainen annostuksesta ja alkaa suurentua selvästi jo kahden kolmen päivittäisen alkoholiannoksen vaikutuksesta. Yli neljän alkoholiannoksen päivittäinen nauttiminen suurentaa suu- ja nielusyövän riskin (RR) 1,6 3,0-kertaiseksi. Kun alkoholinkäyttöön yhdistyy tupakointi niin kuin yleensä alkoholin suurkuluttajilla moninkertaistuu syöpäriski ruoansulatuskanavan koko yläosan alueella. Tällöin alkoholin suurkulutus (yli 120 g/vrk) ja runsas tupakointi (yli aski päivässä) yhdessä aiheuttavat suu-, nielu- ja ruokatorvisyöpäriskin erittäin huomattavan kasvun Duodecim 2005;121: V. Salaspuro ym.

2 (Tuyns ym. 1988, La Vecchia ym. 1997, Castellsague ym. 1999). Alkoholin ja tupakan yhteiskäytöllä on siis synergistinen vaikutus, joka johtaa ruoansulatuskanavan yläosan syöpäriskin monikymmenkertaistumiseen (taulukko). Paikallinen asetaldehydi merkittävä tekijä ruoansulatuskanavan yläosan syöpien synnyssä Alkoholi, tupakka ja mikrobit suusyövän etiologiassa TAULUKKO. Suusyövän suhteellisen riskin yhteys (kerroinsuhde, odds ratio) alkoholinkäyttöön ja tupakointiin. Muokattu La Vecchian ym. (1997) artikkelista. Tupakointi (savuketta / vrk) Alkoholin syöpää aiheuttava mekanismi on ollut epäselvä, koska alkoholi ei itsessään ole karsinogeeni (IARC 1988). Alkoholilla ja alkoholijuomilla on kuitenkin mahdollisesti välillisiä, epäsuoria syöpää aiheuttavia vaikutuksia, jotka tulevat ilmi erityisesti suurkuluttajilla. Alkoholijuomissa saattaa olla lisäaineita, jotka toimivat karsinogeeneina. Lisäksi väkevät alkoholijuomat voivat vaurioittaa ruoansulatuskanavan yläosan limakalvoa ja näin tehostaa muiden karsinogeenien paikallisia vaikutuksia. On myös esitetty, että alkoholin paikallisessa aineenvaihdunnassa saattaa syntyä vapaita radikaaleja. Syövän syntyyn vaikuttavia tekijöitä alkoholin suurkuluttajilla saattavat olla myös malnutritiosta johtuvat vitamiini- ja hivenainepuutostilat, jotka heikentävät puolustusmekanismeja syöpää vastaan (Seitz ym. 2004). Alkoholiin liittyvä syöpäriskin kasvu kohdistuu etenkin ruoansulatuskanavan yläosan alueelle eikä niinkään muihin elimiin, kuten maksaan, jossa etanolin palaminen pääosin tapahtuu. Lisäksi alkoholin aiheuttama syöpäriski on verrannollinen nimenomaan etanolimäärään eikä niinkään juoman lajiin. Epidemiologinen ja kokeellinen tutkimus osoittaakin yhä vahvemmin, että alkoholin karsinogeenisuuden taustalla on asetaldehydi, joka on etanolin ensimmäinen aineenvaihduntatuote (Homann 2001, Salaspuro 2003). Asetaldehydiä syntyy huomattavia pitoisuuksia juuri ruoansulatuskanavan yläosaan alkoholimetabolian seurauksena. Paikallinen syljestä mitattavissa oleva asetaldehydipitoisuus on monikymmenkertainen verrattuna veren asetaldehydipitoisuuteen, koska maksasolujen entsyymitoiminta poistaa tehokkaasti maksassa syntyneen asetaldehydin. Paikallinen asetaldehydialtistus on huomattava juuri ruoansulatuskanavan yläosan syöpäriskialueella kolmesta syystä (Homann 2001). Asetaldehydiä syntyy suuhun etanolista mikrobitoiminnan seurauksena jatkuvasti, sitä liukenee sylkeen tupakansavusta tupakoinnin aikana, ja asetaldehydin paikallinen aineenvaihdunta on huomattavasti tehottomampi kuin maksassa. Asetaldehydi häiritsee reaktiivisuutensa tähden solujen normaalia toimintaa aiheuttamalla mm. pistemutaatioita ja indusoimalla sisarkromatidivaihdoksia. Lisäksi se häiritsee DNA:n korjausmekanismeja ja aiheuttaa kovalenttisia addukteja sitoutumalla DNA:han ja proteiineihin. Eläinkokeissa asetaldehydin antaminen juomavedessä aiheuttaa ruoansulatuskanavassa hyperproliferatiivisia ja hyperplastisia muutoksia, jotka muistuttavat vastaavia alkoholin juonnista johtuvia paikallisia muutoksia (Seitz ym. 2004). Asetaldehydin hengittäminen aiheuttaa jyrsijöille suoraan nielusyöpää. Kansainvälisen syöpäjärjestön (IARC 1999) mukaan on osoitettu, että asetaldehydi on karsinogeeninen aine eläimille. Perintötekijöiden merkittävä vaikutus suusyöpäriskiin Alkoholinkäyttö (annoksia viikossa) < > 60 Kerroinsuhde 0 1 1,6 2, ,1 5,4 10, ,9 26,6 36,5 > 25 17,6 40,2 79,6 Viimeaikaiset epidemiologiset tutkimukset alkoholin suurkuluttajilla, joilla asetaldehydialtistus on geenimutaation vuoksi normaalia suurempi ja pidempiaikaisempi, antavat vahvan todisteen siitä, että asetaldehydi on karsinogeeninen aine myös ihmiselle. Geenimuutos voi johtaa joko asetaldehydin normaalia suurempaan paikalliseen tuotantoon tai sen hitaampaan paikalliseen häviämiseen. Eurooppalaisilla esiintyvä ADHC- 1-alleeli pystyy metaboloimaan alkoholia noin 2339

3 2,5-kertaisella nopeudella. Homotsygooteilla tämä johtaa alkoholin palaessa syljen lisääntyneeseen asetaldehydipitoisuuteen ja epidemiologisissa tutkimuksissa todettuun ruoansulatuskanavan yläosan syöpien lisääntyneeseen esiintyvyyteen alkoholisteilla (Visapää ym. 2004). Normaalisti asetaldehydi metaboloituu aldehydidehydrogenaasi- eli ALDH-entsyymin avulla nopeasti harmittomaksi asetaatiksi. Kuitenkin aasialaisilla yleinen (jopa % kantaa kyseistä alleelia) geenivirhe ALDH-2-entsyymissä johtaa asetaldehydin puutteelliseen häviämiseen. ALDH2-mutaation suhteen heterotsygoottisilla alkoholin suurkuluttajilla on jopa kymmenkertainen riski sairastua ruoansulatuskanavan yläosan syöpään verrattuna normaalin asetaldehydimetabolian omaaviin suurkuluttajiin (OR suu- ja nielusyövän osalta 11,1, ruokatorvisyövän osalta 12,5 ja 54,2 ruokatorvisyövän esiintymiselle samanaikaisesti suu-nielusyövän tai mahasyövän kanssa) (Yokoyama ym. 1998). Nimenomaan näillä ALDH2-mutaation omaavilla yksilöillä on 2 3 kertaa suuremmat asetaldehydipitoisuudet suussa alkoholin palamisen aikana (Väkeväinen ym. 2000) (kuva 1). Epidemiologisen ja biokemiallisen näytön yhdenmukaisuus on vahva viite asetaldehydin paikallisesta karsinogeenisuudesta ruoansulatuskanavassa. Miten alkoholista syntyy asetaldehydiä suuhun Alkoholi jakautuu imeytymisen jälkeen tasaisesti kaikkialle elimistön vesipitoisiin tiloihin. Tällöin alkoholipitoisuus on myös ruoansulatuskanavassa sama kuin veressä eli veressä vallitseva vastaava alkoholipitoisuus on mitattavissa esimerkiksi syljestä ja paksusuolen sisällöstä (Jones 1979). Pääosa juodusta etanolista palaa maksan ADH(alkoholidehydrogenaasi)-entsyymin avulla mutta myös ruoansulatuskanavan bakteerien ADH-entsyymin vaikutuksesta (Jokelainen ym. 1996a). Joillain bakteereilla on jopa kymmenkertainen ADH-aktiivisuus verrattuna maksan ADH-aktiivisuuteen (Jokelainen ym. 1996b). Suussa olevat mikrobit pystyvätkin hapettamaan alkoholia erittäin tehokkaasti ADH-entsyymillään. Asetaldehydi (µm) ALDH-entsyymin puute Normaali ALDH-aktiivisuus Aika(min) KUVA 1. Syljen asetaldehydipitoisuus ALDH-2-puutteisilla ja normaalin ALDH-entsyymiaktiivisuuden omaavilla alkoholiannoksen jälkeen. Muokattu Väkeväisen ym (2000) artikkelista. Normaalisti mikrobit fermentoivat hapettomissa olosuhteissa alkoholia saadakseen energiaa. Tällöin sokereista muodostuu asetaldehydin kautta etanolia ADH:n katalysoimassa reaktiossa. Hapekkaassa ympäristössä tämä tasapainoreaktio kääntyy hapettamaan suussa olevaa etanolia asetaldehydiksi. Ensimmäisiä havaintoja kyseisestä ilmiöstä tehtiin, kun suuja keuhkohuuhdenäytteitä inkuboitiin etanolin kanssa in vitro ja niiden todettiin tuottavan merkittäviä asetaldehydimääriä (Miyakawa ym. 1986). Sama havainto on toistettu inkuboitaessa sylkeä tai syljestä eristettyjä bakteereita in vitro, tai mittaamalla alkoholin juonnin jälkeen sylkeen muodostunut asetaldehydi in vivo. Syljen asetaldehydipitoisuus on suoraan verrannollinen veren ja syljen etanolipitoisuuden kanssa, ja siten syljenkin asetaldehydipitoisuus pienenee seuraten lineaarisesti pienenevää veren ja syljen etanolipitoisuutta (kuva 2). Antiseptisella, mikrobeja hävittävällä suun huuhtelulla ennen alkoholin nauttimista voidaan asetaldehydin tuotantoa etanolista vähentää merkitsevästi, mikä on vahva todiste juuri mikrobien osuudesta suun asetaldehydin tuotannossa in vivo (Homann ym. 1997) (kuva 2). Syljen asetaldehydipitoisuudet vaihtelevat suuresti yksilöittäin. Tutkimustemme mukaan etanoliannoksen 0,5 g/kg jälkeen syljestä mitat V. Salaspuro ym.

4 tu asetaldehydipitoisuus vaihtelee µm. Toisin sanoen jo muutaman alkoholiannoksen nauttimisen jälkeen sylkeen muodostuu mutageenisia asetaldehydipitoisuuksia. Kuten aikaisemmin mainittiin, veren asetaldehydipitoisuus on häviävän pieni verrattuna paikalliseen pitoisuuteen suussa. Alkoholinkäyttö, tupakointi, suuhygienia ja paikallinen mikrobifloora vaikuttavat syljen asetaldehydipitoisuuteen Syljen asetaldehydi (µm) Ei klooriheksidiiniä Klooriheksidiini Syljen kyky tuottaa asetaldehydiä in vitro on lisääntynyt alkoholin suurkuluttajilla ja tupakoitsijoilla. Päivittäisen runsaan (yli 40 g/vrk) alkoholinkäytön seurauksena syljen asetaldehydintuotanto lisääntyy keskimäärin 50 %. Samoin 20 savukkeen polttaminen vuorokaudessa lisää asetaldehydintuotantoa myös 50 %. Tupakointi ja alkoholinkäyttö yhdessä lisäävät sitä 100 % in vitro (Homann ym. 2000). In vivo juuri tupakoinnin aikana suun asetaldehydialtistus on huomattavasti in vitro -tuotantoa suurempi, koska tupakansavu itse sisältää asetaldehydiä (Salaspuro ja Salaspuro 2004). Huono suuhygienia on myös suusyövän merkittävä riskitekijä (Homann 2001). Suuhygienian laiminlyönti johtaa suun bakteerimäärän kasvuun, jonka tunnettuja ilmentymiä ovat parodontiitti ja karies. Koska suun mikrobimäärä kasvaa, on oletettavaa, että myös mikrobitoiminnan seurauksena asetaldehydin syntyminen etanolista lisääntyy. Tutkimuksessa, jossa 132 vapaaehtoiselle tehtiin hammas- ja suutarkastus ja heiltä mitattiin asetaldehydintuotanto mukautettuna tupakointiin, alkoholin käyttöön, ikään ja sukupuoleen, todettiin asetaldehydintuotanto jopa kaksinkertaiseksi niillä, joiden suuhygienia oli huono (Homann 2001). Homannin (2001) yli 300 vapaaehtoisella tehdyssä tutkimuksessa selvitettiin myös eroja syljen mikrobistossa yksilöillä, jotka tuottivat joko paljon tai vähän karsinogeenista asetaldehydiä. Runsas asetaldehydintuotanto oli yhteydessä aerobisiin bakteereihin (streptokokit, Corynebacterium, Stomatococcus) ja hiivojen lisääntyneeseen pitoisuuteen. Sylki sisältää jopa bakteeria millilitrassa, joten syljen kyky tuottaa asetaldehydiä Aika (min) KUVA 2. Syljen asetaldehydipitoisuus noin kolmen alkoholiannoksen (0,5g/kg) nauttimisen jälkeen ja antimikrobisen klooriheksidiinisuuhuuhteen käytön vaikutus syljen asetaldehydipitoisuuteen. Muokattu Homannin ym. (1997) artikkelista. on huomattava. Suurin osa syljen bakteereista on aerobeja tai fakultatiivisia anaerobeja, jotka pystyvät elämään hapekkaissa olosuhteissa tai ainakin sietämään happea, joka on tarpeen etanolin hapettuessa asetaldehydiksi. Fakultatiiviset streptokokkilajit (Streptococcus viridans ym.) edustavat noin 45 %:a syljen kokonaisfloorasta (Marsh 1980). Kuten edellä mainittiin, on mahdollista että juuri nämä aerobiset bakteerit ovat suun runsaan paikallisen asetaldehydin tuotannon aiheuttajia. Suusta on kuitenkin eristetty mm. harmiton Neisseria-laji, jonka on todettu erittäin suurella ADH-entsyymiaktiivisuudellaan pystyvän tuottamaan huomattavan määrän asetaldehydiä etanolista (Muto ym. 2000). Bakteerien lisäksi suun mikrobiflooraan kuuluvat hiivat, joita esiintyy noin 40 %:ssa kliinisesti terveistä suista. Tämän lisäksi suun premaligni muutos leukoplakia on usein hiivan kolonisoima. Onkin esitetty, että leukoplakian hiivainfektiolla yhdessä muiden tekijöiden kanssa on suuri merkitys premalignin tilan kehittyessä edelleen maligniksi (Krogh ym. 1987). Toisaalta hiivojen kolonisaation syysuhde syövän kehittymiseen on epäselvä. Tietyillä hiivoilla on huomattavan suuria ADH-pitoisuuksia, ja täten ne pystyvät tuottamaan runsaasti asetaldehydiä. On siis mahdollista, että hiivojen paikallisella aset- Alkoholi, tupakka ja mikrobit suusyövän etiologiassa 2341

5 Asetaldehydi (µm) 500 Tupakoijat Tupakoimattomat Tupakointi 5 minuutin ajan Aika (min) KUVA 3. Syljen asetaldehydipitoisuus alkoholin nauttimisen jälkeen tupakoimattomilla ja henkilöillä, jotka tupakoivat 20 minuutin välein. Muokattu Salaspuron ym. (2004) artikkelista. aldehydintuotannolla olisi osuutta suusyövän kehittymiseen. Mikrobiperäisen asetaldehydin osuutta tukee havainto, jonka mukaan tupakoitsijoilla esiintyy enemmän suun hiivainfektioita tupakoimattomiin verrattuna. Olemme myös todenneet, että hiivaa on merkittävästi enemmän kolonisoituneena yksilöillä, joilla asetaldehydintuotanto on suussa keskimääräistä suurempaa (Tillonen ym. 1999). Suussa voi olla myös asetaldehydintuotannolta suojelevia mikrobeja. Esimerkiksi tietyt laktobasillit ovat hyvin huonoja asetaldehydin tuottajia ja toisaalta hyviä asetaldehydin metaboloijia (Nosova ym. 1997). Laktobasillien roolia on tutkittu enemmän paksusuolessa. Niiden osuus suun asetaldehydintuotannon säätelyssä jää osoitettavaksi tulevaisuudessa. Tarkoituksemme on pyrkiä löytämään in vivo eroja suusyöpäpotilaiden ja verrokkien mikrobifloorassa, mikä saattaa edistää syljen asetaldehydintuotannon pienentämiseen tähtäävien menetelmien kehittelyä. Tupakansavusta liukenee asetaldehydiä suoraan sylkeen Tupakansavu sisältää monia myrkyllisiä aineita. Kansainvälisen syöpäjärjestön (IARC) mukaan tupakansavussa on yli 80 toksista ainetta, jotka voivat toimia karsinogeeneina (Smith ym. 2003). Tupakansavussa on myös huomattava määrä aldehydejä. Nämä syntyvät tupakan orgaanisen aineen palamisprosessissa. Tupakansavussa asetaldehydiä on yli kertainen määrä verrattuna polysyklisiin aromaattisiin hiilivetyihin (PAH-yhdisteet) ja tupakkaspesifisiin nitro samiineihin (Hoffmann ja Hoffmann 1997). Asetaldehydi on luokiteltu tupakansavun kolmen toksisimman aineen joukkoon (Fowles ja Dybing 2003). Olemme tutkimuksissamme todenneet, että tupakansavussa oleva asetaldehydi liukenee erittäin tehokkaasti sylkeen. Syljen asetaldehydipitoisuus kasvaa heti merkittävästi, kun tupakansavua inhaloidaan ensimmäisen kerran. Syljen asetaldehydipitoisuus suurenee tupakoinnin ajaksi noin 0 µm:sta µm:iin eli jopa kymmenkertaiseksi verrattuna pelkän alkoholinpalamisen aikana vallitsevaan (Salaspuro ym. 2004). Tupakoitsijoilla ruoansulatuskanavan yläosan asetaldehydialtistus riippuu siis tupakointitaajuudesta, koska asetaldehydi liukenee nimenomaan suoraan tupakansavusta. Tämän lisäksi tiedetään, että tupakoitsijoilla alkoholiperäinen asetaldehydin muodostus suussa on noin kaksinkertainen verrattuna tupakoimattomiin, vaikka juuri alkoholin nauttimisen aikana ei tupakoitaisikaan. Tupakoitsijoiden syljessä on todettu olevan enemmän asetaldehydiä tuottavia grampositiivisia bakteereja ja hiivaa (Tillonen ym. 1999, Homann ym. 2000). Kun alkoholin nauttimisen aikana poltetaan tupakkaa noin 20 minuutin välein, on tupakoijan suun asetaldehydialtistus seitsenkertainen verrattuna tupakoimattomaan (Salaspuro ym. 2004b). Erittäin huomattava asetaldehydial tistus syntyy ruoansulatuskanavan yläosan alueel la, kun alkoholia nautitaan kroonisesti ja poltetaan tupakkaa lähes ketjussa, mikä on tavallinen tilanne monella alkoholistilla (kuva 3). Suun asetaldehydipitoisuuden monikertainen kasvu sekä alkoholin juomisen että tupakoinnin seurauksena voi osaltaan selittää epidemiologista havaintoa siitä, että tupakan ja alkoholin yhteiskäytöllä on multiplikatiivinen vaikutus ruoansulatuskanavan yläosan syöpäriskiin. Alkoholin ja 2342 V. Salaspuro ym.

6 tupakan synergistiseen vaikutukseen saattavat osaltaan vaikuttaa myös tupakansavun muut toksiset aineet, koska alkoholi varsinkin väkevät juomat toimii limakalvosolujen liuotteena ja täten vahvistaa kaikkien karsinogeenien vaikutusta limakalvosoluihin. Miten voi itse vaikuttaa suun asetaldehydipitoisuuteen ja suusyöpäriskiin? Epidemiologiset, geneettiset ja biokemialliset tutkimustulokset osoittavat, että suussa paikallisesti (bakteerimetabolian kautta) muodostuva tai suuhun ulkopuolelta tuleva (tupakansavu) asetaldehydi on karsinogeeni. Vahvin näyttö asetaldehydin karsinogeenisuudesta on saatu epidemiologisissa tutkimuksissa aasialaisilla, joilta geenimutaation takia puuttuu asetaldehydiä metaboloiva entsyymi ja joita täten voidaan pitää ikään kuin poistogeenisenä ihmismallina asetaldehydin toksisille vaikutuksille. Juuri nämä yksilöt ovat erityisen alttiita saamaan ruoansulatuskanavan yläosan syöpiä, jos he ovat alkoholin suurkuluttajia. Täten etenkin alkoholi- ja tupakkaperäisten ruoansulatuskanavan yläosan syö pien estotoimenpiteet tulisi kohdistaa paikallisen asetaldehydipitoisuuden pienentämiseen. Luonnollisesti parhaaseen tulokseen ruoansulatuskanavan yläosan syöpien estämisessä ja syljen asetaldehydipitoisuuksien pienentämisessä päästään lopettamalla alkoholinkäyttö ja tupakointi. Jos se ei ole mahdollista, on suositeltavaa ainakin pienentää alkoholin ja tupakan annosmääriä ja vähentää nautintakertoja. Suun asetaldehydipitoisuus on suoraan verrannollinen veren ja syljen alkoholipitoisuuteen, joten veren suuria alkoholipitoisuuksia ja alkoholin runsasta jokapäiväistä nauttimista tulisi myös välttää. Samoin tupakanpolttoa vähentämällä voidaan pienentää ruoan sulatuskanavan yläosaan kohdistuvaa suoraa asetaldehydialtistusta. Näiden kahden keskeisen tekijän lisäksi myös huono suuhygienia suurentaa bakteerien ja hiivojen lisääntymisen kautta suun asetaldehydipitoisuutta. Suuhygieniasta huolehtiminen näyttäisi vähentävän oleellisesti paikallista asetaldehydintuotantoa ja on muutenkin eduksi, koska se vähentää ientulehduksia ja kariesta. Alkoholia sisältäviä suuhygieniatuotteita ei kannata käyttää, sillä myös ne lisäävät mikrobivälitteisesti syljen asetaldehydintuotantoa, vaikka altistus jää lyhyeksi verrattuna huomattavasti pidempikestoiseen systeemietanolista syntyvään asetaldehydialtistukseen. Toivomme löytävämme mahdollisuuden suun mikrobiston muuttamiseen yksilöillä, joilla asetaldehydintuotanto on suussa normaalia runsaampaa. Tämä voitaisiin tehdä esimerkiksi protai prebiooteilla. On myös mahdollista sitoa ja eliminoida asetaldehydi paikallisesti. Tavallinen aminohappo l-kysteiini pystyy sitoutumaan kovalenttisesti asetaldehydiin, jolloin muodostuu inaktiivi tiatsolidiiniyhdiste (Sprince ym. 1975). Alkoholin nauttimisen jälkeen suuhun syntyvä asetaldehydi vähenee yhteen kolmasosaan hitaasti kysteiiniä vapauttavan tabletin vaikutuksesta (Salaspuro ym. 2002). Myös tupakansavusta sylkeen liukeneva asetaldehydi on mahdollista eliminoida lähes täydellisesti kysteiinitabletilla. Tulevaisuudessa tehtävät kliiniset kokeet kohdistuvat kysteiinin kykyyn estää ruoansulatuskanavan ylä- Y D I N A S I A T Alkoholinkäyttö, tupakointi ja huono suuhygienia ovat suusyövän merkittävimmät riskitekijät, jotka kaikki lisäävät suun asetaldehydipitoisuutta. Asetaldehydi on paikallinen karsinogeeni ihmisen ruoansulatuskanavassa. Asetaldehydiä kertyy suuhun normaaliflooran tuottamana, ja tupakoitsijoilla sitä liukenee sylkeen suoraan tupakansavusta. Suusyövän estämiseksi asetaldehydialtistusta tulisi pienentää vähentämällä alkoholinkäyttöä ja tupakointia sekä huolehtimalla hyvin suuhygieniasta tai inaktivoimalla asetaldehydi l-kysteiinillä. Alkoholi, tupakka ja mikrobit suusyövän etiologiassa 2343

7 osan syöpää erityisesti riskiryhmissä, joita ovat mm. tupakoitsijat, alkoholin suurkuluttajat sekä yksilöt, joilla on geneettisten ominaisuuksien takia normaalia suurempi asetaldehydialtistus. Lopuksi Lisääntyvä kokeellinen ja epidemiologinen tieto vahvistaa yhä enemmän havaintoa siitä, että suurentuneella paikallisella asetaldehydipitoisuudella on merkittävä osuus ruoansulatuskanavan yläosan lisääntyneeseen syöpäriskiin. Käytettävissä on kokeellista tietoa menetelmistä, joilla ruoansulatuskanavan yläosan paikallinen asetaldehydi pystytään eliminoimaan. Tämä avaa mahdollisuuksia estää asetaldehydiperäisiä syöpiä, jotka liittyvät ainakin osittain alkoholinkäyttöön, tupakointiin, huonoon suuhygieniaan ja aasialaisten geenimutaatioon. Tulevaisuuden interventio- ja seurantatutkimukset voivat onnistuessaan vaikuttaa täten ruoansulatuskanavan yläosan syöpäriskiin suurissa väestöryhmissä, jos ja kun alkoholinkäyttö ja tupakointi edelleen kuuluvat yleisiin elämätapoihin. Kirjallisuutta Castellsagué X, Muñoz N, De Stefani E, ym. Independent and joint effects of tobacco smoking and alcohol drinking on the risk of eso phageal cancer in men and women. Int J Cancer 1999;82: Fowles J, Dybing E. Application of toxicological risk assessment principles to the chemical constituents of cigarette smoke. Tob Control 2003;12: Franceschi S, Talamini R, Barra S, ym. Smoking and drinking in relation to cancers of the oral cavity, pharynx, larynx, and esophagus in northern Italy. Cancer Res 1990;50: Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette, J Toxicol Environ Health 1997;50: Homann N, Jousimies-Somer H, Jokelainen K, Heine R, Salaspuro M. High acetaldehyde levels in saliva after ethanol consumption: methodological aspects and pathogenetic implications. Carcinogenesis 1997;18: Homann N, Tillonen J, Meurman JH, ym. Increased salivary acetaldehyde levels in heavy drinkers and smokers: a microbiological approach to oral cavity cancer. Carcinogenesis 2000;21: Homann N. Alcohol and upper gastrointestinal tract cancer: the role of local acetaldehyde production. Addict Biol 2001;6: IARC. Alcohol drinking. IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risks to humanslyon, France: International Agency for Research on Cancer; IARC. Acetaldehyde. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Re-evaluation of some organic chemicals, hydrazine and hydrogen peroxidelyon, France: International Agency for Research on Cancer; s IARC-WHO IARC-WHO GLOBOCAN 2000 Database: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Estimates for the Year 2000: International Agency for Research on Cancer and World Health Organization. Jokelainen K, Matysiak-Budnik T, Mäkisalo H, Höckerstedt K, Salaspuro M. High intracolonic acetaldehyde values produces by a bacteriocolonic pathway for ethanol oxidation in piglets. Gut 1996(a);39: Jokelainen K, Siitonen A, Jousimies-Somer H, Nosova T, Heine R, Salaspuro M. In vitro alcohol dehydrogenase-mediated acetaldehyde production by aerobic bacteria representing the normal colonic flora in man. Alcohol Clin Exp Res 1996(b);20: Jones AW. Distribution of ethanol between saliva and blood in men. Clin Exp Pharmacol Physiol 1979;6:53 9. Krogh P, Holmstrup P, Thorn J, Vedtofte P, Pindborg J. Yeast species and biotypes associated with oral leukoplakia and lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1987;63: La Vecchia C, Tavani A, Franceschi S, Levi F, Corrao G, Negri E. Epidemiology and prevention of oral cancer. Oral Oncology 1997;33: Marsh P. The normal oral flora. Kirjassa: Marsh P, toim. Oral microbiology London: Nelson, 1980, s Miyakawa H, Baraona E, Chang JC, Lesser MD, Lieber CS. Oxidation of ethanol to acetaldehyde by bronchopulmonary washings: Role of bacteria. Alcohol Clin Exp Res 1986;10: Muto M, Hitomi Y, Ohtsu A, Shimada H, Kashiwase Y, Sasaki H, ym. Acetaldehyde production by non-pathogenic Neisseria in human oral microflora: implications for carcinogenesis in upper aerodigestive tract. Int J Cancer 2000;88: Nosova T, Jousimies-Somer H, Kaihovaara P, Jokelainen K, Heine R, Salaspuro M. Characteristics of alcohol dehydrogenases of certain aerobic bacteria representing human colonic flora. Alcoholism, Clinical and Experimental Research 1997;21: Salaspuro M. Alcohol consumption and cancer of the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17: Salaspuro V, Salaspuro M. Synergistic effect of alcohol drinking and smoking on in vivo acetaldehyde concentration in saliva. Int J Cancer 2004;111: Salaspuro V, Hietala J, Kaihovaara P, Pihlajarinne L, Marvola M, Salaspuro M. Removal of acetaldehyde from saliva by a slow-release buccal tablet of l-cysteine. Int J Cancer 2002;97: Seitz HK, Stickel F, Homann N. Pathogenetic mechanisms of upper aerodigestive tract cancer in alcoholics. Int J Cancer 2004;108: Smith CJ, Perfetti TA, Garg R, Hansch C. IARC carcinogens reported in cigarette mainstream smoke and thier calculated log P values. Food Chem Toxicol 2003;41: Sprince H, Parker C, Smith CJ, Gonzales L. Protective action of ascorbic acid and sulfur compounds against acetaldehyde toxicity: implications in alcoholism and smoking. Agents Actions 1975;5: Tillonen J, Homann N, Rautio M, Jousimies-somer H, Salaspuro M. Role of yeasts in the salivary acetaldehyde production from ethanol among risk groups for ethanol-associated oral cavity cancer. Alcohol Clin Exp Res 1999;23: Tuyns AJ, Esteve J, Raymond L, ym. Cancer of the larynx/hypopharynx, tobacco and alcohol: IARC international case-control study in Turin and Varese (Italy), Zaragoza and Navarra (Spain), Geneva (Switzerland) and Calvados (France). Int J Cancer 1988;41: Visapää J, Götte K, Benesova M, ym. Increased cancer risk in heavy drinkers with the alcohol dehydrogenase 1C*1 allele, possible due to salivary acetaldehyde. Gut 2004;53: Väkeväinen S, Tillonen J, Agarwal DP, Srivastava N, Salaspuro M. High salivary acetaldehyde after a moderate dose of alcohol in ALDH2- deficient subjects: strong evidence for the local carcinogenic action of acetaldehyde. Alcohol Clin Exp Res 2000;24: Yokoyama A, Muramatsu T, Ohmori T, ym. Alcohol-related cancers and aldehyde dehydrogenase-2 in Japanese alcoholics. Carcinogenesis 1998;19: VILLE SALASPURO, LL ville.salaspuro@helsinki.fi JOHANNA KURKIVUORI, HLK MIKKO SALASPURO, professori Biomedicum Helsinki, päihdelääketieteen tutkimusyksikkö PL 63, Helsingin yliopisto 2344