Syöpälääkkeiden sydänhaitat

Transkriptio

1 Jarkko iuhola, Olli Tenhunen ja Risto Kerkelä KATSAUS Syöpäsairauksien lääkehoidossa on viime vuosina tapahtunut merkittävää edistystä uusien proteiinikinaasin estäjien, vasta-aineiden, immuunivasteen muuntajien ja hormonaalisten hoitojen kehitystyön myötä. Samanaikaisesti vanhat solunsalpaajat ovat edelleen käytössä. Syöpäsairauksien hoidossa joudutaan hyväksymään haittavaikutuksia, mutta toisaalta ennusteen parantuessa pitkäaikaishaittojen merkitys on korostunut. Sydämen kannalta ongelmallisimpia solunsalpaajia ovat antrasykliinit, joiden aiheuttama sydämen vajaatoiminta voi ilmaantua vuosien kuluttua hoidon jälkeen. Myös trastutsumabi ja kinaasin estäjät voivat aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa. Fluoropyrimidiinit aiheuttavat osalle potilaista sydänlihasiskemiaa. Endoteelikasvutekijän estoon kohdistuviin hoitoihin liittyy usein verenpaineen merkittävää kohoamista. Hoidon komplikaationa ilmaantuvilla sydänhaitoilla on sekä elämänlaadullista että ennusteellista merkitystä. otilaat ovat syövän hoitojen aikana erikoissairaanhoidossa tiiviissä seurannassa, mutta viivästyneiden sydänhaittojen tunnistamisessa perusterveydenhuollon rooli on keskeinen. Syöpäsairauksien lääkehoito tähtää kasvainsolujen jakautumisen estoon ja apoptoosin eli ohjelmoituneen solukuoleman tai kuolion aikaansaamiseen. Samat solujen elossapysymiseen vaikuttavat signaalimekanismit säätelevät usein sydänlihaksen toimintaa (KUVA). Sydänlihassolujen rajallisen uusiutumiskapasiteetin ja toimintareservin vuoksi hoidon komplikaationa saattaa kehittyä sydämen vajaatoimintaa. Vajaatoiminnan lisäksi syöpähoitoihin saattaa liittyä lääkeaineiden mukaan myös verenpaineen nousua, sydänlihasiskemiaa, rytmihäiriöitä sekä QT-ajan pidentymistä (TAULUKKO). Sydänhaitat voivat huonontaa syövästä toipuvan potilaan elämänlaatua ja ennustetta. Toisaalta ne voivat rajoittaa käytettäviä onkologisia hoitovaihtoehtoja ja siten heikentää syöpäsairauden ennustetta. Syöpähoitoja saaneita potilaita on paljon. Osa hoidon haitoista ilmaantuu vasta vuosien kuluttua. Haittavaikutukset vaihtelevat lääkeaineryhmittäin, ja lääkeaineyhdistelmät voivat vahvistaa toistensa haittoja. Viime aikoina on saatu merkittävää uutta molekyylitason tietoa syöpälääkkeiden sydänvaikutuksista ja on opittu aiempaa paremmin ymmärtämään vanhojen lääkkeiden haittavaikutusten mekanismeja. Eri syöpälääkeryhmien sydänvaikutukset Antrasykliiniryhmän solunsalpaajat (doksorubisiini, epirubisiini) ovat laajalti käytössä niin kiinteiden kasvainten kuin hematologisten syöpienkin hoidossa. Niiden merkittävä annosta rajoittava haittavaikutus on sydäntoksisuus (1). Antrasykliinien sydäntoksisuus on tyypillisesti luonteeltaan kumulatiivista: pieniä annoksia käytettäessä riski on pieni, mutta kokonaisannoksen suurentuessa se kohoaa merkittävästi. Doksorubisiinin tiedetään ai heuttaneen sydämen vajaatoimintaa 5 %:lle potilaista, kun kokonaisannos oli 400 mg/m 2, mutta esiintyvyys suureni 26 %:iin 550 mg/m 2 :n annoksella ja peräti 48 %:iin, kun annos oli 700 mg/m 2 (2). Turvarajat ovat nykyisellään hyvin tiedossa, eikä suuria annoksia käytetä. Antrasykliinejä käytetään usein parantavissa rintasyövän ja lymfoomien hoidoissa, jolloin tietty sydänhaittojen riski joudutaan hyväksymään. Näitä syöpiä 441 Duodecim 2015;131:441 7

2 KATSAUS Rintasyöpäsolu Trastutsumabi Sydänlihassolu Trastutsumabi ERBB2 NRG1 ERBB3 ERBB2 NRG1 ERBB4 ERK Akt ERK Akt Bad MDM2 LTCC, NCX Bad Ohjelmoitunut solukuolema (apoptoosi) Supistumiskyky Ohjelmoitunut solukuolema (apoptoosi) KUVA. ERBB2-signaloinnin ja sen eston vaikutuksien vertailu rintasyöpäsoluissa ja sydänlihassoluissa. ERBB2:ta (HER2) yli-ilmentävissä rintasyöpäsoluissa ERBB2 muodostaa heterodimeerin ERBB3:n kanssa, mikä johtaa ERK- ja Akt-signalointireittien jatkuvaan aktivaatioon. ERK-aktivaatio estää apoptoosia mm. fosforyloimalla apoptoosia edistävää Bad-proteiinia. Akt-aktivaatio vähentää apoptoosia mm. fosforyloimalla Bad- ja MDM2-proteiineja. Trastutsumabi estää ERBB2- ja ERBB3-aktivaation aiheuttaman signaloinnin ja lisää apoptoosia rintasyöpäsolussa. Sydänlihassolussa neureguliini 1 (NRG1) indusoi ERBB2- ja ERBB4 -heterodimeerin välityksellä ERK- ja Akt-signalointireittejä. Trastutsumabi estää näiden reittien aktivaation, mikä johtaa sydänlihassolujen apoptoosiin. Trastutsumabi estää myös NRG1:n aiheuttamaa ERKvälitteistä LTCC- ja NCX-aktivaatiota, mikä heikentää sydänlihassolun supistuvuutta. ERBB2 = v-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, HER2 = epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2, ERK = mitogeeniaktivoituva proteiinikinaasi 1/3, Akt = proteiinikinaasi B, Bad = Bcl- 2-associated death promoter, MDM2 = proto-onkogeeni MDM2, NRG1 = neureguliini 1, LTCC = L-tyypin kalsiumkanava, NCX = natriumin- ja kalsiuminvaihtaja 442 sairastavat potilaat ovat usein ikääntyneitä, ja heillä esiintyy sydän- ja verisuonisairauksia sekä niiden riskitekijöitä. Tällaisessa aineistossa antrasykliinien aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus on jopa 10 %, vaikkei suositeltua kumulatiivista kokonaisannosta ylitettäisikään (3). Lisäriskitekijä on myös sydämen alueelle kohdistuva sädehoito. Toisaalta taksaanien myötä rintasyövän parantavassa liitännäishoidossa käytettävät antrasykliiniannokset ovat viime vuosina puolittuneet. Antrasykliinien aiheuttaman sydäntoksisuuden keskeinen kliininen ilmentymä on vasemman kammion supistusvireyden heikkeneminen ja sydämen vajaatoiminta. Haitat voivat joskus ilmaantua akuutisti hoidon aikana, useimmiten kuitenkin subakuutisti tai jopa vuosia hoidon jälkeen. Myöhäishaittojen taustalla on antrasykliinin aiheuttama sydänlihassolujen vaurio ja korjausmekanismien rajallisuuden takia suurentunut alttius myöhemmin verenpaineen, sepelvaltimotaudin ja muiden stressitekijöiden aiheuttamille vaurioille. Molekyylitason mekanismi vaikuttaa liittyvän DNA:han sitoutuvan topoisomeraasi IIβ:n toimintaan ja DNA:n korjauksen estoon sekä vapaiden radikaalien muodostumiseen (2). Muista pitkään käytössä olleista solunsalpaajista alkyloivat aineet, kuten syklofosfamidi ja ifosfamidi, voivat aiheuttaa akuutisti oireista sydämen vajaatoimintaa ja sydänpussin nesteilyä (4). Antrasykliinisolunsalpaajien aiheuttama sydänlihasvaurio ja ejektiofraktion väheneminen voivat korjautua osittain, jos lääkehoito päästään aloittamaan suhteellisen pian vaurion ilmaannuttua. Varhainen toteaminen ei J. iuhola ym.

3 ole helppoa. Kun oireet ovat selviä, tilanne on yleensä edennyt jo suhteellisen pitkälle, ja toisaalta syöpäpotilaalla sydämen vajaatoimintaoireisto voi helposti sekoittua mahdollisen taudin etenemisen tai esimerkiksi anemian aiheuttamiin oireisiin. itkä oireeton aika solunsalpaajahoidon ja oireisen vajaatoiminnan synnyn välissä voi vaikeuttaa diagnostiikkaa. Trastutsumabi on epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) monoklonaalinen vasta-aine, jonka käyttö on merkittävästi parantanut HER2:ta yli-ilmentävien rintasyöpien ennustetta. Noin %:iin rintasyövistä liittyy HER2:n lisääntynyt ilmentyminen, ja nämä syövät ovat biologisesti aggressiivisia. Trastutsumabi estää HER2:n toimintaa sitoutumalla reseptorin solunulkoiseen osaan, ja sen haittavaikutukset ovat monilta osin tavanomaisia solunsalpaajia lievempiä. Trastutsumabin aiheuttamaa sydämen vajaatoimintaa ja oireetonta ejektiofraktion vähenemistä on kuitenkin kuvattu eri aineistoissa 2 34 %:lla potilaista (2). Sydänhaittojen esiintyvyys vain trastutsumabia saavilla potilailla on 2 7 %, ja suomalaisessa rintasyövän liitännäishoitoa saaneiden potilaiden aineistossa oireista sydämen vajaatoimintaa tai vasemman kammion toimintahäiriötä ilmaantui 2,3 %:lle potilaista (5). Esiintyvyyteen vaikuttavat potilaan riskitekijät. Haitat ilmaantuvat yleensä hoitojakson aikana tai pian sen jälkeen. Trastutsumabin sydänhaitat ovat useimmiten ainakin osittain palautuvia. Haittavaikutusten molekyylitason mekanismi liittynee neureguliinin ja epidermaalisen kasvutekijän signalointiketjun häirintään sydämessä. Neureguliinipeptidi, jota muodostuu myös sepelvaltimoiden endoteelisoluissa, sitoutuu sydämessä HER2:een ja parantaa sydänlihaksen supistuvuutta ja hemodynamiikkaa vajaatoiminnassa (6). Trastutsumabin lisäksi on kehitetty muita HER2:een kohdistuvia lääkeaineita. Lapatinibi on pienimolekulaarinen reseptorityrosiinikinaasin estäjä, joka estää HER2:n aktivaation aikaansaamaa signalointia. Lapatinibin on julkaistuissa aineistoissa liittynyt sydämen vajaatoimintaa suhteellisen harvoin, mutta myös vertailuryhmän trastutsumabin haitat ovat olleet aiempia aineistoja vähäisempiä (2). QT-ajan pidentymistä annoksen mukaan on raportoitu jopa 16 %:lla potilaista. ertutsumabi on myös HER2:n solunulkoiseen osaan sitoutuva monoklonaalinen vasta-aine. Sen haittavaikutusprofiili näyttäisi vastaavan trastutsumabia, mutta toisaalta sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys ei lisääntynyt kliinisessä tutkimuksessa, jossa näitä lääkkeitä käytettiin yhdessä (7). Fluoropyrimidiinit 5-fluorourasiili ja kapesitabiini lisäävät sydänlihasiskemian ja sydäninfarktin riskiä. Myös kuolemaan johtavia haittavaikutuksia on raportoitu. Mekanismiksi on ehdotettu sepelvaltimospasmia. Vasodilataattoreilla ei kuitenkaan ole saatu aikaan merkittävää ehkäisevää hyötyä. Näin ollen sydäntoksisuuden tarkka mekanismi on epäselvä. Iskemian ja rintakivun esiintyvyys vaihtelee julkaistuissa aineistoissa huomattavasti, 3 18 % (4, 8). Sepelvaltimotaudin tiedetään lisäävän riskiä, mutta keskeisenä ongelmana on ilmiön huono ennustettavuus ja ennaltaarvaamattomuus. Ongelma on laajuudeltaan kliinisesti merkityksellinen, sillä näitä lääkkeitä käytetään yleisesti muun muassa suolistosyöpien hoidossa, ja noin viidesosalla näistä potilaista on taustalla myös sepelvaltimotauti (9). Hoidossa ja ehkäisyssä suositellaan normaalia sepelvaltimotaudin lääkehoitoa. Lisäksi voidaan käyttää verisuonia laajentavia rasitusrintakipua lievittäviä lääkkeitä, joskin niiden teho on epävarma. Sepelvaltimotoimenpiteitä toteutetaan normaalien kliinisten indikaatioiden mukaisesti. Oireet väistyvät yleensä hoidon keskeyttämisen myötä, mutta palaavat usein, jos hoito yritetään aloittaa uudelleen. ienimolekyyliset proteiinikinaasin estäjät ovat nopeimmin lisääntyvä syövän hoidossa käytettävä lääkeaineryhmä. Eri syöpien taustalla olevien signalointimekanismien tunnistaminen on avannut uusia lääkevaikutuksen kohteita, ja parhaimmillaan aiemmin hankalahoitoisia syöpäsairauksia on saatu pidettyä pitkään hallinnassa kroonisen sairauden tavoin jatkuvalla lääkehoidolla. roteiinikinaasin estäjien ajatellaan edustavan kohdennettua lääkehoitoa, ja niiden haittavaikutukset eroavat perinteisistä solunsalpaajista. Niiden kohdemolekyylit ilmentyvät kuitenkin muuallakin 443

4 KATSAUS TAULUKKO. Syöpälääkkeitä, jotka aiheuttavat tavallisimpia sydänhaittoja. Lääkeaineryhmä Käyttöaiheita Tyypillinen sydänhaitta Esiintyvyys % Kliininen merkittävyys Antrasyliinit: doksorubisiini epirubisiini Lymfoomat, rintasyöpä, sarkoomat Heikentynyt vasemman kammion supistusteho ja sydämen vajaatoiminta viiveellä hoidon jälkeen 3 26 Alkyloivat aineet: syklofosfamidi ifosfamidi Mikrotubuluksiin kohdistuvat aineet: dosetakseli paklitakseli HER2:een vaikuttavat aineet: trastutsumabi lapatinibi Angiogeneesin estäjät: bevasitsumabi sorafenibi sunitinibi Fluoropyrimidiinit: 5-fluorourasiili kapesitabiini Rintasyöpä, lymfoomat, kivessyöpä, sarkoomat Rintasyöpä, eturauhassyöpä, keuhkosyöpä, gynekologiset syövät HER2-positiivinen rintasyöpä Suolistosyövät, munuaissyöpä, maksasolusyöpä Ruoansulatuskanavan syövät Sydänpussin nesteily, myoperikardiitti, sydämen vajaatoiminta 7 28 Sydämen vajaatoiminta 2 8 Sydämen vajaatoiminta 2 28 Hypertensio Sydämen vajaatoiminta Sydänlihasiskemia Sydänlihasiskemia 3 18 ienimolekyyliset tyrosiinikinaasin estäjät: imatinibi dasatinibi nilotinibi Krooninen myelooinen leukemia, ruoansulatuskanavan stroomakasvain Sydämen vajaatoiminta QT-ajan pidentyminen tietyillä lääkeaineilla = tavataan säännöllisesti ja vaikuttaa merkittävästi ennusteeseen ja hoitoon = esiintyy säännöllisesti ja voi vaikuttaa ennusteeseen ja hoitoon = kliinisesti merkittävä yksittäisillä potilailla. Useat lääkeaineet voidaan luokitella useampaan ryhmään, esimerkiksi sorafenibi ja sunitinibi joko angiogeneesin estäjiin tai pienimolekyylisiin tyrosiinikinaasin estäjiin 444 kuin syöpäsoluissa, myös sydänlihassoluissa, ja haittavaikutukset ovat pääosin suoraa seurausta proteiinikinaasin estosta myös elimistön terveissä kudoksissa. Ensimmäinen kliiniseen käyttöön tullut kinaasin estäjä oli kroonisessa myelooisessa leukemiassa (KML) käytettävä imatinibi. Sen on kuvattu aiheuttavan osalle potilaista sydämen vaikeaa vajaatoimintaa, ja sama ilmiö on havaittu koe-eläimillä (10). Kokonaisuudessaan sydänhaittoja esiintyy kuitenkin varsin pienellä osalla potilaista, noin 2 %:lla. Vastaava sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys on liitetty myös KML:n hoidossa käytettävään dasatinibiin. Vasemman kammion toiminnan heikkenemä on useimmiten palautuva, mutta sydänhaittojen ilmaantuminen voi johtaa hoidollisiin hankaluuksiin, koska KML:n lääkehoito on elinikäinen. KML:n hoidossa käytetyistä kinaasin estäjistä dasatinibiin ja nilotinibiin on yhdistetty QT-ajan pitenemistä 1 4 %:lla potilaista. Vielä suurempi esiintyvyys, 13,4 %, on raportoitu medullaarisen kilpirauhaskarsinooman hoitoon hyväksytyllä vandetanibilla. QTajan pidentymiseen voivat lääkehoitojen lisäksi myötävaikuttaa muut käytetyt lääkkeet sekä hoidon aikana esiintyvä hypokalemia. Monet kinaasin estäjistä metaboloituvat maksassa CY3A4-entsyymin välityksellä ja ovat siten alttiita myös lääkeaineiden yhteisvaikutuksille. Angiogeneesiin vaikuttavat proteiinikinaasin estäjät, kuten sorafenibi, sunitinibi ja J. iuhola ym.

5 VEGF-vasta-aine bevasitsumabi, aiheuttavat kliinisesti merkittävää verenpaineen nousua hoidon aikana jopa liki puolella potilaista. Verenpainetta nostavan vaikutuksen arvellaan olevan seurausta VEGF-reseptorin 2 estosta. Bevasitsumabia saavista potilaista noin 3 %:lla esiintyy ejektiofraktion vähenemistä, joka useimmiten on oireetonta. Sunitinibi ja sorafenibi estävät kliinisesti käytetyillä pitoisuuksilla ainakin 15 solunsisäistä proteiinikinaasia, joista merkittävä osa ilmentyy myös sydänlihassoluissa. Sunitinibin ja sorafenibin sydänvaikutukset eivät ole toistaiseksi täysin selvillä, mutta niillä hoidetuista potilaista 3 15 %:lla on kuvattu sydämen vajaatoimintaa (11, 12). Sorafenibia ja sunitinibia käyttävien potilaiden verenpaine nousee lääkehoidon aikana ja voi vaatia useankin lääkkeen yhdistelmää pysyäkseen hyvällä tasolla. Vaikutusmekanisminsa vuoksi VEGF:n estäjät voivat aiheuttaa myös sydänlihasiskemiaa. Olemassa oleva sepelvaltimotauti ja vasemman kammion hypertrofia suurentavat tätä riskiä edelleen (13, 14). Syöpälääkkeiden aiheuttaman vajaatoiminnan tunnistaminen Syöpälääkkeiden aiheuttaman vajaatoiminnan diagnostiikka perustuu valikoiduille potilaille tehtävään seulontaluonteiseen sydämen kaikukuvaukseen ja kliinisen epäilyn perusteella tehtäviin tutkimuksiin (4, 15). Useita merkkiaineita on tutkittu sydäntoksisen vaikutuksen toteamisessa ja ennustamisessa. Monissa tutkimuksissa on havaittu antrasykliinihoitoon liittyvän troponiini I:n lisääntymisen korreloivan myöhemmin ilmenevään vasemman kammion supistusvireyden heikkenemiseen (16). Toisaalta troponiini I:n lisääntymisen puuttuminen välittömästi ja kolmen kuukauden seurannassa antrasykliinien käytön jälkeen sulkee sydänhaittojen ilmaantumisen pois 99 %:n varmuudella. Troponiinimäärityksen käyttöön liittyy kuitenkin ongelmia. Optimaalinen näytteenottoajankohta ei ole tiedossa, ja toisaalta testin tarkkuus ei ole aivan toivotun kaltainen. Troponiinimääritystä ei käytetä rutiinimaisesti kliinisessä työssä. Myös natriureettisia peptidejä on tutkittu sydänhaittoja saavien potilaiden löytämisessä. Tulokset ovat kuitenkin osittain ristiriitaisia, ja selvimmin natriureettiset peptidit näyttävät soveltuvan ilmaantuneen oireisen vajaatoiminnan erottamiseen muista oireiden aiheuttajista (16). Sopivien merkkiaineiden puuttuessa sydämen kaikukuvaus on keskeisin kliininen työkalu sydämen heikentyneen systolisen toiminnan toteamisessa. Tutkimukseen liittyy virhelähteitä ja eri tutkimuskertojen välistä hajontaa, mikä pienentää herkkyyttä todeta lievää, varhaista toimintahäiriötä. Täyttä yksimielisyyttä ei myöskään ole siitä, minkä suuruista ejektiofraktion vähenemistä pidetään merkittävänä. Monissa tutkimuksissa oireettoman vasemman kammion toimintahäiriön rajana pidetään yli kymmenen prosenttiyksikön heikkenemistä alle 55 %:iin. Muovautumiskuvantamisen (deformation imaging) ja kolmiulotteisen kaikukuvauksen on ehdotettu parantavan herkkyyttä todeta muutokset ennen merkittävää ejektiofraktion vähenemistä, ja 10 %:n vähenemä täydellisessä pitkittäisakselin muovautumisessa (strain) näyttää ennakoivan myöhempää ejektiofraktion vähenemistä antrasykliinihoitoa saaneilla. Diastolisen toiminnan eriasteiset häiriöt ovat tavallisia etenkin ikääntyneillä syöpähoitoja saavilla potilailla, eikä tutkimuksissa olleissa potilasjoukoissa ole niiden perusteella voitu ennustaa kehittymässä olevaa systolisen toiminnan vajausta (14, 16, 17). Isotooppikuvantamisella määritettyä ejektiofraktiota voidaan käyttää sydänhaittojen toteamisessa, ja sen herkkyys ja toistettavuus on jonkin verran kaikukuvausta parempi. Kuitenkin saatavuus ja sädeannos rajoittavat sen kliinistä käyttöä. Magneettikuvaus on kaikukuvausta tarkempi keino sydänhaittojen varhaiseen toteamiseen, mutta saatavuus ja hinta rajoittavat sen käyttöä. Syöpälääkkeiden aiheuttaman vajaatoiminnan ehkäisy ja hoito Erityisesti antrasykliinien aiheuttaman sydänvaurion lääkkeellistä ehkäisyä on tutkittu useissa pienehköissä aineistoissa, joissa on 445

6 KATSAUS 446 YDINASIAT 88 Syövän lääkehoitoon liittyy osalla potilaista pitkälläkin viiveellä ilmaantuvia sydänhaittoja. 88 Sydänhaittojen varhainen tunnistaminen ja hoito parantavat potilaan ennustetta. 88 Uudet sydämen kaikukuvauksessa käytettävät tekniikat kuten kudoskuvantaminen saattavat auttaa havaitsemaan sydänhaittojen kehittymisen aiempaa aikaisemmin. 8 8 Uusiin tyrosiinikinaasin estäjiin ja vasta-aineisiin liittyy osalla potilaista sydänhaittoja. saatu lupaavia tuloksia etenkin beetasalpaajista ja ACE:n estäjistä. Myös solunsisäistä rautaa kelatoivasta deksratsoksaanista on pienissä aineistoissa saatu suotuisia havaintoja niin lapsi- kuin aikuispotilailla. Sen käyttö on toistaiseksi ollut hyvin rajallista, eikä tämän ryhmän aineiden mahdollista haittaa syövän hoitotulosten kannalta tunneta varmasti. Varman tutkimusnäytön puuttuessa beetasalpaajia ja ACE:n estäjiä käytetään nykyään potilaille, joilla muutoinkin on niiden käyttöaihe. Sydämen vajaatoimintaa hoidetaan tavanomaisin keinoin. Mikäli ejektiofraktio ei lääkehoidon myötä palaudu normaaliksi ja syövän ennuste on hyvä, käytetään yleisten sydämen vajaatoiminnan hoitokäytäntöjen mukaisesti vajaatoiminta- ja rytmihäiriötahdistimia. Myös sydämensiirto tulee kyseeseen (15). Sydänhaittoja antrasykliinihoidosta saaneen potilaan ennuste on siis parempi, jos mahdollinen vaurio havaitaan ja hoito aloitetaan aikaisin, mieluiten jo oireettoman vasemman kammion toimintahäiriön vaiheessa (16). Tämän takia eurooppalainen konsensuslausumassa suositetaan antrasykliinihoitoa saavan potilaan sydäntilanteen arviointia sydämen kaikuku vauksella ennen hoidon aloitusta ja sen jälkeen määrävälein 18 kuukauden ajan sekä vielä kymmenen vuoden kuluttua hoidon päätyttyä. Kliinisessä käytännössä systemaattinen seuranta ei aina toteudu (15, 17). Syöpälääkehoitoja saaneille potilaille on katsottu hyödylliseksi aloittaa normaali sydämen vajaatoiminnan lääkehoito, mikäli ilmaantuu vajaatoiminnan oireita ja ejektiofraktio vähenee alle 50 %:iin. Oireettomillekin tulisi aloittaa lääkehoito ja tauottaa heidän syöpälääkkeen käyttöään ainakin ejektiofraktion ollessa alle 40 %, kunnes ejektiofraktio palautuu. Trastutsumabi- ja kinaasinestäjälääkitys on yleensä mahdollista aloittaa uudelleen beetasalpaaja- ja ACE-estäjähoidon ohessa tarkassa seurannassa, kun ejektiofraktio on korjaantunut, useimmiten noin puolentoista kuukauden kuluttua (15). Vajaatoiminnan riskiä voidaan vähentää annosteluprotokolliin liittyvillä keinoilla, jolloin suurin pitoisuus jää pienemmäksi, välttämällä useiden sydäntoksisten lääkkeiden yhtäaikaista käyttöä ja valitsemalla riskipotilaille antrasykliinittömiä lääkeyhdistelmiä silloin, kun se on mahdollista (18). Tulevaisuudessa myös farmaseuttinen teknologia voi vaikuttaa asiaan, sillä esimerkiksi liposomaalisella doksorubisiinilla ja nanopartikkeleiden kanssa annettavalla doksorubisiinilla näyttäisi olevan vähemmän sydämeen kohdistuvia haittoja kuin tavallisella doksorubisiinilla (19, 20). Lopuksi Syöpätautien hoidossa tarvitaan usein lääkehoitoja, jolloin niin uudet kuin vanhatkin lääkkeet ovat tarpeen. Merkittävä osa potilaista paranee jo nykyhoidoin. Syöpälääkkeitä saatetaan kuitenkin käyttää pitkään, jopa vuosia, varsinkin levinneen syövän hoidossa. Sydänhaittojen ilmaantuminen on moniin syöpälääkkeisiin liittyvä tiedossa oleva haittavaikutus. Vanhojen hyvin tunnettujen sydäntoksisten solunsalpaajien lisäksi uusilla täsmälääkkeilläkin on niin kohdennettuun vaikutusmekanismiin kuin muihinkin vaikutuskohteisiin liittyviä sydänhaittavaikutuksia. Kardiologin ja syövän hoidosta vastaavan erikoislääkärin hyvä yhteistyö on tarpeen, jotta suurentuneessa sydänhaittojen riskissä olevat potilaat tunnistetaan ja haitat pystytään mahdollisimman hyvin ehkäisemään. Syövästä parantuneiden J. iuhola ym.

7 potilaiden pitkäaikaisseurantaa ei Suomessa ole nykyään systemaattisesti järjestetty tai resursoitu (21). Antrasykliinihoitoa saaneiden potilaiden mahdolliset myöhäiset sydänvaikutukset on syytä huomioida ja arvioida heidän tilanteensa herkästi kaikukuvauksella. Syövästä parantuneen potilaan sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden hoitamiseen on syytä panostaa. Syövän hoidon lääkekehitys on hyvin ripeää, ja useita uusia vaikutusmekanismeja hyödyntäviä lääkkeitä on odotettavissa käyttöön lähivuosina. Ymmärrys myös solunsisäisestä signaloinnista lisääntyy, ja siksi olisi toivottavaa, että sydänvaikutuksia pystyttäisiin aiempaa paremmin ennakoimaan. JARKKO IUHOLA, LT, sisätautien ja kardiologian erikoislääkäri Kardiologian osasto, OYS:n medisiininen tulosalue OLLI TENHUNEN, LT, syöpätautien erikoislääkäri, ylilääkäri Syöpätautien toimiala, OYS:n medisiininen tulosalue ja Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea RISTO KERKELÄ, LT, professori, akatemiatutkija Farmakologian ja toksikologian yksikkö, Oulun yliopiston biolääketieteen laitos Medical Research Center Oulu, OYS ja Oulun yliopisto SIDONNAISUUDET Jarkko iuhola: Ei sidonnaisuuksia Olli Tenhunen: Ei sidonnaisuuksia Risto Kerkelä: Apuraha (Oulun yliopisto) Summary Adverse cardiac effects associated with anticancer drugs With the development of new protein kinases, antibodies, immunomodulators and hormonal treatments, significant progress has taken place in the last few years in the pharmacological treatment of cancers. At the same time, old cytotoxic drugs still remain in use. In regard to the heart, anthracyclines are the most problematic cytotoxic drugs, as they may cause cardiac insufficiency that is manifested only years after the treatment. Also trastuzumab and kinase inhibitors may cause cardiac insufficiency. Fluoropyrimidines cause myocardial ischemia for some patients. Treatments targeting VEGF inhibition are frequently associated with significant elevation of blood pressure. KIRJALLISUUTTA 1. Jantunen E, Remes J, Vanninen E, Riikonen, Nousiainen T. Antrasykliinihoidon sydänhaitat. Duodecim 1996;112: Ky B, Vejpongsa, Yeh ET, Force T, Moslehi JJ. Emerging paradigms in cardiomyopathies associated with cancer therapies. Circ Res 2013;113: inder MC, Duan Z, Goodwin JS, Hortobagyi GN, Giordano SH. Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2007;25: Khawaja MZ, Cafferkey C, Rajani R, Redwood S, Cunningham D. Cardiac complications and manifestations of chemotherapy for cancer. Heart 2014;100: Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen L, Huovinen R, ym. Outcome of patients with HER2-positive breast cancer treated with or without adjuvant trastuzumab in the Finland Capecitabine Trial (FinXX). Acta Oncol 2014;53: Cote GM, Sawyer DB, Chabner BA. ERBB2 inhibition and heart failure. N Engl J Med 2012;367: Miles D, Baselga J, Amadori D, ym. Treatment of older patients with HER2-positive metastatic breast cancer with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: subgroup analyses from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CLEOA- TRA). Breast Cancer Res Treat 2013;142: Ilveskoski E, Nikus K, Tanner M, Eskola M. Solunsalpaajahoidon aiheuttama sepelvaltimotautikohtaus. Duodecim 2009;125: Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol 2009;53: Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, ym. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med 2006;12: Chu TF, Rupnick MA, Kerkelä R, ym. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007;370: Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM, ym. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008;26: Maitland ML, Bakris GL, Black HR, ym. Initial assessment, surveillance, and management of blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors. J Natl Cancer Inst 2010;102: Ylänen K, Eerola A, Vettenranta K, outanen T. Three-dimensional echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging in the screening of long-term survivors of childhood cancer after cardiotoxic therapy. Am J Cardiol 2014;113: Curigliano G, Cardinale D, Suter T, ym. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical ractice Guidelines. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vii Kerkhove D, Fontaine C, Droogmans S, ym. How to monitor cardiac toxicity of chemotherapy: time is muscle! Heart 2014;100: Oreto L, Todaro MC, Umland MM, ym. Use of echocardiography to evaluate the cardiac effects of therapies used in cancer treatment: what do we know? J Am Soc Echocardiogr 2012;25: Eschenhagen T, Force T, Ewer MS, ym. Cardiovascular side effects of cancer therapies: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2011;13: Shuhendler AJ, rasad, Zhang RX, ym. Synergistic nanoparticulate drug combination overcomes multidrug resistance, increases efficacy, and reduces cardiotoxicity in a non-immunocompromised breast tumor model. Mol harm 2014;11: Verma S, Dent S, Chow BJ, Rayson D, Safra T. Metastatic breast cancer: the role of pegylated liposomal doxorubicin after conventional anthracyclines. Cancer Treat Rev 2008;34: Taskinen M, Vettenranta K, Jokinen E, ym. Lapsuudessa tai nuoruudessa sairastettu syöpä parani miten tukea terveyttä aikuisena? Duodecim 2014;130: