JULKAISUSARJA XX/2014 METASTASOITUNEEN PAKSU- JA PERÄSUOLISYÖVÄN HOITO: Bevasitsumabin ja sen hoitovaihtoehtojen vertailu. Lääkekohtainen arviointi

Transkriptio

1 JULKAISUSARJA XX/01 METASTASOITUNEEN PAKSU- JA PERÄSUOLISYÖVÄN HOITO: Bevasitsumabin ja sen hoitovaihtoehtojen vertailu Lääkekohtainen arviointi

2 METASTASOITUNEEN PAKSU- JA PERÄSUOLISYÖVÄN HOITO: BEVASITSUMABIN JA SEN HOITOVAIHTOEHTOJEN VERTAILU Lääkekohtainen arviointi Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja XX/01 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea 01 Julkaisija Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Postiosoite: PL, 000 FIMEA Puh. vaihde: Jakelutiedot ISBN XXX ISSN-L XXX ISSN XXX (painettu) ISSN XXX (verkkojulkaisu)

3 KÄSIKIRJOITTAJAT Piia Rannanheimo proviisori Lääketaloustieteilijä Lääkehoitojen arviointi -prosessi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Ei arviointiin liittyviä sidonnaisuuksia. Tuomas Oravilahti FM, proviisori Lääketaloustieteilijä Lääkehoitojen arviointi -prosessi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Ei arviointiin liittyviä sidonnaisuuksia. Hannes Enlund FaT, professori Tutkimuspäällikkö Lääkehoitojen arviointi -prosessi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Ei arviointiin liittyviä sidonnaisuuksia. KLIINISET ASIANTUNTIJAT Vesa Kataja Syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri Kliinisen onkologian dosentti Johtajaylilääkäri Keski-Suomen sairaanhoitopiiri Ei arviointiin liittyviä sidonnaisuuksia. Olli Tenhunen Syöpätautien erikoislääkäri Ylilääkäri Lääkevalmisteiden arviointi -prosessi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Ei arviointiin liittyviä sidonnaisuuksia. Kliininen asiantuntija kommentoi arviointiryhmän tuottamaa materiaalia mutta ei osallistu arviointiraportin kirjoittamiseen. Arviointiryhmä huomioi kliinisen asiantuntijan kommentit arvioinnissa tarpeelliseksi katsomassaan laajuudessa. Vesa Kiviniemi FL Tilastotieteilijä Lääkehoitojen arviointi -prosessi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Ei arviointiin liittyviä sidonnaisuuksia. Jaana Kuoppala LT, PhD Tutkijalääkäri Lääkehoitojen arviointi -prosessi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Ei arviointiin liittyviä sidonnaisuuksia. Arviointiryhmä suorittaa arvioinnin ja kirjoittaa arviointiraportin.

4 SISÄLLYSLUETTELO TIIVISTELMÄ... 1 MÄÄRITELMÄT... ARVIOINNIN TAVOITE... ARVIOITAVAN LÄÄKEHOIDON KUVAUS....1 Mitä ovat bevasitsumabi ja sen hoitovaihtoehdot?.... Miksi bevasitsumabia ja sen hoitovaihtoehtoja käytetään metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Milloin bevasitsumabi ja sen hoitovaihtoehdot ovat saaneet myyntiluvan metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoitoon? Millä terveydenhuollon tasolla bevasitsumabia ja sen hoitovaihtoehtoja käytetään?... 1 TERVEYSONGELMA JA HOITOVAIHTOEHTOJEN KÄYTÖN NYKYTILANNE Mikä on metastasoinut paksu- ja peräsuolisyöpä? Mitä ovat paksu- ja peräsuolisyövän tunnetut riskitekijät? Millainen on metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän ennuste? Mitä oireita ja seurauksia metastasoinut paksu- ja peräsuolisyöpä aiheuttaa potilaille? Kuinka moni sairastaa metastasoinutta paksuja peräsuolisyöpää Suomessa? Millaisia ovat metastasoinutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavat potilaat Suomessa? Mitä seurauksia on metastasoituneesta paksuja peräsuolisyövästä yhteiskunnalle (esim. sairaudesta johtuva kuolleisuus ja menetetyt elinvuodet)? Kuinka paljon bevasitsumabia ja sen hoitovaihtoehtoja käytetään metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa? Onko metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän lääkehoidossa alueellisia eroja Suomessa? Mitkä ovat metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän tämänhetkiset määrityskriteerit hoitosuositusten mukaan ja käytännössä? Miten metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito tällä hetkellä toteutetaan hoitosuositusten mukaan ja käytännössä? Miten metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito eroaa ensilinjassa ja potilailla, joilla vähintään yksi aikaisempi hoito on osoittautunut tehottomaksi (toisen linjan hoito, jne)?... 1 KLIININEN VAIKUTTAVUUS Mihin tutkimuksiin arvio bevasitsumabin kliinisestä vaikuttavuudesta perustuu? Onko meneillään tämän arvioinnin kannalta merkityksellisiä tutkimuksia, joiden tuloksia on vielä julkaisematta? Mikä on bevasitsumabihoidon vaikutus kokonaiselossaoloaikaan? Mikä on bevasitsumabihoidon vaikutus elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä (PFS)? Mikä on bevasitsumabihoidon vaikutus hoitovasteen saaneiden potilaiden osuuteen (vasteosuus)?.... Mikä on bevasitsumabihoidon vaikutus terveyteen liittyvään elämänlaatuun?.... Analyysit potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin RAS-geeniä.... Eroaako bevasitsumabihoidon vaikutus erilaisissa potilasryhmissä?.... Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten validiteetti?.... Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten sovellettavuus suomalaisiin potilaisiin ja hoitokäytäntöihin?.... Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten näytönaste?... 1 TURVALLISUUS....1 Minkälaisia haittoja bevasitsumabin käyttö voi aiheuttaa potilaille?.... Ovatko bevasitsumabin haitat riipuvaisia käytetystä annoksesta?.... Mikä on bevasitsumabin haittojen alkamisajankohta?.... Ovatko tietyt potilasryhmät muita alttiimpia bevasitsumabin haitoille?.... Liittyykö bevasitsumabin käyttöön erityispiirteitä, jotka voivat vaikuttaa lääkitysturvallisuuteen?.... Onko bevasitsumabilla todettu haitallisia yhteisvaikutuksia?.... Millainen on bevasitsumabin turvallisuus verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin?... TALOUDELLINEN ARVIOINTI: BEVASITSUMABI JA FOLFIRI VERRATTUNA FOLFIRIIN....1 Onko bevasitsumabin kustannusvaikuttavuutta paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa arvioitu aiemmin?.... Mitä terveydenhuollon voimavarojen käyttöä liittyy bevasitsumabiin ja sen vaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut kustannukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut terveysvaikutukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mikä on bevasitsumabin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Mitä epävarmuuden lähteitä taloudelliseen arviointiin sisältyy?... 0

5 . Onko bevasitsumabihoidon kustannusvaikuttavuus erilainen eri potilasryhmissä?... TALOUDELLINEN ARVIOINTI: PANITUMUMABI VERRATTUNA BEVASITSUMABIIN....1 Onko panitumumabin kustannusvaikuttavuutta paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa bevasitsumabiin verrattuna arvioitu aiemmin?... Mitä terveydenhuollon voimavarojen käyttöä liittyy bevasitsumabiin ja sen vaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut kustannukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut terveysvaikutukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mikä on panitumumabin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mitä epävarmuuden lähteitä taloudelliseen arviointiin sisältyy?.... Onko panitumumabihoidon kustannusvaikuttavuus erilainen eri potilasryhmissä?... TALOUDELLINEN ARVIOINTI: SETUKSIMABI VERRATTUNA BEVASITSUMABIIN Onko setuksimabin kustannusvaikuttavuutta paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa bevasitsumabiin verrattuna arvioitu aiemmin?.. 1. Mitä terveydenhuollon voimavarojen käyttöä liittyy bevasitsumabiin ja sen vaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut kustannukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut terveysvaikutukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mikä on bevasitsumabin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa?.... Mitä epävarmuuden lähteitä taloudelliseen arviointiin sisältyy?.... Onko setuksimabihoidon kustannusvaikuttavuus erilainen eri potilasryhmissä?... EETTISET, ORGANISATORISET, SOSIAALISET JA JURIDISET TEKIJÄT....1 Eettiset näkökulmat.... Organisatoriset, sosiaaliset ja juridiset tekijät... POTILAAN TIEDON TARVE JA OSALLISTUMINEN PÄÄTÖKSENTEKOON Potilaan tiedontarve ja siihen vaikuttavat tekijät 0. Potilaan osallistuminen päätöksentekoon... 0 LÄHTEET... 1 LIITTEET...

6 TIIVISTELMÄ Rannanheimo P, Oravilahti T, Enlund H, Kiviniemi V, Kuoppala J. Metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito: bevasitsumabin ja sen hoitovaihtoehtojen vertailu. Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea. Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja XX/01. XXX s. ISBN XXX. Paksu- ja peräsuolisyöpä kehittyy hyvänlaatuisesta limakalvokasvaimesta. Yleisiä oireita ovat laihtuminen, anemia sekä erilaiset vatsan toimintahäiriöt kuten vatsakipu, ummetus, ulostamisvaikeus ja veriulosteisuus. Metastoituneeseen vaiheeseen liittyy myös etäpesäkkeestä riippuen keuhkoperäisiä ja maksan vajaatoiminnan oireita. Uusia tapauksia todetaan Suomessa noin 00 vuosittain, ja näistä arviolta 00:lla on etäpesäkkeitä. Noin puolelle sairastuneista kehittyy etäpesäkkeitä taudien edetessä. Tässä arvioinnissa tarkastellaan, mitä hoidollisia ja taloudellisia vaikutuksia bevasitsumabin lisäämisellä solunsalpaajahoitoon on metastasoineen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa. Lisäksi tarkastellaan setuksimabin ja panitumumabin vaikutuksia bevasitsumabiin verrattuna potilailla, joiden kasvain sisältää mutatoitumatonta RAS-geeniä. Bevasitsumabi ja sen hoitovaihtoehdot Ensilinjan hoitovaihtoehtoja ovat bevasitsumabi yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa tai pelkkä solunsalpaajahoito. Potilaille, joiden kasvain sisältää villityypin RAS-geeniä, voidaan harkita hoitoa panitumumabilla tai setuksimabilla yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa. Toisen ja myöhemmän linjan hoidoissa tavallisesti vaihdetaan solunsalpaajahoito ja voidaan antaa lisäksi tai pelkästään jotakin biologisista lääkkeistä. Hoitovaihtoehtojen nykykäyttö Suomessa Valtaosa potilaista saa syöpälääkehoidon, joskin oireenmukaisesti hoidettujen osuus kasvaa syövän edetessä. Toisaalta suurin osa niistä potilaista, joita hoidetaan syöpälääkkeillä, saa vaiheesta riippumatta solunsalpaajahoitoa yksin tai yhdistettynä biologiseen lääkkeeseen. Bevasitsumabia käytetään useammin kuin setuksimabia ja panitumumabia, joskin biologisten lääkkeiden käyttö vaihtelee huomattavasti sairaalasta toiseen. Kliininen vaikuttavuus Vaikutus elossaoloaikaan Tutkimuksissa bevasitsumabi yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa lisäsi elossaoloajan mediaania 1,, kuukautta pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna ensilinjan hoidossa. Yhdessä ensilinjan tutkimuksessa bevasitsumabia saaneilla potilailla elossaoloajan mediaani lyheni kolme kuukautta. Tutkimusten välisissä tuloksissa on eroja, ja näyttää siltä vaikutuksen suuruus voi vaihdella riippuen solunsalpaajahoidosta, johon bevasitsumabi on yhdistetty. Vaikutus elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä Elossaoloajalla ennen taudin etenemistä tarkoitetaan aikaa tutkimuksen alusta taudin etenemiseen tai kuolemaan. Tutkimusten perusteella bevasitsumabin lisääminen sytostaattihoitoon pidentää elossaoloaikaa ennen taudin etenemistä noin 1,, kuukautta ensilinjan ja 1,, kuukautta toisen linjan hoidossa. Vaikutus hoitovasteeseen Tutkimusnäytön perusteella hyvin pieni osa potilaista saavuttaa täydellisen vasteen. Osittaisen vasteen saaneiden potilaiden osuus on suurempi, mikäli sytostaattihoitoon on lisätty bevasitsumabi. Vaikutus elämänlaatuun

7 Tutkimusnäyttö bevasitsumabihoidon vaikutuksista elämänlaatuun on vähäistä ja puutteellista. Vaikutukset potilailla, joiden kasvain sisältää mutatoitumatonta RAS-geeniä PEAK-tutkimuksen tulosten perusteella panitumumabilla aloitettu hoito pidentää elossaoloaikaa noin vuoden bevasitsumabilla aloitettuun hoitoon verrattuna. Elossaoloaika ennen taudin etenemistä piteni noin, kuukautta. Vasteosuuksissa ryhmien välillä ei ollut eroja. FIRE- tutkimuksessa setuksimabilla aloitettu hoito pidensi elossaoloaikaa, kuukautta bevasitsumabilla aloitettuun hoitoon verrattuna. Elossaoloajassa ennen taudin etenemistä ja vasteosuuksissa ei ollut eroja ryhmien välillä. Tulokset ovat peräisin alaryhmäanalyyseistä, ja niihin sisältyy myös muita oleellisia rajoitteita, kuten erot jatkohoidoissa. Turvallisuus Bevasitsumabin yleisiä haittoja ovat korkea verenpaine, väsymys tai heikkous, ripuli sekä vatsakivut. Sen vakavimpia haittoja ovat suolen puhkeaminen, verenvuoto ja valtimotukos. Tutkimuksissa vakavan tai henkeä uhkaavan haitan sai 0 prosenttia potilaista, jotka käyttivät bevasitsumabia yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa. Vastaavasti vakavan tai henkeä uhkaavan haitan sai prosenttia potilaista, jotka käyttivät pelkkää solunsalpaajahoitoa. Taloudelliset vaikutukset Taloudellista arviointia varten myyntiluvan haltijat toimittivat arviointiryhmälle materiaalia, joka sisälsi selvityksen sekä taloudelliseen arviointiin käytetyn mallin. Taloudelliset vaikutukset arvioitiin näiden materiaalien perusteella. Bevasitsumabi ja FOLFIRI pelkkään FOLFIRI-hoitoon verrattuna Inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde bevasitsumabi+folfiri-hoidolle FOLFIRI-hoitoon verrattuna oli 1 elinvuotta kohti tai 00 laatupainotettua elinvuotta kohti. Hoidon keskimääräiset kokonaiskustannukset olivat noin 000 ja FOLFIRI-hoidon vastaavat kustannukset noin 000. Arvioihin liittyy merkittävää epävarmuutta. Merkittävimmät epävarmuuden lähteet liittyvät kokonaiselossaoloaikaan, taudin etenemisen jälkeisiin hoitokustannuksiin ja hoidon kestoon ennen taudin etenemistä. Panitumumabi verrattuna bevasitsumabiin mfolfox-hoitoon liitettynä Inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde panitumumabihoidolle bevasitsumabihoitoon verrattuna oli elinvuotta kohti tai laatupainotettua elinvuotta kohti. Keskimääräiset odotetut kokonaiskustannukset panitumumabihoidossa olivat mallinnuksen mukaan noin ja bevasitsumabihoidossa noin 000. Arvioihin liittyvä keskeisin epävarmuuden lähde on taustalla olevan tutkimustiedon rajoitteisuus. Muita keskeisiä epävarmuuden lähteitä ovat oletukset ja arviot jatkohoidoista ja lääkkeiden hinnoista. Setuksimabi verrattuna bevasitsumabiin FOLFIRI-hoitoon liitettynä Inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde setuksimabihoidolle bevasitsumabihoitoon verrattuna oli elinvuotta kohti tai 1 laatupainotettua elinvuotta kohti. Keskimääräiset odotetut kokonaiskustannukset setuksimabihoidossa olivat mallinnuksen mukaan noin 000 ja bevasitsumabihoidossa noin 000. Arvioihin liittyviä merkittäviä epävarmuuden lähteitä olivat hoitojaksojen kestot, lääkkeiden yksikköhinnat sekä lääkkeen kulutukseen liittyvät tekijät, kuten potilaan paino ja kehon pintaala. Taustalla olevan tutkimustiedon rajoitteisuus on myös keskeinen epävarmuuden lähde. Tutkimusten laatu ja sovellettavuus

8 Arviointiryhmän näkemyksen mukaan tutkimusnäyttö bevasitsumabihoidon vaikutuksista elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä ja vasteosuuksiin on kohtalaisen luotettava. Sen sijaan on mahdollista, että kokonaiselossaoloaikaa ja elämänlaatua koskevien tulosten validitettiin liittyy merkittäviä rajoituksia. Pääsääntöisesti vaikuttaa siltä, että tutkimusväestö on nuorempaa ja parempikuntoista kuin hoidon kohteena oleva väestö Suomessa. Vastaavanlainen tutkimusväestön valikoituminen on tyypilllistä lähes kaikissa syöpälääketutkimuksissa.

9 1 MÄÄRITELMÄT Paksu- ja peräsuolisyövän hoidot koostuvat tyypillisesti usean eri lääkehoidon yhdistelmästä. Tässä raportissa käytetyt lyhenteet on esitetty taulukossa 1. Taulukko 1 Metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa käytettäviä solunsalpaajahoitoja*. Hoito Määritelmä Syklin pituus bfol oksaliplatiini mg/m syklin 1. ja 1. päivänä fluorourasiili 00 mg/m syklin 1,, 1. päivänä leukovoriini 0 mg/m syklin 1,. ja 1. päivänä viikkoa FLOX oksaliplatiini mg/m syklin 1, 1. ja. päivänä fluorourasiili 00 mg/m syklin 1,, 1,, ja. päivänä leukovoriini 00 mg/m syklin 1,, 1,, ja. päivänä viikkoa FOLFIRI irinotekaani mg/m syklin 1. päivänä fluorourasiili 00 mg/m syklin 1. päivänä alkava h infuusio leukovoriini 00 mg/m syklin 1. päivänä viikkoa FOLFOXIRI irinotekaani 1 mg/m syklin 1. päivänä oksaliplatiini mg/m syklin 1. päivänä fluorourasiili 00 mg/m syklin 1. päivänä alkava h infuusio leukovoriini 00 mg/m syklin 1. päivänä viikkoa FOLFOX oksaliplatiini mg/m syklin 1. päivänä fluorourasiili 00 mg/m IV bolus syklin 1. päivänä fluorourasiili 00 mg/m /pv syklin 1. ja. päivänä leukovoriini 00 mg/m syklin 1. ja. päivänä viikkoa FUFOX oksaliplatiini 0 mg/m syklin 1,, 1 ja. päivänä fluorourasiili 00 mg/m syklin 1,, 1 ja. päivänä leukovoriini 00 mg/m syklin 1,, 1 ja. päivänä viikkoa Kapesitabiini 1 kapesitabiini mg/m kertaa vrk:ssa viikon ajan viikkoa IRI + LV + FU irinotekaani 1 mg/m syklin 1. päivänä fluorourasiili 00 mg/m syklin 1. päivänä leukovoriini 00 mg/m syklin 1. päivänä viikkoa mfolfox mifl Roswell-Park XELOX XELIRI oksaliplatiini mg/m syklin 1. päivänä fluorourasiili 00 mg/m IV bolus syklin 1. päivänä fluorourasiili 00 mg/m syklin 1. päivänä alkava h infuusio leukovoriini 00 mg/m syklin 1. päivänä irinotekaani 1 mg/m kerran viikossa viikon ajan fluorourasiili 00 mg/m kerran viikossa viikon ajan leukovoriini 0 mg/m kerran viikossa viikon ajan fluorourasiili 00 mg/m IV bolus kerran viikossa viikon ajan leukovoriini 00 mg/m kerran viikossa viikon ajan oksaliplatiini mg/m syklin 1. päivänä kapesitabiini 00 mg/m kertaa vrk:ssa viikon ajan irinotekaani 0 mg/m syklin 1. päivänä kapesitabiini 00 mg/m kertaa vrk:ssa viikon ajan viikkoa viikkoa viikkoa viikkoa viikkoa * Leukovoriini eli foliinihappo ei ole solunsalpaaja vaan fluorourasiilin sivuvaikutusten lieventämiseksi käytetty oheislääke. Se on mainittu taulukossa, koska se on kiinteä osa vakiintuneita lääkeyhdistelmiä. 1 Valmisteyhteenvedossa suositeltu aloitusannos. Stathopolouksen (0) tutkimuksessa käytetyn yhdistelmähoidon annostus. Käytetään myös lyhennettä CapeOX

10 ARVIOINNIN TAVOITE Arvioinnin ensisijaisena tavoitteena oli selvittää, mitä vaikutuksia on bevasitsumabin lisäämisellä solunsalpaajahoitoon edenneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa. Lisäksi selvitettiin setuksimabin ja panitumumabin vaikutuksia bevasitsumabiin verrattuna potilailla, joiden kasvain sisältää mutatoitumatonta RAS-geeniä. Lääkehoitojen ja hoitoalgoritmien kliinisen vaikuttavuuden arvioinnissa ei huomioida lääkehoitojen yhteyttä metastaasikirurgiaan. Arviointikohteen määrittelyn yksityiskohdat on esitetty taulukossa. Taulukko Arvioinnin kohteena olevan väestön (P), arvioitavan lääkehoidon (I) ja sen vertailuhoitojen (C) sekä keskeisten lopputulosten (O) määrittely PICO-periaatteen mukaisesti. PICO Väestö (P) Kuvaus/määritelmä Metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavat potilaat. Metastasoitunutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavat potilaat, joiden kasvain sisältää villityypin (mutatoitumatonta) RAS-geeniä. Arvioitava lääkehoito (I) Alaryhmäanalyysit Ikä: <,, 0 ECOG-suorituskykyluokka: 0-1 tai (tai muu suorituskykyluokituksen vastaava jaottelu, esimerkiksi WHO:n PS-luokitus) Levinneisyys: (i) vain maksametastasointi, (ii) vain maksan ulkopuolinen metastasointi tai (iii) maksametastasointi ja maksan ulkopuolinen metastasointi. Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon 1 kanssa ensilinjan hoitona. Vertailuhoidot (C) Solunsalpaajahoito 1 Lopputulokset (O) Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon 1 kanssa potilailla, joilla vähintään yksi aikaisempi hoito on osoittautunut tehottomaksi (toisen linjan hoito, jne). Alaryhmäanalyysit Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä ja oksaliplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa. Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä ja irinotekaania sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa. Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä ja irinotekaania sekä oksaliplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa. Bevasitsumabi yhdessä -fluorourasiilia tai kapesitabiinia sisältävän hoidon kanssa. Bevasitsumabin eri annokset: mg/kg tai mg/kg viikon välein,, mg/kg tai 1 mg/kg viikon välein. Analyysit rajatussa kohdeväestössä Setuksimabia tai panitumumabia sisältävä hoito potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin mutatoitumatonta RAS-geeniä. Kokonaiselossaoloaika (OS) Elossaoloaika ennen taudin etenemistä (PFS) Vasteosuus (response rate) Haitat Elämänlaatu Kustannukset ja kustannusvaikuttavuus RAS: tässä yhteydessä ryhmä, johon kuuluvat KRAS- (eksonit, ja ) ja NRAS-geenit (eksonit, ja ); ECOG: Eastern Cooperative Oncolgy Group; OS: Overall Survival; PFS: Progression Free Survival; PS: Performance status. 1 -fluorourasiilia / kapesitabiinia ja oksaliplatiinia tai irinotekaania sisältävä hoito tai pelkästään -fluorourasiilia / kapesitabiinia sisältävä hoito

11 ARVIOITAVAN LÄÄKEHOIDON KUVAUS Mitä ovat bevasitsumabi ja sen hoitovaihtoehdot? Metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän ensilinjan hoitovaihtoehtoja ovat bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiinipohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa tai pelkkä solunsalpaajahoito. Solunsalpaajahoidossa käytetään yleensä fluorourasiilin lisäksi oksaliplatiinia tai irinotekaania. Bevasitsumabi on biologinen lääke, joka estää verisuonten kasvua syöpäkasvaimessa. Bevasitsumabi sitoutuu VEGF-kasuvutekijään (VEGF, vascular endotehelial growth factor) ja estää sen vaikutusta, jolloin kasvaimen kasvu hidastuu. Fluorourasiili pyrimidiinianalogina estää DNA-synteesiä ja siten häiritsee solunjakautumista (SPC Fluorourasiili 0). Kapesitabiini on ei-sytotoksinen fluoropyrimidiinikarbamaatti, joka suun kautta annettuna toimii fluorourasiilin esiasteena (EPAR Kapesitabiini 001). Oksaliplatiini kuuluu platinajohdoksiin ja se indusoi apoptoosia (SPC Oksaliplatiini 01). Irinotekaani on puolisynteettinen kamptotekiinin johdos, joka vaurioittaa yksiketjuista DNA:ta siten, että DNA:n monistuminen estyy (SPC Irinotekaani 01). Potilaille, joiden kasvain sisältää villityypin (mutatoitumatonta) RAS-geeniä voidaan harkita kohdennettua hoitoa panitumumabilla tai setuksimabilla. Myös panitumumabia ja setuksimabia käytetään yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa. Setuksimabi ja panitumumabi ovat biologisia lääkkeitä. Ne molemmat sitoutuvat epidermaaliseen kasvutekijän reseptoriin (EGFR, epidermal growth factor receptor) ja niitä käytetään potilaille, joiden kasvain sisältää villityypin RAS-geeniä. Lisäksi metastasoituneen paksu ja peräsuolisyövän hoidossa käytetään afliberseptiä ja regorafenibiä. Aflibersepti ja regorafenibi on rajattu tämän arvioinnin ulkopuolelle.. Miksi bevasitsumabia ja sen hoitovaihtoehtoja käytetään metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Bevasitsumabia ja kaikkia sen hoitovaihtoehtoja käytetään metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän palliatiivisena hoitona, jolloin hoidon tavoitteena ei ole taudin parantaminen vaan hidastaa sen etenemistä ja lievittää oireita.

12 . Milloin bevasitsumabi ja sen hoitovaihtoehdot ovat saaneet myyntiluvan metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoitoon? Taulukko Ajankohta, jolloin bevasitsumabi ja sen hoitovaihtoehdot ovat saaneet myyntiluvan. Fluorour asiili Irinoteka ani Kapesita biini Oksaliplat iini Setuksima bi Bevasitsum abi Panitumum abi Vuosi Lähde: Aventis_SA_(SNY)/Eloxatin_Europe. Millä terveydenhuollon tasolla bevasitsumabia ja sen hoitovaihtoehtoja käytetään? Bevasitsumabi, setuksimabi, panitumumabi, irinotekaani ja oksaliplatiini annostellaan infuusiona sairaalassa. Fluorurasiili annostellaan joko boluksena tai infuusiona. Pidempikestoinen infuusio voidaan toteuttaa myös pumpun avulla kotona. Kapesitabiini on tabletti, jonka potilas voi ottaa kotona. 1

13 TERVEYSONGELMA JA HOITOVAIHTOEHTOJEN KÄYTÖN NYKYTILANNE Mikä on metastasoinut paksu- ja peräsuolisyöpä? Paksu- ja peräsuolisyöpä kehittyy hyvänlaatuisesta limakalvokasvaimesta (Järvinen ym. 01). Syöpä luokitellaan metastasoineeksi, kun etäpesäkkeitä todetaan suoliston ulkopuolella, tyypillisesti maksassa tai keuhkoissa.. Mitä ovat paksu- ja peräsuolisyövän tunnetut riskitekijät? Paksu- ja peräsuolisyövälle altistavat krooniset suoliston tulehdustaudit kuten haavainen paksunsuolentulehdus ja Crohnin tauti sekä tietyt perinnölliset sairaudet kuten familiaalinen adenomatoottinen polypoosi tai juveniili polypoosi (Järvinen ym. 01).. Millainen on metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän ennuste? Metastasoitunutta syöpää sairastavista vuoden kuluttua elossa on % (Järvinen ym. 01). Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina hoidetuista potilaista oli elossa 1,,, ja vuoden kohdalla %, %, 1 %, % ja % (Liite 1). Niistä, joita oli hoidettu syöpälääkkeillä, % oli elossa vuoden, 1 % kolmen ja % viiden vuoden kuluttua, kun taas niistä, joilla oli päädytty oireenmukaiseen hoitoon, oli vastaavasti hengissä %, % ja %. Elossaoloajan mediaani oli kyseisessä aineistossa, kk (0, kk). Ne, joita oli hoidettu syöpälääkkeillä, elivät vastaavasti 1,0 kk (0, kk), ja oireenmukaisesti hoidetut elivät, kk (0 0, kk). Eroon vaikuttaa olennaisesti se, että oireenmukaisesti hoidetut ovat vanhempia ja heidän kuntonsa on heikompi hoitoa valittaessa. Kyseisen tuloksen perusteella ei voi tehdä päätelmiä lääkehoidon vaikutuksista.. Mitä oireita ja seurauksia metastasoinut paksu- ja peräsuolisyöpä aiheuttaa potilaille? Yleisiä oireita ovat laihtuminen, anemia, erilaiset vatsan toimintahäiriöt kuten vatsakipu, ummetus, ulostamisvaikeus ja veriulosteisuus sekä etäpesäkkeisiin liittyvinä keuhkoperäiset ja maksan vajaatoiminnan oireet.. Kuinka moni sairastaa metastasoinutta paksu- ja peräsuolisyöpää Suomessa? Täsmällisiä lukuja metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän esiintyvyydestä ei ole saatavilla. Sen sijaan paksu- ja peräsuolisyövän osuus kaikista uusista syövistä on noin %, ja väestöstä % sairastuu ja 1 % kuolee siihen ikävuoteen mennessä (NORDCAN 01). Uusia paksu- ja peräsuolisyöpiä todetaan Suomessa noin 00 vuosittain, ja näistä vajaalla 0:lla (noin 0 %:lla) tauti on levinnyt imusolmukkeisiin tai muihin elimiin (Liite ). Arviolta neljäsosalla tauti on metastasoinut diagnosoitaessa, ja yhteensä noin puolella kaikista sairastuneista todetaan etäpesäkkeitä jossakin vaiheessa (van Cutsem 0). Paksu- ja peräsuolisyövän sukupuoli- ja ikävakioitu ilmaantuvuus on säilynyt muuttumattomana viimeisen vuosikymmenen ajan: per (naisilla 0 ja miehillä per 0 000). Vuosittaiset tapausmäärät ovat kuitenkin jonkin verran kasvaneet, mikä selittyy väestön ikääntymisellä. Vuoden 0 lopulla elossa olevia paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavia tai sairastaneita oli yhteensä 0 (NORDCAN 01). 1

14 Millaisia ovat metastasoinutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavat potilaat Suomessa? Kuopion yliopistollisen sairaalan aineistossa naisia oli % ja miehiä %, ja potilaiden keskimääräinen ikä oli 0 (-) vuotta (Liite 1). Potilaista %:lla oli jokin pitkäaikainen sairaus, yleisimpinä sydän- ja verisuonisairaus %:lla, diabetes 1 %:lla ja sidekudossairaus 1 %:lla. Niiden, joille annettiin syöpälääkkeitä, keskimääräinen ikä oli ( ) vuotta, ja heistä pitkäaikaissairauksia oli %:lla. Oireenmukaisesti hoidettujen keskimääräinen ikä oli (0 ) vuotta ja heistä %:lla oli jokin pitkäaikaissairaus.. Mitä seurauksia on metastasoituneesta paksu- ja peräsuolisyövästä yhteiskunnalle (esim. sairaudesta johtuva kuolleisuus ja menetetyt elinvuodet)? Kuolleisuus levinneeseen paksu- ja peräsuolisyöpään on pysynyt samana vuosien aikana: vuosittain kuolee /0 000 naista ja /0 000 miestä (Liite ), ja oletettavasti myös kuolleisuus metastasoituneeseen syöpään on säilynyt ennallaan.. Kuinka paljon bevasitsumabia ja sen hoitovaihtoehtoja käytetään metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa? Biologisten lääkkeiden käyttö vaihtelee huomattavasti sairaalasta toiseen (Liite ), joskin bevasitsumabia käytetään useammin kuin setuksimabia ja panitumumabia. Biologisia lääkkeitä saa potilaista 0 0 % ensilinjan, 1 0 % toisen linjan ja 0 0 % myöhemmän vaiheen hoitona. Bevasitsumabia saa 0 0 % ensilinjan, 0 % toisen linjan ja 0 0 % myöhemmän vaiheen hoitona. Vastaavat osuudet setuksimabille ovat 0 0 %, 0 0 % ja 0 0 % ja panitumumabille 0 0 %, 0 % ja 0 0 %. Kuopion yliopistollisen sairaalan aineistossa biologista lääkettä annettin joko yksin tai yhdessä sytostaattien kanssa ensilinjassa 1 %:lle ja toisessa linjassa %:lle ja kolmannessa linjassa %:lle potilaista (Liite 1). Bevasitsumabia annettin ensi linjassa %:lle, toisessa linjassa 1 %:lle ja kolmannessa linjassa %:lle. Vastaavat osuudet setuksimabin käytöstä ovat %, 1 % ja 1 % sekä panitumumabin käytöstä %, % ja %.. Onko metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän lääkehoidossa alueellisia eroja Suomessa? Biologisten lääkkeiden käytössä on huomattavaa alueellista vaihtelua (Liite, Taulukko ).. Mitkä ovat metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän tämänhetkiset määrityskriteerit hoitosuositusten mukaan ja käytännössä? Paksu- ja peräsuolisyöpä määritellään metastasoituneeksi, jos suoliston ulkopuolelta kuten maksasta tai keuhkoista löytyy etäpesäke (Järvinen ym. 01, Schmoll ym. 01). Suoliston imusolmukkeisiin levinnyt tauti luokitellaan paikalliseksi. Taudin levinneisyys määritellään ensisijaisesti magneettikuvauksen avulla, toissijaisesti ultraäänikuvauksen tai tietokonetomografian avulla.. Miten metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito tällä hetkellä toteutetaan hoitosuositusten mukaan ja käytännössä? Ensilinjan hoitovaihtoehtoina ovat pelkkä solunsalpaajahoito tai biologinen lääke solunsalpaajahoidon kanssa (Järvinen ym. 01). Solunsalpaajahoidossa käytetään yleensä fluoropyrimidiinin lisäksi oksaliplatiinia tai irinotekaania. Hoidoissa noudatetaan sekä kansainvälisiä hoitosuosituksia, erityisesti ESMO:n ja NCCN:n laatimia, että sairaaloiden omia hoitokäytäntöjä (Liite ). Hoitosuositukset ovat sangen väljiä, joten käytännössä lääkitys vaihtelee runsaasti potilaasta toiseen. 1

15 Taulukko Metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoitovaihtoehdot ja niiden sairaaloiden (N=) määrät, joissa hoito on käytössä (Liite ). Hoito 1. linja.linja.linja Yleisin hoito Hoito käytössä Yleisin hoito Hoito käytössä Yleisin hoito Hoito käytössä FOLFOX / XELOX 0 0 FOLFIRI / XELIRI Muu solunsalpaaja 1 0 Bevasitsumabi + FOLFOX / XELOX 0 0 Bevasitsumabi + FOLFIRI / XELIRI Setuksimabi + FOLFOX / XELOX Setuksimabi + FOLFIRI / XELIRI Panitumumabi + FOLFOX / XELOX Panitumumabi + FOLFIRI / XELIRI Taulukko Metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoitovaihtoehdot ja niiden potilaiden osuudet (%), jotka ovat saaneet kyseistä hoitoa Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina (Liite 1). Hoito 1. linja.linja.linja FOLFOX / XELOX FOLFIRI / XELIRI 1 1 Muu solunsalpaaja Bevasitsumabi + FOLFOX / XELOX Bevasitsumabi + FOLFIRI / XELIRI Setuksimabi + FOLFOX / XELOX 0 1 Setuksimabi + FOLFIRI / XELIRI Panitumumabi + FOLFOX / XELOX Panitumumabi + FOLFIRI / XELIRI Miten metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito eroaa ensilinjassa ja potilailla, joilla vähintään yksi aikaisempi hoito on osoittautunut tehottomaksi (toisen linjan hoito, jne)? Ensilinjan lääkehoidon valintaan vaikuttavat potilaan kunto, perussairaudet, oireet, ikä, geenistatu (RAS, BRAF), taudin levinneisyys ja aggressiivisuus, hoidon odotettavissa oleva teho, siedettävyys ja hinta (Liite ). Toisessa ja kolmannessa linjassa lääkehoidon valinnassa painottuvat vielä enemmän potilaan kunto, taudin aggressiivisuus, aikaisempi syöpälääkitys, vaste aikaisemmille hoidoille, hoitojen siedettävyys ja teho sekä elämänlaatu. Oireenmukaisesti hoidettavien osuus lisääntyy taudin edetessä (Liite 1). Biologisia lääkkeitä käytetään jonkin verran enemmän myöhemmin ensi linjaan verrattuna (Liitteet 1 ja ). Lisäksi yhdistelmähoidon sytostaattipohja vaihdetaan yleensä ensilinjan jälkeen toiseksi. Toisaalta mikäli ensilinjassa on käytetty jotakin biologista lääkettä, toisen linjan tai myöhäisemmän vaiheen hoitona voidaan käyttää toista biologista valmistetta. 1 1

16 KLIININEN VAIKUTTAVUUS Mihin tutkimuksiin arvio bevasitsumabin kliinisestä vaikuttavuudesta perustuu? Arvio bevasitsumabihoidon (bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa) vaikutuksista metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän ensilinjan hoitona solunsalpaajahoitoon verrattuna perustuu kahdeksaan satunnaistettuun kliiniseen kokeeseen, joihin osallistui yhteensä potilasta (Taulukko ). Kolmessa tutkimuksessa (AVFg, ARTIST ja Stathopolous 0; 1 potilasta) bevasitsumabihoitoa verrattiin fluorourasiilia, folinaattia ja irinotekaania sisältävään solunsalpaajahoitoon. Neljässä tutkimuksessa (AVEX, MAX, AVF00 ja AVF1; 0 potilasta) bevasitsumabihoitoa verrattiin pelkkää kapesitabiinia tai fluorourasiilia ja folinaattia sisältävään solunsalpaajahoitoon. Yhdessä tutkimuksessa (N01; 0 potilasta) bevasitsumabihoitoa verrattiin oksaliplatiinia ja kapesitabiinia sisältävään XELOX tai oksaliplatiinia, fluorourasiilia ja folinaattia sisältävään FOLFOX -hoitoon. Vastaavasti arvio bevasitsumabin vaikutuksista metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa potilailla, joilla vähintään yksi aikaisempi hoito on osoittautunut tehottomaksi perustuu kahteen satunnaistettuun kliiniseen kokeeseen (E00 ja ML; 1 potilasta). Viidessä tutkimuksessa ensisijainen lopputulos oli elossaoloaika ennen taudin etenemistä (PFS) ja viidessä tutkimuksessa kokonaiselossaoloaika (OS). Suurin osa tutkimuksista oli bevasitsumabin myyntiluvan haltijan rahoittamia. Arviointiin mukaan otettujen tutkimusten tunnistamisessa on hyödynnetty aiemmin julkaistuja meta-analyysejä, sidosryhmien nimeämiä tutkimuksia ja Clinical Trials -tietokannasta tunnistettuja tutkimuksia. Tutkimuksen valinnassa käytetyt menetelmät on raportoitu liitteessä..1.1 Analyysit potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin RAS-geeniä Bevasitsumabihoidon tarkastelu potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin RAS-geeniä perustuu panitumumabin ja setuksimabin nykyiseen indikaatioon. Tässä potilasryhmässä bevasitsumabihoitoa on verrattu panitumumabihoitoon yhden tutkimuksen alaryhmäanalyysissä (PEAK) ja setuksimabihoitoon yhden tutkimuksen alaryhmäanalyysissä (FIRE-) (Taulukko ). Tutkimuksia (esim. SPIRITT-tutkimus) ja alaryhmäanalyysejä (esim. AVFgtutkimuksesta) villityypin KRAS-geeniä sisältävässä väestössä on julkaistu useampia. Tähän arvointiin on kuitenkin otettu mukaan ainoastaan sellaiset tutkimukset, joissa potilaiden RAS-status (KRAS (eksonit, ja ) ja NRAS (eksonit, ja )) on määritelty..1. Muut alaryhmäanalyysit Arvioinnin tavoitteessa määriteltyjä alaryhmäanalyysejä on raportoitu seuraavissa tutkimuksissa Ikä: AVFg, AVEX, MAX, AVF1, ML Suorituskykyluokka: AVFg, AVEX, MAX, AVF1, ML Levinneisyys: AVFg, ML 1

17 Lisäksi bevasitsumabiin liitetyn sytostaattihoidon (sytostaattirunko) vaikutusta bevasitsumabihoidon tuloksiin on mahdollista arvioida PACCE, BICC-C ja TREE - tutkimuksen perusteella. Taulukko perustuu. Tutkimukset, joihin arvio bevasitsumabin kliinisestä vaikuttavuudesta Tutkimus Tutkimusasetelma Tutkimushaarat (n) Ensilinjan hoito Lopputulok set 1 Paikka Rahoittaj a AVFg (Hurwitz ym. 00) Satunnaistettu, monikeskustutkimus (faasi III) Bevasitsumabi + mifl (0) Lume + mifl () OS, PFS, RR, Qol, AE Yhdysvallat, Australia, Uusi-Seelanti Genentech ARTIST (Guan ym. 0) Satunnaistettu, sokkouttamaton, monikeskustutkimus (faasi III) Bevasitsumabi + mifl (1) mifl () PFS, OS, ORR, AE Kiina Roche Stathopol ous ym. 0 Satunnaistettu yhden keskuksen tutkimus (faasi III) Bevasitsumabi + IRI + FU + LV () IRI + FU + LV () OS, RR, AE Kreikka Ei raportoitu AVEX (Cunningh am ym. 01) Satunnaistettu, sokkouttamaton, monikeskustutkimus (faasi III) Bevasitsumabi + kapesitabiini 1g/m () Kapesitabiini 1g/m () PFS, OS, RR, AE maata Roche MAX (Tebbutt ym. 0) AVF00 (Kabbinav ar ym. 00) Satunnaistettu, sokkouttamaton, monikeskustutkimus (faasi III) satunnaistettu, monikeskustutkimus (faasi II) Bevasitsumabi + kapesitabiini 1,g/m (1) Kapesitabiini 1,g/m (1) Bevasitsumabi (mg) + Roswell-Park () Bevasitsumabi (mg) + Roswell-Park () Roswell-Park () PFS, OS, RR, Qol, AE PFS, RR, OS Australia Uusi-Seelanti Iso-Britannia Yhdysvallat Australasian Gastro- Intestinal Trials Group Genentech AVF1 (Kabbinav ar ym. 00) Satunnaistettu, monikeskustutkimus (faasi II) Bevasitsumabi + Roswell- Park () Lume + Roswell-Park () OS, PFS, RR, Qol Yhdysvallat, Australia, Uusi-Seelanti Genentech N01 (Saltz ym. 00) Satunnaistettu, faktorikoeasetelma monikeskustutkimus (faasi III) Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX () Lume + XELOX/FOLFOX (01) PFS, OS, RR, AE maata Roche Toisen linjan hoito E00 (Giantonio ym. 00) Satunnaistettu, sokkouttamaton, monikeskustutkimus (faasi III) Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX () XELOX/FOLFOX (1) OS, PFS, RR Yhdysvallat, Etelä-Afrikka National Cancer Institute ML (Bennouna ym. 01) satunnaistettu, monikeskustutkimus (faasi III) Bevasitsumabi + solunsalpaajahoito (0) Solunsalpaajahoito () OS, PFS, RR, AE 1 maata Roche Analyysit potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin RAS-geeniä FIRE- (ensilinja) PEAK (ensilinja) (Schwartz berg ym. 01) Sokkouttamoton, satunnaisettu, monikeskustutkimus (faasi III) Sokkouttamoton, satunnaisettu, monikeskustutkimus (faasi II) Setuksimabi + FOLFIRI () Bevasitsumabi + FOLFIRI () Panitumumabi + mfolfox () Bevasitsumabi + mfolfox () ORR, PFS, OS, AE PFS, OR, DOR, TTP, TTR Saksa, Itävalta Belgia, Kanada, Saksa, Italia, Espanja, Yhdysvallat Merck Serono GmbH Amgen 1

18 Alaryhmäanalyysit PACCE (ensilinja) (Hecht 00) BICC-C (ensilinja) (Fuchs ym. 00 ja 00) TREE- (ensilinja) (Hochster ym. 00) Sokkouttamoton, satunnaisettu, monikeskustutkimus (faasi III) Sokkouttamaton, satunnaistettu, monikeskustutkimus (faasi III) Sokkouttamaton, satunnaistettu, monikeskustutkimus (faasi II) Bevasitsumabi + panitumumabi + oksaliplatiinia sis. solunsalpaajahoito (1) Bevasitsumabi + oksaliplatiinia sis. solunsalpaajahoito () Bevasitsumabi + panitumumabi + irinotekaania sis. solunsalpaajahoito () Bevasitsumabi + irinotekaania sis. solunsalpaajahoito () Bevasitsumabi + FOLFIRI () Bevasitsumabi + mifl (0) Bevasitsumabi + mfolfox (1) Bevasitsumabi + bfol (0) Bevasitsumabi + CapeOX () PFS, OS, RR, AE PFS, OS, OR AE AE, ORR, TTF, TTP, OS Yhdysvallat Yhdysvallat, Kanada, Austraalia, Uusi-Seelanti Yhdysvallat AE: haitat; OS: Kokonaiselossaoloaika; PFS: Etenemisvapaa elossaolo; Qol: elämänlaatu; ORR: objektiivinen vasteosuus. Amgen Pfizer Sanofi Ensisijainen tulosmuuttuja tummennettu. fluoropyrimidiiniä ja oksaliplatiinia tai irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito. FIRE- -tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Tutkimuksessa oli mukana potilasta, joiden kasvain sisältää villityypin (mutatoitumatonta) KRAS-geeniä. Näistä Ras-statuksen tarkempi määrittäminen oli mahdollista 0 potilaalla (%). Yhteensä potilaan kasvain sisälsi villityypin (mutatoitumatonta) RAS-geeniä. PEAK-tutkimuksen alaryhmäanalyysi. Tutkimuksessa oli mukana potilasta, joiden kasvain sisältää villityypin (mutatoitumatonta) KRAS-geeniä. Näistä Ras-statuksen tarkempi määrittäminen oli mahdollista potilaan näytteistä (%). Yhteensä potilaan kasvain sisälsi villityypin (mutatoitumatonta) RAS-geeniä. Alaryhmäanalyyseissä hyödynnettiin PACCE, BICC-C ja TREE- -tutkimuksen lisäksi AVFg-, AVEX-, MAX-, AVF1- ja ML- tutkimuksissa raportoituja alaryhmäanalyysejä. PACCE-tutkimuksen ensisijainen tavoite oli verrata oksaliplatiinia sisältäviä tutkimushaaroja. Tässä arvioinnissa hyödynnetään niiden tutkimushaarojen tuloksia, joissa ei ollut mukana panitumumabia (Bevasitsumabi + oksaliplatiinia sis. solunsalpaajahoito vs. Bevasitsumabi + irinotekaania sis. solunsalpaajahoito) BICC-C -tutkimuksen ensisijainen tavoite oli verrata irinotekaania sisältäviä tutkimushaaroja. Tutkimus toteutettiin kahdessa vaiheessa: vaiheen 1 potilaat satunnaistettiin FOLFIRI (n=1), mifl (n=) ja CapeIRI (n=1) tutkimushaaroihin. Vaiheessa tutkimukseen mukaan tulleet potilaat satunnaistettiin Bevasitsumabi + FOLFIRi (n=) ja Bevasitsumabi + mifl (n=0) tutkimushaaroihin. Tässä arvioinnissa hyödynnetään vaiheessa satunnaistettuja potilaita koskevia tuloksia. TREE tutkimuksessa tarkasteltiin kahta tutkimuskohorttia (TREE-1 ja TREE-). TREE1-kohortin potilaat satunnaistettiin mfolfox, bfol ja CapeOX -tutkimushaaroihin. TREE-kohortin potilaat satunnaistettiin Bevasitsumabi + mfolfox, Bevasitsumabi + bfol ja Bevasitsumabi + CapeOX tutkimushaaroihin. Tässä arvioinnissa hyödynnetään TREE -kohortin tuloksia..1. Arviointiryhmän kommentit Useimmissa tutkimuksissa vertailuhoito ei vastaa nykykäsitystä parhaasta mahdollisesta näyttöön perustuvasta hoitokäytännöstä. AVFg- ja ARTISTtutkimuksissa sekä Stathopolouksen ym. 0 -tutkimuksessa käytetty irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito ei vastaa nykyisin yleisesti käytettyä FOLFIRI-hoitoa. Myöskään AV00- ja AVF1- tutkimuksissa käytetty fluorurasiilia ja folinaattia sisältävä Roswell-Park -hoito ei vastaa nykysuosituksia. Osa tutkimuksista on faasin II -tutkimuksia (AVF00 ja AVF1; potilasta ja PEAK; potilasta, TREE-; 0 potilasta). Faasi II:n hoitokokeiden tavoite voi olla esimerkiksi saada ensimmäisiä eksploratiivisia tuloksia lääkkeen tehosta ja arvioida sen turvallisuutta. Vastaavasti faasi III-vaiheessa tutkimuksen tavoitteena on osoittaa lääkkeen teho ja saada syventävää tietoa sen haittavaikutuksista.. Onko meneillään tämän arvioinnin kannalta merkityksellisiä tutkimuksia, joiden tuloksia on vielä julkaisematta? Clinical trials -tietokannasta tunnistettiin yhteensä seitsemän tämän arvioinnin kannalta merkityksellistä meneillään olevaa, osittain julkaistua tai julkaisematonta tutkimusta (Taulukko ). Osittain julkaistulla tutkimuksella tarkoitetaan tutkimusta, jonka tuloksia on julkaistu esimerkiksi kongressiabstraktina. Osittain julkaistujen tutkimusten laatua ei ole voitu 1

19 arvioida, minkä takia niitä ei ole huomioitu arvioitaessa bevasitsumabihoidon vaikutuksia pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna. Taulukko Meneillään olevat satunnaistetut faasin III -tutkimukset bevasitsumabista metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa. Tutkimus Väestö Tutkimushaarat n Ensilinjan hoito Ensisijainen tulosmuut tuja Arvioitu valmistu misaika ITACa NCT01 (julkaistu osittain 1 : Passardi ym. 01) Toisen linjan hoito Metastasoitunut tai paikallisesti levinnyt syöpä Resektio ei mahdollinen Bevasitsumabi + FOLFOX/FOLFIRI FOLFOX/FOLFIRI PFS /01 NCT0001 (ei julkaistu ) Metastasoitunut syöpä tai syöpä, jonka resektio ei ole mahdollinen Bevasitsumabi + oksaliplatiinia tai irinotekaani sisältävä solunsalpaajahoito Oksaliplatiinia tai irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito Analyysit potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin RAS-geeniä PFS /01 GALGB 00 (NCT00 0) (julkaistu osittain 1 : Venook 00 ja 00) Metastasoitunut tai paikallisesti levinnyt syöpä Kasvain sisältää villityypin KRASgeeniä 1 Bevasitsumabi + FOLFOX / FOLFIRI Setuksimabi + FOLFOX / FOLFIRI Bevasitsumabi + setuksimabi + FOLFOX / FOLFIRI 0 OS 0/01 Alaryhmäanalyysit OLIVIA NCT00 (julkaistu osittain 1 : Adam ym. 01 ja Gruenberger ym. 01) Potilaat, joilla vain maksametastaaseja Maksametastaasin resektio ei mahdollinen Bevasitsumabi + FOLFOXIRI Bevasitsumabi + mfolfox 0 makasametastaasi en resektioast e /01 TRIBE NCT001 (julkaistu osittain: Cremolini ym. 01 ja Falcone ym. 01) Ensilinja Metastasoitunut syöpä Resektio ei mahdollinen Bevasitsumabi + FOLFOXIRI Bevasitsumabi + FOLFIRI 0 PFS 0/0 NCT0 (ensilinja) Ensilinja Metastasoitunut syöpä Ikä 0 v Bevasitsumabi + kapesitabiini Bevasitsumabi + FU + LV Bevasitsumabi + mfolfox Bevasitsumabi + XELOX 0 PFS /01 (not yet recruiting) NCT00 (ensilinja) Ensilinja Metastasoitunut syöpä Bevasitsumabi + mfolfox Bevasitsumabi + FOFOXIRI 0 PFS /01 1 OS: Kokonaiselossaoloaika; PFS: Etenemisvapaa elossaolo. 1 Julkaistu osittain: tutkimus, jonka tuloksia on julkaistu esimerkiksi kongressiabstraktissa mutta ei artikkelossaoloa tieteellisessä lehdessä. Ei julkaistu: tutkimus, jonka tiedot on kirjattu Clinicaltrials -tietokantaan mutta ei julkaistu kongressiabstraktina tai tieteellisessä lehdessä. Ei tiedossa, onko Ras-statuksen tarkempaan määrittämiseen perustuva alaryhmäanalyysi mahdollinen.. Mikä on bevasitsumabihoidon vaikutus kokonaiselossaoloaikaan? Tutkimuksissa bevasitsumabi yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa lisäsi elossaoloajanodotetta 1,, kuukautta pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna ensilinjan hoidossa (Taulukko ). Yhdessä ensilinjan tutkimuksessa bevasitsumabihoitoa saaneilla potilailla elossaoloaika lyheni kolme kuukautta (Stathopolous 0). Kahteen 1

20 1 1 toisen linjan tutkimukseen osallistuneet potilaat, jotka saivat bevasitsumabia sytostaattihoidon lisänä, elivät keskimäärin 1,,1 kuukautta pitempään kuin pelkkää sytostaattihoitoa saaneet potilaat. Tutkimusten välisissä tuloksissa on eroja, ja näyttää siltä, että vaikutuksen suuruus vaihtelee riippuen siitä solunsalpaajahoidosta, johon bevasitsumabi on yhdistetty. Suurin vaikutus kokonaiselossaoloaikaan on raportoitu AVFg- ja ARTIST-tutkimuksissa, joissa sytostaattirunkona on käytetty irinotekaanin, fluorourasiilin ja folinaatin yhdistelmää (mifl). Vastaavasti N01-tutkimuksessa, jossa sytostaattirunkona käytettiin XELOX/FOLFOX - yhdistelmää, vaikutus oli huomattavasti pienempi. Aiemmin julkaistujen meta-analyysien tulokset on raportoitu liitteen taulukossa. Taulukko Bevasitsumabihoidon vaikutus elossaoloaikaan solunsalpaajahoitoon verrattuna metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensilinjan ja toisen linjan hoidossa. Tutkimus Ensilinjan hoito Tutkimushaara Elossaoloaika* kk Elossaoloaikojen erotus kk Vaarasuhde 1 HR ( % CI) AVFg ARTIST Stathopolous 0 Bevasitsumabi + mifl Lume + mifl Bevasitsumabi + mifl mifl Bevasitsumabi + IRI + FU + LV IRI + FU + LV AVEX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1g/m Kapesitabiini 1g/m MAX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1,g/m AVF00 Kapesitabiini 1,g/m Bevasitsumabi (mg) + Roswell-Park Bevasitsumabi (mg) + Roswell-Park Roswell-Park AVF1 Bevasitsumabi + Roswell-Park Lume + Roswell-Park N01 Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX Lume + XELOX/FOLFOX Toisen linjan hoito 0, 1, 1, 1,,0,0 0, 1, 1, 1, 1, 1,1 1, 1, 1, 1, 1,, 0, (ei raportoitu), 0, (0,1 0,) -,0 Ei raportoitu, 0, (0, 1,0), 0, (0, 1,1), 0, (ei raportoitu),, 0, (0, 1,) 1, 0, (0, 1,0) E00 Bevasitsumabi + FOLFOX FOLFOX ML Bevasitsumabi + solunsalpaajahoito Solunsalpaajahoito 1,,, * Mediaani. 1 bevasitsumabi+solunsalpaajahoito verrattuna solunsalpaajahoitoon. mg/kg ja mg/kg bevasitsumabihaarat yhdistetty. fluoropyrimidiiniä ja oksaliplatiinia tai irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito...1 Arviointiryhmän kommentit,,1 0, (NR) 1, 0,1 (0, 0,) Hoidon vaikutus kokonaiselossaoloaikaan on merkittävä lopputulos syöpälääkkeisiin liittyvissä hoito- ja käyttöönottopäätöksissä. Kokonaiselossaoloaikaan liittyvien tulosten tulkintaan liittyy kuitenkin merkittäviä rajoituksia (EMA 01): Näyttöä syöpähoitojen vaikutuksista kokonaiselossaoloaikaan on usein erittäin hankala tuottaa. Tämä johtuu erityisesti siitä, että tutkimuslääkkeen lopetuksen jälkeen annettavat jatkohoidot (toisen, kolmannen ja neljännen linja hoito) vaikuttavat merkittävästi elossaoloaikaan. Mikäli tutkimushaarojen välillä on eroja jatkohoidossa, on mahdollista, että tutkimuksen tulos kuvaa koko hoitostrategian (tutkimuslääke + jatkohoidot) eikä tutkimuslääkkeen vaikutusta kokonaiselossaoloaikaan. Tällöin 0

21 jatkohoidot vääristävät bevasitsumabihoidon ja kokonaiselossaoloajan välistä yhteyttä. Jatkohoitojen vaikutusta tutkimusten tuloksiin on käsitelty tarkemmin kappaleessa.. Vaikutus kokonaiselossaoloaikaan ei usein ole syöpätutkimusten ensisijainen tulosmuuttuja. Arviointiin mukaan otetuista tutkimuksista kokonaiselossaoloaika oli ensisijainen tulosmuuttuja ainoastaan joka toisessa tutkimuksessa (Taulukko ). Ensisijaisen tulosmuuttujan valinnalla on suuri merkitys tutkimuksen toteutustapaan (esimerkiksi seuranta-ajan pituuteen ja tutkimukseen mukaan otettavien potilaiden määrään). Tämä tarkoittaa, että suurta osaa arviointiin mukaan otetuista tutkimuksista ei ole lähtökohtaisesti suunniteltu osoittamaan eroja hoitovaihtoehtojen vaikutuksissa kokonaiselossaoloaikaan. Vaikutusta kokonaiselossaoloaikaan pidetään kuitenkin lääkkeen kliinisen tehon vakuuttavimpana mittarina. Bevasitsumabihoidon vaikutuksen suuruus vaihtelee tutkimuksittain. Tutkimuksen välisiä eroja voivat osaltaan selittää erot solunsalpaajahoidoissa. Hoidon vaikutuksen suuruus näyttää olevan suurin AVFg ja ARTIST -tutkimuksissa, jossa bevasitsumabi lisättiin sellaiseen fluoropyrimidiiniä ja irinotekaania sisältävään solunsalpaajahoitoon (mifl), joka ei ole enää yleisesti käytössä. Vastaavasti Stathopouloksen ym. 0 -tutkimuksessa bevasitsumabihoidolla havaittiin negatiivinen vaikutus elossaoloaikaan. Tämän tutkimuksen validiteettia on kuitenkin pohdittu julkisesti (esim. Boisen 0) N01-tutkimuksessa, jossa solunsalpaajahoitona käytettiin fluorourasiilia ja oksaliplatiinia sisältävää hoitoa (XELOX/FOLFOX) bevasitsumabihoidon vaikutus oli pienempi kuin useimmissa muissa tutkimuksissa havaittu vaikutus. Tosin on huomioitava, että N01-tutkimuksessa vain prosenttia potilaista sai bevasitsumabihoitoa taudin etenemiseen asti. Mikäli tutkimuksen aikana ilmeni haittoja, suurelta osalta tutkimuspotilaista keskeytettiin koko hoito. Tämä ei vastanne nykyistä hoitokäytäntöä, jonka mukaan haittojen ilmaantumisen jälkeen sytostattirungosta lopetetaan se lääke, joka todennäköisimmin aiheuttaa haitan.. Mikä on bevasitsumabihoidon vaikutus elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä (PFS)? Etenevällä taudilla tarkoitetaan, että mitattavien pesäkkeiden pisimpien halkaisijoiden summa on suurentunut kaksikymmentä prosenttia tai enemmän verrattuna pienimpään mitattuun summaan tai on ilmaantunut yksikin uusi pesäke (Eisenhauer ym. 00). Elossaoloajalla ennen taudin etenemistä tarkoitetaan aikaa tutkimuksen alusta taudin etenemiseen tai kuolemaan (mistä tahansa syystä). Tutkimusten perusteella (Taulukko ) bevasitsumabin lisääminen fluorourasiilia sisältävään sytostaattihoitoon pidentää elossaoloaikaa ennen taudin etenemistä noin 1,, kuukautta ensilinjan ja 1,, kuukautta toisen linjan hoidossa. Taulukko Bevasitsumabihoidon vaikutus elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä solunsalpaajahoitoon verrattuna metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensilinjan ja toisen linjan hoidossa. Tutkimus Ensilinjan hoito Tutkimushaara Elossaoloaika ennen taudin etenemistä, kk Absoluuttinen ero, kk Suhteellinen ero, HR ( % CI) AVFg ARTIST Bevasitsumabi + mifl Lume + mifl Bevasitsumabi + mifl mifl AVEX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1g/m Kapesitabiini 1g/m MAX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1,g/m Kapesitabiini 1,g/m AVF1 Bevasitsumabi + Roswell-Park Lume + Roswell-Park N01 Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX Lume + XELOX/FOLFOX,,,,,1,1,,,,,,0, 0, (ei raportoitu),1 0, (0,1 0,),0 0, (0,1 0,), 0, (0,0 0,), 0,0 (0, 0,) 1, 0, (0, 0,) 1

22 Toisen linjan hoito E00 Bevasitsumabi + FOLFOX FOLFOX ML Bevasitsumabi + solunsalpaajahoito Solunsalpaajahoito,,,,1, 0,1 (ei raportoitu) 1, 0, (0, 0,) mg/kg ja mg/kg bevasitsumabihaarat yhdistetty fluoropyrimidiiniä ja oksaliplatiinia tai irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito..1 Arviointiryhmän kommentit Hoidon vaikutus elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä (PFS) on korvikemuuttuja, joka on yleisesti käytetty ensisijainen lopputulos syöpälääketutkimuksissa. PFS:n käyttö tutkimuksissa ja päätöksenteossa on perusteltua, mikäli sen on uskottavasti osoitettu ennustavan hoidon vaikutusta kokonaiselossaoloaikaan. PFS:n liittyvien tulosten tulkintaan liittyen on hyvä huomioida seuraavat tekijät: Ei ole yksiselitteisesti osoitettu, että PFS on uskottava korvikemuuttuja kokonaiselossaoloajalle. Katsausartikkelin, jossa oli mukana satunnaistettua kontrolloitua bevasitsumabitutkimusta, perusteella bevasitsumabihoidon vaikutuksella PFS:n ja kokonaiselossaoloajan välillä on merkittävä riippuvuus (korrelaatio). Tulos ei kuitenkaan ole yksiselitteinen ja katsauksessa todetaankin, että riippuvuuden todentamiseen tarvittaisiin lisätutkimusta ja useampia bevasitsumabitutkimuksia. (Giessen ym. 01) Arviointiin mukaan otettujen ensilinjan tutkimusten tuloksissa on eroja.. Mikä on bevasitsumabihoidon vaikutus hoitovasteen saaneiden potilaiden osuuteen (vasteosuus)? Hoitovasteen määrittäminen perustuu kasvainten koon muutoksen mittaamiseen. Täydellinen vaste tarkoittaa, että syöpää ei enää havaita kuvantamistutkimuksissa. Tutkimusnäytön perusteella hyvin pieni osa metastasoitunutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavista potilaista saavuttaa täydellisen vasteen (Taulukko ). Sen sijaan osittaisen vasteen saaneiden potilaiden osuus on suurempi tutkimusryhmissä, joissa fluorourasiilia sisältävään sytostaattihoiton on lisätty bevasitsumabi. Osittaisella vasteella tarkoitetaan sitä, että mitattavien syöpäpesäkkeiden halkaisijoiden summa pienentyy 0 prosenttia tai enemmän (Eisenhauer ym. 00). Taulukko Bevasitsumabi-hoidon vaikutus vasteosuuteen solunsalpaajahoitoon verrattuna metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensilinjan ja toisen linjan hoidossa. Tutkimus Ensilinjan hoito Tutkimushaara Täydellinen vaste % Osittainen vaste, % Vaste yhtensä, % AVFg 1 ARTIST Stathopolous 0 Bevasitsumabi + mifl Lume + mifl Bevasitsumabi + mifl mifl Bevasitsumabi + IRI + FU + LV IRI + FU + LV AVEX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1g/m Kapesitabiini 1g/m MAX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1,g/m Kapesitabiini 1,g/m AVF00 Bevasitsumabi (/mg) + Roswell-Park Roswell-Park AVF1 Bevasitsumabi + Roswell-Park Lume + Roswell-Park N01 Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX, Ei raportoitu Ei raportoitu Ei raportoitu Ei raportoitu

23 Toisen linjan hoito E00 Lume + XELOX/FOLFOX Bevasitsumabi + FOLFOX FOLFOX ML Bevasitsumabi + solunsalpaajahoito Solunsalpaajahoito 1 <1 < Tutkimuksissa käytettiin termejä overall response rate, best tumour response rate (complete or partial), objective response rate and response rate..1 Arviointiryhmän kommentit Hoitovaste on yleisesti käytetty toissijainen lopputulos syöpälääketutkimuksissa. Lääkkeen hoidollista arvoa arvioitaessa kasvainten koon muutosta tärkeämpi hoidon tuloksen mittareita lienevät kuitenkin hoidon vaikutus elossaoloaikaan, elämänlaatuun ja haittoihin. Vasteisiin liittyvien tulosten tulkinnassa arviointiryhmä kiinnitti huomioita seuraaviin seikkoihin: Vasteosuudet on määritelty useilla erilaisilla tavoilla. Suurimmassa osassa tutkimuksista on hyödynnetty RECIST-luokituksen eri versioita. Arviointiryhmän tiedossa ei ole tutkimuksia, joissa olisi osoitettu vasteosuuden olevan uskottava korvikemuuttuja kokonaiselossaoloajalle.. Mikä on bevasitsumabihoidon vaikutus terveyteen liittyvään elämänlaatuun? Bevasitsumabihoidon vaikutusta terveyteen liittyvään elämänlaatuun arvioitiin kolmessa tutkimuksessa (AVFg, AVF1 ja MAX). AVFg- ja AVF1 -tutkimuksissa elämänlaatua kuvaava lopputulos oli aika elämänlaadun heikkenemiseen (Kabbinavar 00). Elämänlaadun mittaamisessa käytettiin ensisijaisesti FACT-C 1 -mittarin CCS -alaasteikkoa. Kliinisesti merkittäväksi elämänlaadun heikkenemiseksi määritettiin kolmen CCSpisteen alenema. MAX-tutkimuksessa (Tebbutt 0) elämänlaadun mittaamisessa käytettiin EQ-D -mittaria, UBQ-C -mittaria. AVFg-tutkimuksessa lähtötilanteen ja vähintään yhden seurantamittauksen CCStulokset olivat saatavilla 1 prosentille (1/) potilaista kontrolliryhmässä ja 0 prosentille (1/0) potilaista interventioryhmässä. Ryhmien välillä ei ollut eroja tuloksissa: mediaaniaika elämänlaadun heikkenemiselle oli, kuukautta kontrolliryhmässä ja, kuukautta interventioryhmässä. AVF1-tutkimuksessa lähtötilanteen ja vähintään yhden seurantamittauksen CCStulokset olivat saatavilla prosentille (/) potilaista kontrolliryhmässä ja prosentille (/) potilaista interventioryhmässä. Ryhmien välillä ei ollut eroja 1 FACT-C (Functional Assessmnet of Cancer Therapy-Colorectal) -mittarissa on neljä elämänlaatua kuvaavaa ala-asteikkoa: fyysinen hyvinvointi (Physical Well-Being), sosiaalinen ja perheen hyvinvointi (Social/Family Well-Being) ja toimintakykyyn liittyvä hyvinvointi (Functional Well-Being). Lisäksi FACT-C -mittari sisältää paksu- ja peräsuolisyövän ala-asteikon (Colorectal cancer subscale, CCS). CCS-alasteikon kysymykset liittyvät ruokahaluun (appetite), suolen hallintaan (bowel control), avanteeseen liittyviin ongelmiin (stoma-related problems), painoon (weight-loss), ruumiinkuvaan (body image) ja vatsan turvotukseen ja kouristuksiin (abdominal swelling or cramping) EQ-D (EuroQol-D) -mittari sisältää viisi terveydentilaa kuvaavaa ulottuvuutta: liikkuminen (mobility), itsestään huolehtiminen (self care), tavanomaiset toiminnot (usual activities), kivut/vaivat (pain/discomfort) ja ahdistuneisuus/masennus (anxiety/depression) UBQ-C (Utility based Quality of Life Questionnaire-Cancer) -mittari sisältää asteikon yleiselle terveydentilalle (global health status) sekä ala-asteikot fyysiselle toimintakyvylle (physical function), sosiaalisislle/tavanomaisille toiminnoille (social/usual activities), itsehoidolle (self-care) ja (1 item), fyysisistä ja psyykkisistä oireista johtuva ahdistus (distresses because of physical and psychological symptoms)

24 tuloksissa: mediaaniaika elämänlaadun heikkenemiselle oli,0 kuukautta kontrolliryhmässä ja,1 kuukautta interventioryhmässä. MAX-tutkimuksessa elämänlaatua koskeviin analyyseihin oli otettu mukaan 1 prosenttia (1/1) kontrolliryhmän potilaista ja % (1/1) tutkimusryhmän potilaista. Tutkimusryhmien välillä ei havaittu eroja elämänlaadussa lähtötilanteessa tai seurantamittauksissa...1 Arviointiryhmän kommentit Tutkimusnäyttö bevasitsumabihoidon vaikutuksista elämänlaatuun on vähäistä ja puutteellista. Kokemus elämänlaadusta todennäköisesti muuttuu sairauden vaiheesta toiseen (Färkkilä ym. 01). Bevasitsumabihoidon vaikutusta elämänlaatuun on mitattu vain muutamassa tutkimuksessa. Näiden perusteella bevasitsumabihoidolla ei näytä olevan vaikutusta elämänlaatuun. Kaikkien tutkimuspotilaiden elämänlaadusta ei ole onnistuttu keräämään tietoja. Tämä tarkoittaa, että tieto hoidon vaikutuksista on puutteellinen ja mahdollisesti harhainen. Tutkimuksissa on käytetty useita erilaisia elämänlaatumittareita. Tämä vaikeuttaa tutkimustulosten vertailua ja tulkintaa.. Analyysit potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin RASgeeniä PEAK-tutkimuksen tulosten perusteella panitumumabilla aloitettu hoito pidentää elossaoloaikaa noin vuoden bevasitsumabilla aloitettuun hoitoon verrattuna. Elossaoloaika ennen taudin etenemistä piteni noin, kuukautta. Vasteosuuksissa ryhmien välillä ei ollut eroja. FIRE- tutkimuksessa setuksimabilla aloitettu hoito pidensi elossaoloaikaa, kuukautta bevasitsumabilla aloitettuun hoitoon verrattuna. Elossaoloajassa ennen taudin etenemistä ja vasteosuuksissa ei ollut eroja ryhmien välillä. Taulukko Metastasoitunutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavat potilaat, joiden kasvain sisältää villityypin (mutatoitumatonta) RAS-geeniä. Tässä yhteydessä RAS tarkoitetaan ryhmää, johon kuuluvat KRAS- (eksonit, ja ) ja NRAS-geenit (eksonit, ja ). Tutkimus Tutkimushaara Lopputulos Aika / osuus PEAK FIRE- PEAK FIRE- PEAK FIRE- Panitumumabi + mfolfox Bevasitsumabi + mfolfox Setuksimabi + FOLFIRI Bevasitsumabi + FOLFIRI Panitumumabi + mfolfox Bevasitsumabi + mfolfox Setuksimabi + FOLFIRI Bevasitsumabi + FOLFIRI Panitumumabi + mfolfox Bevasitsumabi + mfolfox Setuksimabi + FOLFIRI Bevasitsumabi + FOLFIRI OS OS PFS PFS 1, kk, kk,1 kk, kk 1,0 kk, kk, kk, kk ORR % 0 % ORR % 0 % Suhteellinen ero HR ( % CI) 0, (0, 1,0) 0,0 (0, 0,) 0, (0, 0,) 0, (0, 1,1) Ei raportoitu Ei raportoitu HR: vaarasuhde; ORR: objektiivinen vasteosuus (täydellinen tai osittainen vaste); OS: Kokonaiselossaoloaika; PFS: Etenemisvapaa elossaolo...1 Arviointiryhmän kommentit Arviointiryhmän näkemyksen mukaan tuloksiin, joissa bevasitsumabihoitoa on verrattu panitumumabia tai setuksimabia sisältävään hoitoon, sisältyy merkittäviä rajoitteita:

25 Tulokset eivät kuvaa yksinomaan panitumumabi- tai setuksimabihoidon vaikutusta kokonaiselossaoloaikaan bevasitsumabihoitoon verrattuna. Tutkimushaarojen välillä on eroja jatkohoidossa (kuvat 1 ja ). Arviointiryhmän näkemyksen mukaan jatkohoidot vaikuttavat kokonaiselossaoloaikaan. Kokonaiselossaoloajasta suuri osa kertyy taudin etenemisen jälkeen, jolloin vain osa potilaista käytti ensilinjassa saatua hoitoa. Tästä syystä lienee aiheellista olettaa, että PEAK- ja FIRE- -tutkimusten kokonaiselossaoloaikaa koskevat tulokset eivät kuvaa yksinomaan panitumumabi- tai setuksimabi-hoidon vaikutusta bevasitsumabihoitoon verrattuna. Tutkimuksen aikaisesta vertailukontrastin muuttumisesta johtuen on käytännössä mahdotonta arvioida, kuinka suuri osa kokonaiselossaoloajan muutoksesta taudin etenemisen jälkeen johtuu ensilinjan hoidosta. Tulokset ovat peräisin alaryhmäanalyyseistä. Tästä syystä tutkimuksen tulosten hyödynnettävyys lienee merkittävämpi jatkotutkimusten hypoteesien asettelussa kuin hoitolinjauksissa. Lisäksi PEAK on faasi II:n tutkimus. Arviointiryhmän näkemyksen mukaan bevasitsumabi-, panitumumabi- ja setuksimabihoidon vaikutusten vertailuun potilasryhmässä, jonka kasvain sisältää villityypin RAS-geeniä, tarvittaisiin lisätutkimusnäyttöä. Arviointiryhmän tiedossa ei ole tutkimuksia, joissa olisi osoitettu, että PFS on uskottava korvikemuuttuja kokonaiselossaoloajalle anti-efgr -tutkimuksissa potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin (mutatoitumatonta) RAS-geeniä. 1 Kuva 1. Jatkohoidot PEAK-tutkimuksessa. BMab: bevasitsumabi; Pmab: panitumumabi Kuva. Jatkohodot FIRE- -tutkimuksessa. BMab: bevasitsumabi; Pmab: panitumumabi. 1 Osittain eri potilasryhmä, kuin RAS-alaryhmäanalyysissä (luvussa ovat

26 mukana kaikki KRAS-potilaat, joiden Ras-statuksen tarkempi määrittäminen oli mahdollista ja jotka olivat elossa ensimmäisen linjan hoidon jälkeen ja jotka saivat toisen linjan hoidon).. Eroaako bevasitsumabihoidon vaikutus erilaisissa potilasryhmissä? Ikäryhmä, suoristuskykyluokka, levinneisyys Tutkimuksissa raportoitujen tulosten perusteella bevasitsumabihoidon suhteellinen vaikutus kokonaiselossaoloaikaan ja elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä ei eroa ikäryhmän, suorituskykyluokan ja levinneisyyden mukaisissa alaryhmissä (taulukot 1-1). Taulukko 1 Tutkimuksissa raportoitujen alaryhmäanalyysien tuloksia iän mukaan: Bevasitsumabin vaikutus solunsalpaajahoitoon verrattuna metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa. Tutkimus Lopputulos Ikäryhmät (n) AVFg (ensilinja) AVEX (ensilinja) MAX 1 (ensilinja) AVF1 (ensilinja) AVF1 (ensilinja) ML (toinen linja) Suhteellinen ero, HR ( % CI) Ei raportoitu Ei raportoitu Ryhmien välillä ei eroa (yksityiskohtaisia tuloksia ei ole raportoitu) PFS < (1) (1) PFS < (1) () PFS < (1) (1) OS < (1) (1) OS < () (1) 0, (0, 0,) 0, (0, 0,) Ryhmien välillä ei eroa (yksityiskohtaisia tuloksia ei ole raportoitu) 0, (0, 1,1) 0, (0, 0,) 0, (0, 1,) 0,1 (0, 1,1) 0, (0, 0,) 0, (0, 1,0) HR: vaarasuhde; OS: Kokonaiselossaoloaika; PFS: Etenemisvapaa elossaolo 1 Alaryhmäanalyyseissä verrattiin kapesitabiinilla hoidettuja potilaita (n=1) potilaisiin joiden hoidossa oli käytetty joko kapesitabiinia ja bevasitsumabia tai kapesitabiini, bevaasitstumabia ja mitomysiinia (n=) Taulukko 1 Tutkimuksissa raportoitujen alaryhmäanalyysien tuloksia suorituskykyluokan mukaan: Bevasitsumabin vaikutus solunsalpaajahoitoon verrattuna metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa. Tutkimus Lopputulos ECOG AVFg (ensilinja) AVEX (ensilinja) MAX 1 (ensilinja) AVF1 (ensilinja) AVF1 (ensilinja) ML (toinen linja) Suhteellinen ero, HR ( % CI) Ei raportoitu Ei raportoitu Ryhmien välillä ei eroa (yksityiskohtaisia tuloksia ei ole raportoitu) PFS 0 () 1 (1) PFS 0 () 1 (0) PFS 0 () 1 () OS 0 () 1 () OS 0 () 1 () 0,1 (0,1 0,) 0,0 (0, 0,) Ryhmien välillä ei eroa (yksityiskohtaisia tuloksia ei ole raportoitu) 0, (0,1 0,) 0, (0, 0,) 0, (0,1 1,1) 0,1 (0, 1,0) 0, (0, 0,) 0, (0,1 1,0) ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HR: vaarasuhde; OS: Kokonaiselossaoloaika; PFS: Etenemisvapaa elossaolo 1 Alaryhmäanalyyseissä verrattiin kapesitabiinilla hoidettuja potilaita (n=1) potilaisiin joiden hoidossa oli käytetty joko kapesitabiinia ja bevasitsumabia tai kapesitabiini, bevaasitstumabia ja mitomysiinia (n=) Taulukko 1 Tutkimuksissa raportoitujen alaryhmäanalyysien tuloksia levinneisyyden mukaan (etäpesäkkeiden lukumäärä, vain maksametastasointi): Bevasitsumabin vaikutus solunsalpaajahoitoon verrattuna metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa. Tutkimus Lopputulos Levinneisyys Suhteellinen ero, HR ( % CI)

27 AVFg (ensilinja) ML (toinen linja) Ei raportoitu Etäpesäkkeiden lukumäärä Ryhmien välillä ei eroa (yksityiskohtaisia tuloksia ei ole raportoitu) OS Etäpesäkkeiden lukumäärä 0 () 1 () Vain maksa-metastasointi Ei () Kyllä () Bevasitsumabiin liitetty solunsalpaajahoito Etäpesäkkeiden lukumäärä 0, (0, 0,) 0, (0,1 1,0) Vain maksa-metastasointi 0, (0, 0,) 0, (0,1 1,0) PACCE-tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että oksaliplatiinia sisältävällä solunsalpaajahoidolla saatettaisiin saavuttaa hieman pidempi elossaoloajan odote kuin irinotekaanipohjaisella solunsalpaajahoidolla (Taulukko 1). Tutkimuksen perusteella ei voida kuitenkaan tehdä suoraan päätelmiä näiden eroista, koska tutkimusta ei ole satunnaistettu kyseiselle vertailukontrastille. Elossaoloajassa ennen taudin etenemistä ei vaikuttaisi olevan eroja näiden hoitohaarojen välillä (Taulukko 1). Satunnaistamiseen liittyvä rajoite koske myös elossaoloaikaa ennen taudin etenemistä. BICC-C-tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että FOLFIRI:lla saatetaan saavuttaa pidempi elossaoloajanodote kuin mifl-hoidolla (Taulukko 1). Tulos ei ole tilastollisesti merkitsevä. Elossaoloaika ennen taudin etenemistä on myös hieman pidempi FOLFIRI-haarassa (Taulukko 1). TREE- tutkimuksen perusteella on hankala tehdä johtopäätöksiä solunsalpaajahoitojen eroista tehossa. Taulukko 1 Bevasitsumabihoitoon liitetyn solunsalpaajahoidon vaikutus elossaoloaikaan metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa. Tutkimus PACCE (ensilinja) BICC-C (ensilinja) TREE- Tutkimushaara Bevasitsumabi + IRI + FU + LV Bevasitsumabi + OX + FU + LV Bevasitsumabi + FOLFIRI Bevasitsumabi + mifl Bevasitsumabi + mfolfox Bevasitsumabi + bfol Bevasitsumabi + CapeOX Elossaoloajan mediaani, kk 0,,,0 1,,1 0,, Suhteellinen ero, HR ( % CI) Ei raportoitu 1, (1,1,) Ei raportoitu Taulukko 1 Bevasitsumabihoitoon liitetyn solunsalpaajahoidon vaikutus elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa. Tutkimus PACCE (ensilinja) BICC-C (ensilinja) Tutkimushaara Bevasitsumabi + IRI + FU + LV Bevasitsumabi + OX + FU + LV Bevasitsumabi + FOLFIRI Bevasitsumabi + mifl Elossaoloaika ennen taudin etenemistä, kk,,,, Suhteellinen ero, HR ( % CI) Ei raportoitu Ei raportoitu TREE- -tutkimuksessa mitattiin ainoastaan aikaa taudin etenemiseen (time to progression), mistä syystä tutkimuksen tuloksia ei otettu mukaan arviointiin..1 Arviointiryhmän kommentit Bevasitsumabiin liitettyjen solunsalpaajahoitojen välisistä eroista on vain hyvin niukasti näyttöä ja sen perusteella ei voida yksiselitteisesti tehdä johtopäätöksiä parhaasta mahdollisesta bevasitsumabiin liitettävästä solunsalpaajahoidosta. Oletettavaa on, että potilaan yksilölliset ominaisuudet vaikuttavat valintaan.. Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten validiteetti? Validiteetin arvioinnilla tarkoitetaan systemaattisten virheiden (harhan) lähteiden ja niiden olemassa olon arviointia. Tavoitteena on vastata kysymykseen, kuinka hyvin arviointiin mukaan otetut tutkimukset mittaavat bevasitsumabihoidon vaikutusta eri tulosmuuttujiin, erityisesti kokonaiselossaoloaikaan ja elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä. Tutkimusten validiteettia on tarkasteltu Cochranen risk of bias -työkalun avulla, jossa

28 validiteetin arviointi joudutaan perustamaan siihen, mitä asiasta on julkaisuissa tai tietokannoissa raportoitu. Tulokset on raportoitu Taulukossa 1 ja yksityiskohtaisemmin liitteessä. Taulukko 1 Validiteettiin liittyvien tekijöiden raportointi tutkimuksissa. Satunnaisjaksojen tuotto Ryhmiin jaon naamiointi Potilaiden ja henkilökunnan sokkouttaminen Tulosmittauksen sokkoutaminen (OS) Tulosmittauksen sokkoutaminen (muut lopputulokset) Tulostapahtumaa koskeva puuttuva tieto Valikoiva raportointi Muu harha AVFg + +? ? ARTIST?? ?? Stathopolous 0 +? AVEX ? MAX?? ?? AVF00??? + +? +? AVF1 + +? ? N01 + +? +? + +? E00?? - +? + +? ML ? + = harha epätodennäköinen, - = harha todennäköinen,? = harhan todennäköisyys epäselvä Mikäli tutkimushaarojen välillä on eroja jatkohoidossa, on todennäköistä, että jatkohoidot vaikuttavat etenkin kokonaiselossaoloaikaa koskeviin tuloksiin. Useimmissa tutkimuksissa jatkohoitoa saaneiden potilaiden osuutta eri tutkimushaaroissa ei ole raportoitu sellaisella tarkkuudella, joka mahdollistaisi sekoittuneisuuden arvioinnin. Taulukossa 1 on esitetty arvio jatkohoitojen aiheuttamasta sekoittuneisuudesta tutkimuksissa. 1 Taulukko 1 Arvio jatkohoidosta aiheutuvasta sekoittuneisuudesta tutkimuksissa. Tutkimus Tutkimushaara Jatkohoito AVFg Bevasitsumabi + mifl Lume + mifl ARTIST Bevasitsumabi + mifl mifl Stathopoulos 0 Bevasitsumabi + IRI + FU + LV IRI + FU + LV AVEX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1g/m Kapesitabiini 1g/m MAX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1,g/m +B kapesitabiini Molemmissa tutkimushaaroissa: n. 0% potilaista sai.linjan hoidon, n. % kaikista potilaista sai oksaliplatiinia sisältävän.linjan hoidon. n. % potilasta poistettiin metastaaseja Ei raportoitu.? Taudin edetessä irinotekaani korvattiin oksaliplatiinilla. Molemmissa tutkimushaaroissa sama osuus potilaista vaihtoi irinotekaanin oksaliplatiiniin. % potilaista sai. linjan hoidon (iri %, OX 1%, FU 1%, kapesitabiini %, panitumumabi 1%, setuksimabi %, bevasitsumabi %) % potilaista sai. linjan hoidon (iri %, OX 1%, FU 1%, kapesitabiini %, panitumumabi %, setuksimabi %, bevasitsumabi %) Koko tutkimusväestöstä: % potilaista sai vähintään. linjan hoidon 1% potilaista sai jatkohoitona sekä oksaliplatiinia, irinotekaania että fluoropyramidiiniä. Harh a?? +?

29 ,g/m bevasitsumabia ja EGFR-vasta-aineita käytettiin harvoin AVF00 Bevasitsumabi + Roswell-Park Roswell-Park AVF1 Bevasitsumabi + Roswell-Park Lume + Roswell- Park N01 Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX E00 Bevasitsumabi + FOLFOX FOLFOX ML Bevasitsumabi + Solunsalpaajahoito Solunsalpaajahoito Ei raportoitu. % potilaista sai bevasitsumabi monoterapiaa. Molemmissa tutkimushaaroissa: n. 0% potilaista sai. linjan hoidon. Vain Bevasitsumabi-tutkimusryhmän potilailla oli mahdollisuus saada bevasitsumabia. linjan hoitona. Lume-ryhmän potilaista suurempi osa hoidettiin irinotekaanilla tai oksaliplatiinilla kuin Bevasitsumabiryhmän potilaista. % potilaista sai. linjan hoidon (IRI %, FU %, kapesitabiini %, setuksimabi %, bevasitsumabi %) % potilaista sai. linjan hoidon (IRI %, FU 1%, kapesitabiini %, setuksimabi 1%, bevasitsumabi %) Ei raportoitu.? % potilaista sai vähintään. linjan hoidon (bev %, EGFR %) % potilaista sai vähintään. linjan hoidon (bev 1%, EGFR 1%) + = harha epätodennäköinen, - = harha todennäköinen,? = harhan todennäköisyys epäselvä..1 Arviointiryhmän kommentit Arviointiryhmän näkemyksen mukaan arvio bevasitsumabihoidon vaikutuksista elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä ja vasteosuuksiin on kohtalaisen luotettava. Sen sijaan on mahdollista, että kokonaiselossaoloaikaa ja elämänlaatua koskevien tulosten validitettiin liittyy merkittäviä rajoituksia. Merkittävimpiä mahdollisia harhan lähteitä ovat seuraavat: Puutteet henkilökunnan, potilaiden ja tulosmittauksen sokkouttamisessa eivät todennäköisesti vääristä kokonaiselossaoloaikaan liittyviä tuloksia. Sen sijaan on hyvin mahdollista, että henkilökunnan ja potilaiden sokkouttamiseen liittyvät puutteet vaikuttavat potilaiden raportoimiin tulosmuuttujiin (kuten terveyteen liittyvä elämänlaatu) ja haittojen raportointiin. Puutteet tulosmittauksen sokkouttamisessa voivat vaikuttaa myös niihin lopputuloksiin, joiden arviointi perustuu kasvaimen koon arviointiin (taudin etenemistä edeltävä elossaoloaika ja vasteosuus). Arviointiryhmän näkemyksen mukaan jatkohoidot vaikuttavat arvioon kokonaiselossaoloajasta. Jatkohoitojen vaikutusten suuruutta ei voida arvioida luotettavasti.. Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten sovellettavuus suomalaisiin potilaisiin ja hoitokäytäntöihin? Sovellettavuuden arvioinnilla tarkoitetaan sitä, kuinka uskottavasti tutkimuksissa havaitut tulokset kuvaavat odotettuja vaikutuksia, kun bevasitsumabihoitoa käytetään metastatsoitunutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastaville potilaille Suomessa. Arviointiin mukaan otettujen tutkimusten väestöjä ja tutkimuksissa käytettyjä hoitoja on kuvattu taulukoissa 1 ja 0. Pääsääntöisesti vaikuttaa siltä, että tutkimusväestö on parempikuntoista kuin hoidon kohteena oleva väestö Suomessa. Toisen linjan hoitoa koskevissa tutkimuksissa tutkimusväestö on lisäksi nuorempaa kuin väestö keskimäärin. Vastaava tutkimusväestön valikoituminen on tyypilllisesti lähes kaikkien syöpälääketutkimusten ongelma. Taulukko 1 Tutkimusväestön ominaispiirteet, jotka saattavat rajoittaa tutkimusten tulosten sovellettavuutta. Tutkimus Tutkimushaarat Ikä mediaani (vaihteluväli) ECOG %? >1 mestataattine n elin %

30 Ensilinja AVFg ARTIST Stathopolous 0 Bevasitsumabi + mifl Lume + mifl Bevasitsumabi + mifl mifl Bevasitsumabi + IRI + FU + LV IRI + FU + LV 0 1 (ei raportoitu) 1 (ei raportoitu) (-) 0 (-) <1 < (-) (0-) AVEX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1g/m (0-) Kapesitabiini 1g/m (0-) MAX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1,g/m (-) Kapesitabiini 1,g/m (-) AVF00 AVF1 N01 Toinen linja Bevasitsumabi (mg) + Roswell-Park Bevasitsumabi (mg) + Roswell-Park Roswell-Park Bevasitsumabi + Roswell-Park Roswell-Park Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX Ei raportoitu (ei raportoitu) 1 1 (ei raportoitu) 0 (1-) 0 (1-) < Ei raportoitu E00 ML 1 Keskiarvo Vaihteluväli PS(WHO) IQR Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX Bevasitsumabi + solunsalpaajahoito Solunsalpaajahoito (1-) 1 (-) (-) (1-) Ei raportoitu Taulukko 0 Arvioitavan lääkehoidon ja vertailuhoitojen ominaispiirteet, jotka saattavat rajoittaa tutkimusten tulosten sovellettavuutta. Tutkimus Ensilinja Tutkimushaarat Hoidon kesto Sytostaattirunko 1 Bevasitsumabi n annostus AVF g ARTIST Stathopo ulos 0 Bevasitsumabi + mifl Lume + mifl Bevasitsumabi + mifl mifl Bevasitsumabi + IRI + FU + LV IRI + FU + LV 0 viikkoa viikkoa, sykliä, sykliä Hoidon suunniteltu kesto sykliä (= viikkoa) Irinotekaani 1 mg/m FU 00 mg/m leukovoriini 0 mg/m kerran viikossa viikon ajan ( viikon sykli) Kuten yllä. Irinotekaani 1 mg/m FU 00 mg/m leukovoriini 00 mg/m syklin 1. päivänä ( viikon sykli),mg/kg/viikko ( viikon sykli),mg/kg/viikko ( viikon sykli),mg/kg/viikko ( viikon sykli) AVEX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1g/m Kapesitabiini 1g/m MAX Bevasitsumabi + kapesitabiini 1,g/m Kapesitabiini 1,g/m AVF00 Bevasitsumabi (mg) + Roswell-Park Bevasitsumabi (mg) + Roswell-Park Roswell-Park AVF1 Bevasitsumabi + Roswell-Park Lume + Roswell-Park N01 Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX sykliä sykliä sykliä sykliä Kapesitabiini 00 mg/m kertaa vrk viikon ajan ( viikon sykli) Kapesitabiini mg/m kertaa vrk viikon ajan ( viikon sykli) (00mg annos -% potilaista) Ei raportoitu FU 00 mg/m leukovoriini 00 mg/m kerran viikossa viikon ajan ( viikon sykli) 1 viikkoa viikkoa viikkoa viikkoa FU 00 mg/m leukovoriini 00 mg/m kerran viikossa viikon ajan ( viikon sykli) XELOX kapesitabiini 00 mg/m kertaa vrk viikon ajan, oksaliplatiini mg/m syklin 1. päivänä ( viikon sykli) FOLFOX FU 00 mg/m syklin 1. päivä ja,mg/kg/viikko ( viikon sykli),mg/kg/viikko ( viikon sykli), tai mg/kg/viikko ( viikon sykli),mg/kg/viikko ( viikon sykli), mg/kg/viikko ( tai viikon sykli) 0

31 00 mg/ m syklin. päivänä, leukovoriini 00 mg/m syklin 1. ja. päivänä, oksaliplatiini mg/m syklin 1. päivänä ( viikon sykli) Toinen linja E00 Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX sykliä sykliä Kuten yllä. mg/kg/viikko ML Bevasitsumabi + solunsalpaajahoito, kuukautta sfolfiri: 1% potilaista LVFU CPT: % FOLFOX: % sfolfox: % FOLFOX: 1% FUFOX: % XELIRI: 1% XELOX: 1% Muu: 1%, mg/kg/viikko 1 Solunsalpaajahoito..1 Arviointiryhmän kommentit, kuukautta sfolfiri: 1% potilaista LVFU CPT; % FOLFOX: % sfolfox: % FOLFOX: 1% FUFOX: % XELIRI: 1% XELOX: % Muu: 1% Taudin etenemisen määrittelyssä käytetään samoja kriteereijä kuin tutkimuksissa, mutta kliinisten asiantuntijoiden arvion mukaan kriteerien tulkinta käytännön elämässä vaihtelee. Hoitoa saatetaan jatkaa löysemmin kriteerein ja kliinisesti lievältä vaikuttavan progression yli saatetaan jatkaa hoitolinjaa vaihtamatta, vaikka RECIST-kriteerit täyttyisivätkin. Tämä rajoittaa taudin etenemiseen liittyvien tulosten sovellettavuutta käytännössä.. Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten näytönaste? Näytön asteella tarkoitetaan sitä, kuinka uskottavana näyttöön perustuvia estimaatteja hoidon vaikutuksista pidetään. Taulukko 1 Yhteenveto näytön asteesta ja siihen vaikuttavista tekijöistä jaoteltuna lopputulosten mukaan Näytön asteen arviointi Tulokset Lopputulos Vaikut us Näytön aste Tutkim ustyyppi 1 Validiteett i Tulosten yhteneväi syys Sovellettavuus Tulost en tarkku us Julkai suharha Kokonaiseloss aoloaika Elossaoloaika ennen taudin etenemistä 1,,1 kk 1,, kk Matala Kohtalai nen Satunn aistettu koe Satunn aistettu koe Vasteosuus 1% Matala Satunn aistettu koe Elämänlaatu Ei vaikutu sta Erittäin matala Satunn aistettu koe Merkittävi ä rajoituksia Ei merkittävi ä rajoituksia Ei merkittävi ä rajoituksia Erittäin merkittävi ä rajoituksia Ei merkittäviä rajoituksia Ei merkittäviä rajoituksia Merkittäviä rajoituksia Merkittäviä rajoituksia 1 Satunnaistettu koe, havaintotutkimus Ei merkittäviä rajoituksia, merkittäviä rajoituksia, erittäin merkittäviä rajoituksia Ei todennäköinen, todennäköinen, erittäin todennäköinen Merkittäv iä rajoituksi a Merkittäv iä rajoituksi a Ei merkittäv iä rajoituksi a Merkittäv iä rajoituksi a Ei merkitt äviä rajoitu ksia Ei merkitt äviä rajoitu ksia Ei merkitt äviä rajoitu ksia Ei merkitt äviä rajoitu ksia Ei todenn äköine n Ei todenn äköine n Ei todenn äköine n Ei todenn äköine n 1

32 ..1 Arviointiryhmän kommentit Arviointiryhmän näkemyksen mukaan seuraavat puutteet tutkimuksissa laskivat näytön astetta: Validiteettiin liittyy joitakin rajoituksia. Vasteiden ilmaantuvuusosuudet vaihtelevat merkittävästi tutkimusten välillä. Elämänlaatuvaikutusten arvioinnissa on käytetty useita erilaisia elämänlaatumittareita. Tämä vaikeuttaa tutkimustulosten vertailua ja tulkintaa. Pääsääntöisesti vaikuttaa siltä, että tutkimusväestö on parempikuntoista kuin hoidon kohteena oleva väestö Suomessa. Tutkimusväestön valikoituminen on tyypillistä syöpälääketutkimuksissa.

33 TURVALLISUUS.1 Minkälaisia haittoja bevasitsumabin käyttö voi aiheuttaa potilaille? Bevasitsumabin yleisiä haittoja ovat korkea verenpaine, väsymys tai heikkous, ripuli sekä vatsakivut. Sen vakavimpia haittoja ovat suolen puhkeaminen, verenvuoto ja valtimotukos (Taulukko ). Valmisteyhteenvedossa on luettelo kaikista bevasitsumabihoitoon liittyvistä haitoista, mukaan lukien ei vaikeaksi luokitellut haitat. Taulukko Luettelo bevasitsumabin hyvin yleisistä ja yleisistä haitoista. Hyvin yleiset vakavat (aste ) haitat Korkea verenpaine Ongelma haavan paranemisessa leikkauksen jälkeen Perifeerinen sensorinen neuropatia Leukopenia, tromposytopenia, neutropenia tai kuumeinen neutropenia Voimattomuus ja uupumus Ripuli, pahoinvointi ja oksentelu Yleiset vakavat (aste ) haitat Suolen puhkeaminen Verenvuoto Valtimotukos (aivoverenkiertohäiriö, sydäninfarkti, ohimenevä aivoverenkierron häiriö tai muu valtimotukos) Fisteli Sepsis, paikallinen märkäpesäke tai muu tulehdus Anemia Kuivuminen uneliaisuus, pyörtyminen, päänsärky Sydämen vajaatoiminta, sydämen rytmihäiriö Syvä laskimotukos Lihasheikkous, lihaskipu, nivelkipu Valkuaisvirtsaisuus Virtsatietulehdus Käsi-jalkaoireyhtymä Suoli- tai suolistotukos, vatsakipu, ruoansulatuskanavan häiriö Suutulehdus, limakalvotulehdus Keuhkoveritulppa, hengenahdistus, hypoksia, nenäverenvuoto Allerginen reaktio Haittavaikutusten yleisyysluokat: hyvin yleinen ( 1/); yleinen ( 1/0, < 1/); melko harvinainen ( 1/00, < 1/0); harvinainen ( 1/000, < 1/00); hyvin harvinainen (< 1/000). Haittavaikutusten vaikeusaste: lievä (aste 1); kohtalainen (aste ); vaikea (aste ); elämää uhkaava (aste ); kuoleman aiheuttava haitta (aste ) Lähde: Valmisteyhteenveto. Arviointiryhmän kommentit Tiedot bevasitsumabin haittavaikutuksista perustuvat kliinisistä satunnaistetuista tutkimuksista saatuihin tietoihin. Näistä tutkimuksista on tyypillisesti suljettu pois sellaiset potilaat, jotka ovat kaikkein alttimpia haitoille (esimerkiksi potilaat, joilla on hoitamaton kohonnut verenpaine tutkimuksen alussa tai jotka saavat verenohennuslääkkeitä).

34 Ovatko bevasitsumabin haitat riipuvaisia käytetystä annoksesta? Kohonneen verenpaineen ja valkuaisvirtsaisuuden esiintyminen bevasitsumabihoidon aikana riippuu todennäköisesti annoksesta (Avastin, valmisteyhteenveto).. Mikä on bevasitsumabin haittojen alkamisajankohta? Arviointiryhmän tiedossa ei ole kattavaa selvitystä eri haittojen alkamisajankohdasta.. Ovatko tietyt potilasryhmät muita alttiimpia bevasitsumabin haitoille? Varovaisuutta tulisi noudattaaseuraavissa potilasryhmissä (Avastin, valmisteyhteenveto): Potilaat, joilla on tulehdus vatsaontelossa. Tulehdus voi olla vaaratekijä ruoansulatuskanavan perforaatioille. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus. Koska bevasitsumabi saattaa hidastaa haavojen paranemista, hoito tulisi aloittaa vasta neljän viikon kuluttua suuresta leikkauksesta tai kun leikkaushaava on parantunut täysin. Potilaat, joilla on kohonnut verenpaine. Koska bevasitsumabi voi kohottaa verenpainetta, tulee potilaan verenpaine saada riittävästi hallintaan ennen hoidon aloittamista. Aiempi kohonnut verenpaine voi myös lisätä proteinurian vaaraa. Diabeetikoilla, potilailla joilla on todettu aiempi valtimotukos sekä yli -vuotiailla. Näillä ryhmillä on todettu lisääntynyt vaara valtimotukoksien ilmaantumiseen bevasitsumabihoidon aikana...1 Arviointiryhmän kommentit Bevasitsumabia käytettään usein sellaisissakin rinta-, keuhko- ja peräsuolisyöpäpotilasryhmissä, joita ei ole tutkittu kliinisissä hoitokokeissa: rekisteritutkimuksen perusteella noin prosentilla käyttäjistä oli jokin bevasitsumabihoidon vasta-aihe (vaikea sydänsairaus, tromboosi, verenvuoto, aivohalvaus tai veriyskä hoidon aloitusta edeltävän 1 kuukauden aikana) (Hershman 01). Ei ole tietoa, miten suuri kyseinen ristiriita on suomalaisilla potilailla, mutta tilanne lienee samankaltainen.. Liittyykö bevasitsumabin käyttöön erityispiirteitä, jotka voivat vaikuttaa lääkitysturvallisuuteen? Bevasitsumabihoitoa kuten muitakin humanisoiduilla monoklonaalisilla vasta-aineilla sisältäväähoitoa saavilla potilailla saattaa olla suurentunut vaara saada infuusioon liittyviä tai yliherkkyysreaktioita (Avastin, valmisteyhteenveto).. Onko bevasitsumabilla todettu haitallisia yhteisvaikutuksia? Bevasitsumabia ei pidä käyttää yhdessä EGFR-vasta-aineiden kanssa. EGFR-vastaaineiden lisääminen bevasitsumabihoitoon näyttää vähentävän bevasitsumabihoidon hyötyjä ja lisäävän toksisuutta pelkkää bevasitsumabihoitoa saaviin potilaisiin verrattuna (Hecht ym. 00, Tol ym. 00).. Millainen on bevasitsumabin turvallisuus verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin? Taulukossa on esitetty vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuusosuuksia niissä tutkimuksissa, jotka on otettu mukaan kliininen vaikuttavuus -osa-alueeseen. Käytännössä kaikki potilaat, jotka saavat metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoitoon biologisia lääkkeitä, saavat haittoja.

35 Vakavan tai henkeä uhkaavan haitan sai 0 prosenttia potilaista, jotka saivat bevasitsumabia yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa. Vastaavasti setuksimabia saaneista 1 prosenttia, panitumumabia saaneista 1 prosenttia tai pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista prosenttia sai vakavan tai henkeä uhkaavan haitan. Hoito keskeytyi haitan vuoksi - 0 %:lla bevasitsumabihoitoa, 1 %:lla setuksimabia, %:lla panitumumabia ja - %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Bevasitsumabin, setuksimabin ja panitumumabin haittaprofiileissa on eroja. Bevasitsumabihoidossa korostuu erityisesti hypertonia, setuksimabi- ja panitumumabihoidossa iho-oireet. Haittaprofiileissa on myös muita eroja, jotka saattavat vaikuttaa hoidon valintaan. 1 Taulukko Vakavien haittojen esiintyminen ja hoidon keskeytyminen haittojen vuoksi 1 Tutkimus AVFg ARTIST Stathopoulos 0 AVEX MAX AVF00 AVF1 N01 E00 ML FIRE- PEAK Tutkimushaara Bevasitsumabi + mifl Lume + mifl Bevasitsumabi + mifl mifl Bevasitsumabi + IRI + FU + LV IRI + FU + LV Haitta, aste - 1 (% potilaista) 1 Bevasitsumabi + kapesitabiini 1g/m 0 Kapesitabiini 1g/m Hoidon keskeytyminen haitan vuoksi (% potilaista) Bevasitsumabi + kapesitabiini 1,g/m Kapesitabiini 1,g/m - - Bevasitsumabi mg + Roswell-Park Bevasitsumabi mg + Roswell-Park Roswell-Park Bevasitsumabi + Roswell-Park Lume + Roswell-Park Bevasitsumabi + XELOX/FOLFOX Lume + XELOX/FOLFOX Bevasitsumabi + FOLFOX FOLFOX Bevasitsumabi + solunsalpaajahoito Solunsalpaajahoito Setuksimabi + FOLFIRI Bevasitsumabi + FOLFIRI Panitumumabi + mfolfox Bevasitsumabi + mfolfox 1 Haittavaikutusten vaikeusaste: lievä (aste 1); kohtalainen (aste ); vaikea (aste ); henkeä uhkaava (aste ); kuoleman aiheuttava haitta (aste )

36 TALOUDELLINEN ARVIOINTI: BEVASITSUMABI JA FOLFIRI VERRATTUNA FOLFIRIIN Bevasitsumabihoidon kustannusvaikuttavuuden arviointi perustui bevasitsumabin myyntiluvan haltijan toimittamaan materiaaliin. Materiaaliin sisältyi selvitys, jossa oli kuvattu kustannusvaikuttavuuden arvioinnissa käytetyt menetelmät ja tulokset herkkyysanalyyseineen. Lisäksi materiaaliin sisältyi kustannusvaikuttavuuden arvioinnissa käytetyn mallin tietotekninen sovellus. Tässä osa-alueessa on esitetty lyhyesti myyntiluvan haltijan toimittamassa materiaalissa käytetyt menetelmät sekä tulokset. Arviointiryhmän menetelmiin ja tuloksiin liittyvät kommentit sekä mahdollisten lisäanalyysien tulokset ovat esitetty kunkin osuuden jälkeen. Menetelmät Kustannusvaikuttavuuden arvioinnissa käytettiin area under curve -tyyppistä mallia. Malliin sisältyi kolme vaihtoehtoista terveydentilaa: sairauden etenemistä edeltävä tila, etenevä sairaus (tila, jolloin tauti on edennyt) ja kuolema. Mallin rakenne on esitetty kuvassa Kuva. Kuvaus mallista. Mallissa yhden syklin pituus oli yksi kuukausi ja aikahorisontti vuotta. Diskonttokorkona oli %. Mallinnuksessa näkökulmana oli maksajan näkökulma. Kustannusten laskennassa ei huomioitu tuottavuus- tai matkakustannuksia. Perusanalyysissa vertailtiin bevasitsumabin ja FOLFIRIN yhdistelmää FOLFIRIIN. Hoitovaikutuksiin (vaikutus elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä ja kokonaiselossaoloaika) liittyvät estimaatit johdettiin AVF tutkimuksen (Hurwitz ym. 00) sekä BICC-C tutkimuksen (Fuchs ym. 00, 00) tuloksista. Vaikutusten ekstrapolointi toteutettiin Weibull-funktiolla.

37 Arviointiryhmän kommentit Arviointiryhmän näkemyksen mukaan myyntiluvan haltijan valitsema lähestymistapa oli menettelyiltään tarkoituksenmukainen ja hyödynnettävissä arviossa bevasitsumabin kustannusvaikuttavuudesta paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa. Lähestymistavan keskeiset rajoitteet liittyvät vertailuhoidon valintaan ja terveysvaikutusten ekstrapoloinnissa tehtyihin valintoihin. Rajoitteita on tarkasteltu lähemmin tulosten esittämisen yhteydessä (ks. 1.). Tulokset.1 Onko bevasitsumabin kustannusvaikuttavuutta paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa arvioitu aiemmin? Julkishallinnon rahoittamien toimijoiden tuottamia hoidollisen ja taloudellisen arvon arviointeja haettiin Iso-Britannian, Kanadan, Ruotsin ja Saksan arviointiyksiköiden julkaisuista. Haussa löydettiin vain kaksi tämän arvioinnin kannalta merkityksellistä arviointiraporttia, jotka molemmat olivat NICE:n tuottamia: Bevacizumab in combination with oxaliplatin and either fluorouracil plus folinic acid or capecitabine for the treatment of metastatic colorectal cancer. NICE (0) Cetuximab, bevacizumab and panitumumab for the treatment of metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapy. NICE (01).1.1 Arviointiryhmän kommentit Iso-Britanniassa julkishallinnon rahoittama terveysteknologioiden arviointeja tuottava taho (NICE) on arvioinut bevasitsumabin hoidollisia vaikutuksia ja kustannusvaikuttavuutta yhdistettynä oksaliplatiinipohjaiseen solunsalpaajahoitoon. Arviointi ei päätynyt suosittelemaan bevasitsumabin käyttöä. Perusteluina mainitaan, että hoidon hyödyt eivät ole riittäviä hoidon kustannuksiin nähden. Sama taho arvioi setuksimabin, bevasitsumabin ja panitumumabin kustannusvaikuttavuutta toisen linjan hoitona. Arvioinnissa ei päädytty suosittelemaan näitä hoitoja paksu- ja peräsuolisyövän toisen linjan hoitoina. Tässä arvioinnissa ei kuitenkaan huomioitu potilaiden RAS-statusta.. Mitä terveydenhuollon voimavarojen käyttöä liittyy bevasitsumabiin ja sen vaihtoehtoihin metastasoituneen paksuja peräsuolisyövän hoidossa? Mallinnuksessa hoitoon liittyvien kustannusten laskennassa huomioitiin taulukossa luetellut kustannustekijät mainituilla hinnoilla. Lääkkeiden hinnat ovat suomalaisia tukkumyyntihintoja (1/01). Muut hinnat perustuivat suomalaisen terveydenhuollon yksikkökustannuksiin ja asiantuntija-arvioihin...1 Arviointiryhmän kommentit Perusanalyysissä vertailtavien lääkkeiden hankintakustannuksina käytettiin tukkuhintoja. Mahdollisia sairaala-alennuksia ei huomioitu. Tuottavuuskustannuksia ei huomioitu. Arviointiryhmän näkemyksen mukaan valinnat ovat perusteltuja. Muiden kustannusten osuus perustuu pitkälti asiantuntija-arvioon, ja tämän kustannuserän laskentatapaa ei pystytty selvityksen tietojen perusteella toistamaan. Muiden kustannusten suuruuteen liittyy merkittävää epävarmuutta. Kyseinen kustannuserä on merkittävä tekijä kokonaiskustannusten muodostumisessa ja siten arviossa inkrementaalisesta kustannusvaikuttavuussuhteesta. Taulukko 1:ssä eriteltyjä lääkekustannuksia kertyi mallissa vain taudin etenemistä edeltävällä ajalla. Näitä lääkekustannuksia ei kuitenkaan kertynyt koko kyseiseltä ajanjaksolta, vaan ainoastaan noin 0 % ajasta ennen taudin etenemistä oletettiin sisältävän arvioitavia hoitoja. On epäselvää, missä määrin tämä vastaa suomalaista hoitokäytäntöä. Tähän liittyvää epävarmuutta on tarkasteltu herkkyysanalyyseissä.

38 Taudin etenemisen jälkeen hoidon kokonaiskustannuksiksi oletettiin 1 /kk. Arvioon liittyy epävarmuutta, jota on tarkasteltu lähemmin kohdassa 1... Taulukko Perusanalyysin lääkekustannukset ja muut hoitoon liittyvät suorat kustannukset kuukauden aikana. Valmiste /kk Selite Lääkekustannukset Bevasitsumabi 0,0 Injektiopullon arvonlisäveroton tukkuhinta on 1, (mg/ml x1ml). 1 päivän aikana oletetaan kuluvan yksi 00 mg bevasitsumabia sisältävä injektiopullo. Solunsalpaajahoito, IFL/FOLFIRI-hoidon lääkekustannukset Annostelukustannukset Solunsalpaajahoito Bevasitsumabi Haittojen hoitoon liittyvät kustannukset Yhden antokerran kustannus on yhteensä 1. Lääkärikäynnin hinnaksi oletettiin, jonka lisäksi yhden annostelukerran kustannuksiin lasketaan muun henkilökunnan kustannukset, laboratoriokokeet ja infuusion antamiseen liittyvät kustannukset, yhteensä. Lisäkustannus, joka syntyy kun bevasitsumabi annostellaan kemoterapian yhteydessä Haittojen ilmaantuvuusosuus perustui AVF- tutkimukseen. Haittojen hoidon kustannukset perustuivat asiantuntija-arvioihin ja Suomalaisen terveydenhuollon yksikkökustannuksiin. Muut kustannukset Ennen taudin etenemistä 1 Arvio käsittää muut hoidon kustannukset lääke- ja annostelukustannuksia lukuun ottamatta. Arvio sisältää muut hoitokulut ja toisen linjan Taudin etenemisen jälkeen 1 lääkehoidon kustannukset. Kapiainen ym. 01 ja asiantuntija-arvio HUS EcoMed database ja asiantuntija-arvio. Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut kustannukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Perusanalyysissä bevasitsumabi + FOLFIRI -hoidon keskimääräiset kokonaiskustannukset olivat noin 000 ja FOLFIRI-hoidon vastaavat kustannukset noin 000 (Taulukko ). Kummassakin hoitohaarassa hieman yli puolet hoidon keskimääräisistä kokonaiskustannuksista syntyy ajalla ennen taudin etenemistä. Taudin etenemisen jälkeiset yksikkökustannukset olivat samat kummassakin hoitoryhmässä, joten ero kustannuksissa tällä ajanjaksolla johtuu pidemmästä elossaoloajasta bevasitsumabiryhmässä...1 Arviointiryhmän kommentit Sairaaloille lääkkeen hankintahinnasta myönnettävät mahdolliset alennukset laskisivat bevasitsumabista kertyviä kustannuksia vastaavassa suhteessa, ja tämän seurauksena hoidon kokonaiskustannuksia. Esimerkiksi % alennus bevasitsumabista pienentäisi inkrementaalisia kokonaiskustannuksia noin 00 :lla.

39 Taulukko hoidoilla. Kustannuslaji ( ) Mallin tuottamat elossaoloaikaiset kokonaiskustannukset vertailtavilla Keskimääräiset kokonaiskustannukset ennen taudin etenemistä Bevasitsumbi + FOLFIRI FOLFIRI Inkrementaalinen kustannus Bevasitsumabi Bevasitsumabin annostelukustannukset Solunsalpaajahoidon lääkekustannukset Kemoterapian annostelukustannukset 01 1 Keskimääräiset muut kustannukset ennen taudin etenemistä (ei sisällä lääkekustannuksia) Yhteensä Keskimääräiset kokonaiskustannukset taudin etenemisen jälkeen Yhteensä Keskimääräiset haittojen hoidon kustannukset Yhteensä Keskimääräiset kokonaiskustannukset Yhteensä. Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut terveysvaikutukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Perusanalyysin tulokset on esitetty taulukossa. Päätösanalyyttiseen malliin perustuvan arvion mukaan bevasitsumabi- ja FOLFIRI-hoitoa saavien potilaiden elossaoloajanodote on keskimäärin, vuotta ja pelkkää FOLFIRI-hoitoa saavien potilaiden elossaoloajanodote on 1, vuotta. Vastaavat laatupainotetut elossaoloajanodotteet ovat,1 ja 1, laatupainotettua elinvuotta. Taulukko Mallinnukseen perustuva arvio keskimääräisistä elinvuosista ja laatupainotetuista elinvuosista vertailtavilla hoidoilla. Elinvuodet Lopputulos Bevasitsumbi +FOLFIRI FOLFIRI Erotus Elossaoloaika ennen taudin etenemistä, vuotta Elossaoloaika taudin etenemisen jälkeen, vuotta 0, 0, 0,0 1, 0, 0, Yhteensä, 1, 1,0 Laatupainotetut elinvuodet 1 Laatupainotetut elinvuodet ennen taudin etenemistä Laatupainotetut elinvuodet taudin etenemisen jälkeen 0, 0, 0,00 1, 0, 0, Yhteensä,1 1, 0,0

40 Arviointiryhmän kommentit Bevasitsumabi-hoidossa elinvuodet kertyvät mallinnuksessa pääosin (yli 0%) taudin etenemisen jälkeisellä ajalla, jolloin hoito voi vaihdella ja suuri osa potilaista on lopettanut bevasitsumabin käytön. Ajassa ennen taudin etenemistä erot hoitoryhmien välillä ovat huomattavan pienet (erotus noin 1 kk). Taudin etenemisen jälkeisellä ajalla ero on noin 1 vuosi. On epäselvää, mikä osa elossaoloajan lisääntymisestä taudin etenemisen jälkeen johtuu todellisuudessa bevasitsumabista. Bevasitsumabihaaran kokonaiselossaoloaika mallinnuksessa (, vuotta) on suurempi kuin kliinisen tutkimusnäytön perusteella voisi olettaa (ks. Kliininen vaikuttavuus, luku ). Mallinnuksen tuottama arvio FOLFIRI-haaran kokonaiselossaoloajasta näyttää vastaavan paremmin kliinistä tutkimusnäyttöä. Toisaalta tähän vertailuun suoraan soveltuvaa tutkimusnäyttöä ei ole saatavilla ja asiaa ei voi siten täsmällisesti arvioida.. Mikä on bevasitsumabin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Perusanalyysissä mallin tuottama inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde bevasitsumabi+folfiri -hoidolle FOLFIRI-hoitoon verrattuna oli 1 elinvuotta kohti tai 00 laatupainotettua elinvuotta kohti...1 Arviointiryhmän kommentit Lisäkustannuksista noin puolet syntyy taudin etenemisen jälkeisellä ajalla (Taulukko ) ja lisäterveysvaikutuksista (inkrementaaliset laatupainotetut elinvuodet) noin 0 % syntyy tällä ajanjaksolla (Taulukko ). Taudin etenemisen jälkeinen ajanjaksolla arvio lisäkustannuksista ja -terveysvaikutuksista on huomattavasti epävarmempi ja enemmän oletuksiin perustuva kuin ajanjaksolla ennen taudin etenemistä. Erityisesti tästä johtuen arvioon kustannusvaikuttavuudesta sisältyy epävarmuutta, jota on tarkastelu yksityiskohtaisemmin kappaleessa Mitä epävarmuuden lähteitä taloudelliseen arviointiin sisältyy? Myyntiluvan haltijan toimittamassa selvityksessä esitettiin seitsemän erilaista yksisuuntaista herkkyysanalyysiä (Kuva ), sekä probabilistinen herkkyysanalyysi (Kuva ). Selvityksen mukaan merkittävimmät epävarmuuden lähteet liittyvät kokonaiselossaoloaikaan, taudin etenemisen jälkeisiin hoitokustannuksiin ja hoidon kestoon ennen taudin etenemistä. Muita epävarmuuden lähteitä, joita selvityksessä tarkasteltiin, liittyivät arvioon elossaoloajasta ennen taudin etenemistä, diskonttokorosta, taudin etenemistä edeltävän tilan kustannuksista ja bevasitsumabihoitoon liittyvistä haitoista. Näiden merkitys mallissa oli selvityksen mukaan pieni ja niitä ei ole tässä käsitelty tarkemmin. Kokonaiselossaoloaika Selvityksessä perusanalyysin kokonaiselossaoloaika arvioitiin seuraavasti: AVF- tutkimuksen bevasitsumabi + IFL - ja IFL-hoitojen eloonjäämiskäyriin sovitettiin Weibullfunktio, jonka avulla tulokset ekstrapoloitiin mallin aikahorisonttia ( vuotta) vastaavaksi. Nämä tulokset konvertoitiin bevasitsumabi + FOLFIRI - ja FOLFIRI-hoitoa vastaaviksi BICC- C-tutkimuksen kokonaiselossaoloaikaan liittyvän vaarasuhteen (HR) avulla siten, että Weibull-funktion lambda-parametri kerrottiin vaarasuhteen estimaatin käänteisluvulla. Lambda-parametrin kertominen tehtiin vain, mikäli vaarasuhteen estimaatti oli tilastollisesti merkitsevä. Kertoimena käytetty vaarasuhteen estimaatti oli merkittävin selvityksessä esitetty epävarmuuden lähde. Tätä testattiin kyseisen estimaatin % luottamusvälin ylä- ja alarajan avulla. Luottamusvälin alarajalla inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde oli noin 000 /QALY pienempi ja ylärajalla noin /QALY suurempi kuin perusanalyysissä. Kustannukset taudin etenemisen jälkeen 0

41 Toinen merkittävä taloudellisen arvioinnin epävarmuuden lähde oli selvityksen mukaan taudin etenemisen jälkeisen tilan jälkeisen tilan kustannukset. Selvityksessä tähän liittyvää epävarmuutta oli testattu vähentämällä tai lisäämällä näitä kustannuksia % (ks.taulukko ). Vaikutus inkrementaaliseen kustannusvaikuttavuussuhteeseen oli noin ±000 /QALY. Hoidon kesto ennen taudin etenemistä Arvio hoidon kestosta ennen taudin etenemistä perustui AVF-tutkimukseen. Arvio vaikuttaa lääkekustannusten kertymiseen mallissa. Herkkyysanalyysissa tutkittiin arvioon liittyvän epävarmuuden vaikutusta vaihtelemalla hoidon kestoa 0 ja 0 % välillä ajasta ennen taudin etenemistä. Vaikutus inkrementaaliseen kustannusvaikuttavuussuhteeseen oli noin ±000 /QALY Kuva. Tornadokuvio yksisuuntaisten herkkyysanalyysien vaikutuksista kustannuvaikuttavuusanalyysin tuloksiin ( /QALY). Probabilistinen herkkyysanalyysi Selvityksessä oli tehty probabilistinen herkkyysanalyysi, jonka tulokset oli esitetty kustannusvaikuttavuuden hyväksyttävyyskäyränä (Kuva ). Kuviossa vaaka-akselilla on maksuhalukkuus ja pystyakselilla todennäköisyys, että hoito on kustannusvaikuttava hoitovaihtoehtoon verrattuna. Kuviosta ilmenee, että selvityksen mukaan kustannusvaikuttavuuteen sisältyy erittäin vähän parametriepävarmuutta. 1

42 Kuva. Kustannusvaikuttavuuden hyväksyttävyyskäyrä...1 Arviointiryhmän kommentit Kokonaiselossaoloaika Selvityksen herkkyysanalyysien perusteella arvio kokonaiselossaoloajasta oli merkittävin lopputulokseen vaikuttava tekijä. Arvioon kokonaiselossaoloajasta liittyy huomattavaa epävarmuutta. Arvio kokonaiselossaoloajasta arvioitaville lääkehoidoille (BEV + FOLFIRI vs. FOLFIRI) oli johdettu laskennallisin menettelyin kahden tutkimuksen (AVF ja BICC-C) tulosten perusteella. Näin on jouduttu tekemään, koska BEV + FOLFIRI vs. FOLFIRI -vertailuun liittyvää suoraa tutkimusnäyttöä ei ole. Menettely oli läpinäkyvästi raportoitu ja sen vaikutuksia oli pyritty arvioimaan. Kokonaiselossaoloaikaan liittyvän arvion johtamisessa tehdyt oletukset ja valinnat vaikuttavat merkittävästi lopputulokseen. Kertoimen käyttö perustui siihen, oliko vaarasuhteen estimaatti tilastollisesti merkitsevä vai ei. Tällä valinnalla on myös huomattava vaikutus lopputulokseen. Tähän liittyvää epävarmuutta ei ollut erikseen käsitelty selvityksessä. Mikäli kaikkia eloonjäämiskäyriä (PFS ja OS) korjataan kertoimella, ICER on noin /QALY suurempi. N01-tutkimus olisi mahdollistanut bevasitsumabi + FOLFOX vs. FOLFOX -vertailun ja sen tulosten käytön. Kyseistä asiaa oli pohdittu selvityksessä, mutta tällaista vertailua ei selvityksessä esitetty. Kustannukset taudin etenemisen jälkeen Selvityksen mukaan arviolla hoidon kokonaiskustannuksista taudin etenemisen jälkeen (1 /kk) oli merkittävä vaikutus taloudellisen arvioinnin lopputulokseen. Arvio kustannuksista perustui aineiston ja asiantuntija-arvion yhdistelmään. Arviointiryhmä pitää mahdollisena, että kustannus voi vaihdella huomattavasti enemmän kuin herkkyysanalyysin mukainen %, erityisesti ylöspäin, jos bevasitsumabihoitoa jatketaan taudin etenemisen jälkeen tai käytetään muuta biologista lääkehoitoa. Tämän seurauksena myös ICER olisi huomattavasti suurempi. Hoidon kesto ennen taudin etenemistä Perusanalyysissä oletettiin, että hoitoa annettiin noin 0 % ajasta ennen taudin etenemistä. Mikäli oletetaan, että hoitoa annetaan koko taudin etenemistä edeltävä aika, ICER olisi noin /QALY suurempi. Probabilistinen herkkyysanalyysi

43 Probabilistisen herkkyysanalyysin tulokset on esitetty kustannusvaikuttavuustasolla (Kuva ). Kyseisen kuvan sekä selvityksessä esitetyn kustannusvaikuttavuuden hyväksyttävyyskäyrän (Kuva ) perusteella vaikuttaa siltä, että mallissa ei ole huomioitu riittävästi kustannuksiin ja terveysvaikutuksiin liittyviä epävarmuuden lähteitä. Arviointiryhmä ei pidä uskottavana, että vaihtelua olisi todellisuudessa näin vähän. Esimerkiksi arvio taudin etenemisen jälkeisten kustannusten vaihtelusta voi olla huomattavasti suurempi, kuin selvityksessä käytetty vaihtelu probabilistisessa herkkyysanalyysissä Kuva. Probabilistisen herkkyysanalyysin tulokset kustannusvaikuttavuus-tasolla esitettynä. Kuva on arviointiryhmän tuottaman mallin tulosten perusteella.. Onko bevasitsumabihoidon kustannusvaikuttavuus erilainen eri potilasryhmissä?..1 Arviointiryhmän kommentit Myyntiluvanhaltijan toimittamassa selvityksessä ei tarkasteltu kustannusvaikuttavuutta erikseen eri potilasryhmissä. 1

44 TALOUDELLINEN ARVIOINTI: PANITUMUMABI VERRATTUNA BEVASITSUMABIIN Panitumumabihoidon kustannusvaikuttavuuden arviointi perustui panitumumabin myyntiluvan haltijan toimittamaan materiaaliin. Materiaaliin sisältyi selvitys, jossa oli kuvattu kustannusvaikuttavuuden arvioinnissa käytetyt menetelmät ja tulokset herkkyysanalyyseineen. Lisäksi materiaaliin sisältyi kustannusvaikuttavuuden arvioinnissa käytetyn mallin tietotekninen sovellus. Tässä osa-alueessa on esitetty lyhyesti myyntiluvan haltijan toimittamassa materiaalissa käytetyt menetelmät sekä tulokset. Arviointiryhmän menetelmiin ja tuloksiin liittyvät kommentit sekä mahdollisten lisäanalyysien tulokset ovat esitetty kunkin osuuden jälkeen. Menetelmät Kustannusvaikuttavuuden arvioinnissa käytettiin Markov-mallia. Malliin sisältyi seuraavat tilat: sairauden etenemistä edeltävä tila, etenevä sairaus tukihoidolla, etenevä sairaus aktiivihoidolla ja kuolema. Näiden lisäksi mallissa oli kolme resektioon liittyvää tilaa. Mallin rakenne on esitetty kuvassa Kuva. Kuvaus mallista. Mallissa yhden syklin pituus oli kaksi viikkoa ja aikahorisontti 0 vuotta. Diskonttokorkona oli %. Mallinnuksessa näkökulmana oli maksajan näkökulma. Kustannusten laskennassa ei huomioitu tuottavuus- tai matkakustannuksia. Perusanalyysissa vertailtiin panitumumabia ja bevasitsumabia mfolfox:een yhdistettynä ensilijassa PEAK-tutkimuksen mukaisesti potilailla, joilla on villityypin RAS-genotyyppi. Hoitovaikutuksiin (vaikutus elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä ja kokonaiselossaoloaika) liittyvät estimaatit johdettiin PEAK-tutkimuksen tuloksista

45 (Schwarzberg 01). Vaikutusten ekstrapolointi toteutettiin Weibull-funktiolla, joka informaatiokriteerien valossa oli tilastollisessa mielessä sopivin. Arviointiryhmän kommentit Arviointiryhmän näkemyksen mukaan myyntiluvan haltijan valitsema lähestymistapa oli menettelyiltään tarkoituksenmukainen ja hyödynnettävissä arviossa panitumumabin kustannusvaikuttavuudesta paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa. Lähestymistavan keskeiset rajoitteet liittyvät taustalla olevaan tutkimusnäyttöön. Tulokset.1 Onko panitumumabin kustannusvaikuttavuutta paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa bevasitsumabiin verrattuna arvioitu aiemmin?.1.1 Arviointiryhmän kommentit Julkishallinnon rahoittamien toimijoiden tuottamia hoidollisen ja taloudellisen arvon arviointeja haettiin Iso-Britannian, Kanadan, Ruotsin ja Saksan arviointiyksiköiden julkaisuista. Haussa ei löydetty suoraan tähän arviointiin soveltuvaa julkishallinnon rahoittamaa julkaistua kustannusvaikuttavuusselvitystä, jossa potilaiden RAS-status olisi huomioitu.. Mitä terveydenhuollon voimavarojen käyttöä liittyy bevasitsumabiin ja sen vaihtoehtoihin metastasoituneen paksuja peräsuolisyövän hoidossa? Mallinnuksessa panitumumabi- ja bevasitsumabihoitojen kokonaiskustannuksia laskettaessa huomioitiin lääkekustannusten lisäksi joukko muita toistuvia tai kertaluontoisia kustannuseriä (Taulukko ). Lääkkeiden hinnat ovat suomalaisia tukkumyyntihintoja. Muut hinnat perustuivat suomalaisen terveydenhuollon yksikkökustannuksiin ja asiantuntija-arvioihin. Taulukko Perusanalyysin lääkekustannukset ja muut hoitoon liittyvät suorat kustannukset kahden viikon hoitojakson aikana. RAS-testaus ja resektio ovat kertaluontoisia kustannuksia. Kustannuslaji / vk Selite Lääkekustannukset Panitumumabi 1, Bevasitsumabi 1, Kahden viikon hoitojakson aikana kuluu keskimäärin, injektiopulloa ( ml / 0 mg/ml), mikäli hävikkiä ei huomioida. Yhden injektiopullon arvonlisäveroton tukkuhinta on,00. Kahden viikon hoitojakson aikana kuluu keskimäärin, injektiopulloa ( ml/ mg/ml), mikäli hävikkiä ei huomioida. Yhden injektiopullon arvonlisäveroton tukkuhinta on,. Käyttöön liittyvät kustannukset Panitumumabi +mfolfox 01,0 Bevacizumabi +mfolfox 01,0 Arvio käyttöön liittyvistä kustannuksista kahden viikon hoitojaksolla perustuu DRG-luokkaan 0O. Kemoterapialääkkeiden (FOLFOX) hankintakustannukset sisältyvät tähän arvioon. FOLFOX 0,00 RAS-testaus 1,00 Lääkärikäynnit /onkologi 1, Haittojen hoitoon liittyvät kustannukset Testin hinta 0 (HYKS, KSSHP (Pia Österlund). Villityypin RAS, % testatuista Lääkärikäyntejä oletettiin olevan 1 viikon aikana seitsemän ja yhden lääkärikäynnin hinta on 1 (KSSHP hinnasto 01). Haittojen esiintyvyys perustui PEAK-tutkimukseen. Haittojen hoitokustannukset perustuivat NordDRG-tilastoon Resektion kustannukset

46 Kertakustannus 1 NordDRG 01, lukumäärillä painotettu keskiarvokustannus Resektion jälkeiseen relapsiin liittyvät hoitokustannukset 1 Tukihoidon kustannukset Jatkohoitojen keskimääräinen kustannus kahden viikon hoitojakson aikana. Kahden viikon tukihoidon kustannus. KOSHP pricelist 01, Hila 01/01 Kaipiainen et al. 01 Saattohoidon kustannus 1, Kustannusarvio koostuu kotisairaanhoidon, terveyskeskuksen vuodeosastohoidon tai hoitokodin kustannuksista. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Panitumumab-FOLFOX treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 01 Sep 1;():-...1 Arviointiryhmän kommentit Perusanalyysissä vertailtavien lääkkeiden hankintakustannuksina käytettiin tukkuhintoja. Mahdollisia sairaala-alennuksia ei huomioitu. Yksittäisistä kustannuseristä lääkekustannukset ovat suurin erä. Tuottavuuskustannuksia ei huomioitu. RAS-testauksen kustannuksien laskennassa huomioitiin se, että vain osalla testin tulos on positiivinen. Kliinisten asiantuntijoiden mukaan kolmen kuukauden aikana lääkärikäyntejä on käytännössä useimmissa sairaaloissa todennäköisesti vähemmän kuin seitsemän. Asialla ei ole kuitenkaan kokonaiskustannusten kertymisen kannalta suurta merkitystä.. Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut kustannukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Keskimääräiset odotetut kokonaiskustannukset panitumumabihoidossa olivat mallinnuksen mukaan noin ja bevasitsumabihoidossa noin 000 (Taulukko ). 1 1 Taulukko hoidoilla. Kustannus, Mallin tuottamat elossaoloaikaiset kokonaiskustannukset vertailtavilla Panitumumabi + mfolfox Bevasitsumabi + mfolfox Inkrementaalinen kustannus RAS Testi Lääkekustannukset ennen taudin etenemistä Panitumumabi Bevasitsumabi Lääkekustannukset taudin etenemisen jälkeen Panitumumabi Bevasitsumabi 0 Välisumma yhteensä 0 1 Annosteluun ja kemoterapiaan liittyvät kustannukset Ennen taudin etenemistä 1 1 Taudin etenemisen jälkeen Välisumma yhteensä 1 1 Haittojen hoitoon liittyvät kustannukset Lääkärikäynnit Taudin etenemisen seuranta 1 1 Tukihoito Resektio Leikkaus ja sairaalajokso Resektion jälkeisen relapsin hoitokustannus 1 1 Välisumma yhteensä

47 Saattohoidon kustannukset Kustannukset yhteensä Arviointiryhmän kommentit Kustannuksista noin puolet syntyy arvioitavien lääkkeiden hankintakustannuksista. Muita suuria eriä ovat solunsalpaajahoidon, lääkärikäyntien, tukihoidon ja resektion kustannukset. Mallissa oletettiin, että panitumumabin käyttö lopetettiin taudin edettyä, jolloin suurin osa potilaista siirtyi käyttämään bevasitsumabia. Vastaavasti bevasitsumabiryhmässä suurin osa siirtyi käyttämään panitumumabia taudin edettyä. Bevasitsumabiryhmässä hoidon kokonaiskustannuksista yli 0 % syntyy progression jälkeisestä panitumumabin hankintakustannuksista.. Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut terveysvaikutukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Perusanalyysin tulokset on esitetty taulukossa. Keskimäärin elinvuosia kertyy panitumumabihoidossa,1 ja bevasitsumabihoidossa,0. Vastaavat diskontatut ( %) laatupainotetut elinvuodet ovat, ja,1 vuotta. Taulukko Mallin tuottamat keskimääräiset elinvuodet ja laatupainotetut elinvuodet vertailtavilla hoidoilla. Lopputulos Panitumumabi + mfolfox Bevasitsumabi + mfolfox Erotus Kertyneet elinvuodet keskimäärin,0,0 1.0 Kertyneet elinvuodet keskimäärin hoidon eri vaiheissa, diskontattu % Ennen taudin etenemistä 1,1 0, 0. Taudin etenemisen jälkeen,1 1, 0. Onnistuneen resektion jälkeen 0,1 0, 0.0 Yhteensä,, 0. Kertyneet laatupainotetut elinvuodet keskimäärin, diskontattu % Ennen taudin etenemistä 0,1 0, 0. Taudin etenemisen jälkeen 1, 1, Onnistuneen resektion jälkeen 0, 0, Yhteensä,,0 0. Laatupainotettujen elinvuosien laskennassa ennen taudin etenemistä kaikissa hoidoissa elämänlaatupainona käytettiin arvoa 0,1. Taudin etenemisen jälkeen elämänlaatupainona käytettiin arvoa 0, aktiivihoidossa, ja 0,1 tukihoidossa. Resektion jälkeen elämänlaadun oletettiin palaavan ennen taudin etenemistä olevalle tasolle. Taudin uusiuduttua resektion jälkeen elämänlaatupainona oli 0,1. Arviot elämänlaatupainoista ennen taudin etenemistä ja taudin etenemisen jälkeen perustuivat kliinisten kokeiden yhteydessä kerättyyn tietoon. Resektioon liittyvät elämänlaatupainot olivat oletuksia...1 Arviointiryhmän kommentit Ryhmien kuolleisuuteen liittyvät mallin parametrit on johdettu PEAK-tutkimuksen kokonaiselossaoloaikaan liittyvistä tuloksista. Tutkimuksessa ero kokonaiselossaoloajoissa oli huomattavasti suurempi kuin ero elossaoloajassa ennen taudin etenemistä. Suurin osa potilaista vaihtoi vertailulääkkeestä toiseen taudin edettyä. Kokonaiselossaoloaikaa koskevaan tutkimusnäyttöön liittyviä merkittäviä rajoitteita on käsitelty kliinisen vaikuttavuuden osa-alueessa (..1).

48 Mallinnuksen tulos on samansuuntainen PEAK-tutkimuksen tulosten kanssa. Kertyneistä elinvuosista ja laatupainotetuista elinvuosista kuitenkin vain kolmasosa on ajalta ennen progressiota eli ajalta, jolloin vertailtavaa lääkettä mallissa käytettiin.. Mikä on panitumumabin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Perusanalyysissä mallin tuottama inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde panitumumabihoidolle bevasitsumabihoitoon verrattuna oli elinvuotta kohti tai laatupainotettua elinvuotta kohti...1 Arviointiryhmän kommentit Suuri osa inkrementaalisen kustannusvaikuttavuussuhteen laskemisessa käytetyistä kustannuksista ja terveysvaikutuksista syntyy progression jälkeisellä ajanjaksolla. On epäselvää, mitä vertailukontrastia esitetty ICER kuvaa. Kokonaiselossaoloaikaa koskevaan tutkimusnäyttöön liittyviä merkittäviä rajoitteita on käsitelty kliinisen vaikuttavuuden osaalueessa (..1).. Mitä epävarmuuden lähteitä taloudelliseen arviointiin sisältyy? Myyntiluvan haltijan toimittamassa selvityksessä raportoitiin runsaasti skenaarioanalyysejä, yksisuuntaisia herkkyysanalyysejä ja probabilistinen herkkyysanalyysi. Skenaarioanalyyseissä tutkittiin utiliteettipainojen, jatkohoitojen kustannusten ja hukkaan menneen lääkkeen osuuden vaikutusta analyysin tulokseen. Yksisuuntaisissa herkkyysanalyyseissä tarkasteltiin lähinnä kustannuksiin liittyvää epävarmuutta pienentämällä ja suurentamalla kustannuseriä 0 %:lla. Tutkituista epävarmuuden lähteistä merkittävimpiä olivat panitumumabin ja bevasitsumabin hankintahinnat. Panitumumabin hinnan muutoksen vaikutus ICER:een oli noin 000 /QALY ja bevasitsumabin noin 000 /QALY. Muiden kustannusten muutoksilla ei ollut merkittävää vaikutusta. Jatkohoitojen vaikutusta kustannusvaikuttavuuteen tutkittiin skenaarionanalyysillä, jossa oletettiin, että jatkohoitona 0 % potilaista saa vain kemoterapiaa ja % tukihoitoa. Tällöin ICER nousi noin /QALY:lla. Probabilistisen herkkyysanalyysin tulokset on esitetty kustannusvaikuttavuustasolla (Kuva ) ja kustannusvaikuttavuuden hyväksyttävyyskäyränä (Kuva ). Kuva. Probabilistisen herkkyysanalyysin tulokset kustannusvaikuttavuustasolla.