LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Avastin 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Bevasitsumabi 25 mg millilitraa kohti. Jokainen 4 ml:n injektiopullo sisältää bevasitsumabia 100 mg ja jokainen 16 ml:n injektiopullo vastaavasti 400 mg. Bevasitsumabi on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinankääpiöhamsterin munasarjasoluissa DNA-tekniikalla. Apuaineet, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas tai hieman opalisoiva, väritön tai vaaleanruskea neste. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Avastin (bevasitsumabi) on tarkoitettu metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä laskimonsisäisesti annettavien 5-fluorourasiilin ja foliinihapon tai 5-fluorourasiilin, foliinihapon ja irinotekaanin kanssa. 4.2 Annostus ja antotapa Avastin on annettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti. Avastinin suositeltu annostus on 5 mg/kg infuusiona laskimoon 14 vuorokauden välein. Annostuksen pienentämistä haittavaikutusten vuoksi ei suositella. Tarvittaessa hoito on lopetettava tai sitä on lykättävä joksikin aikaa kohdassa 4.4 kuvatulla tavalla. Aloitusannos annetaan 90 minuutin aikana infuusiona laskimoon. Jos potilas sietää ensimmäisen infuusion hyvin, toinen infuusio voidaan antaa 60 minuutissa. Jos potilas sietää 60 minuutin infuusion hyvin, kaikki myöhemmät infuusiot voidaan antaa 30 minuutissa. Ensimmäinen annos annetaan solunsalpaajan jälkeen. Kaikki seuraavat annokset voidaan antaa joko ennen solunsalpaajaa tai sen jälkeen. Älä anna nopeana tai hitaana injektiona (boluksena) laskimoon. Avastin-infuusioita ei saa antaa samanaikaisesti glukoosiliuosten kanssa eikä sekoittaa niihin (ks. kohta 6.2). Erityisryhmät Lapset ja nuoret: Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu lasten ja nuorten hoidossa. Avastinia ei pidä antaa näille potilaille, ennen kuin lisätietoja on saatavilla (ks. kohta 5.3). Iäkkäät potilaat: Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa. 2

3 Munuaisten vajaatoiminta: Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Maksan vajaatoiminta: Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu maksan vajaatoiminnan yhteydessä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Yliherkkyys kiinankääpiöhamsterin munasoluissa (CHO) tuotetuille aineille tai muille yhdistelmä-dna-tekniikalla tuotetuille ihmisen vasta-aineille (tai humanisoiduille vastaaineille). Raskaus (ks. kohta 4.6). Avastinia ei pidä antaa potilaille, joilla on hoitamattomia keskushermostometastaaseja (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maha-suolikanavan perforaatiot (ks. kohta 4.8) Jos potilaalla on metastasoitunut paksu- tai peräsuolisyöpä ja vatsaontelonsisäinen tulehdus, ruoansulatuskanavan perforaatioiden vaara saattaa olla suurentunut Avastin- ja solunsalpaajahoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa näitä potilaita. Hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy ruoansulatuskanavan perforaatio. Haavakomplikaatiot (ks. kohta 4.8) Avastin saattaa hidastaa haavojen paranemista. Hoitoa ei pitäisi aloittaa ennen kuin aikaisintaan 28 päivän kuluttua suuresta leikkauksesta tai ennen kuin leikkaushaava on täysin parantunut. Jos potilaalla esiintyy haavan paranemiseen liittyviä komplikaatioita hoidon aikana, lääkitys pitäisi keskeyttää, kunnes haava on täysin parantunut. Hoidosta tulisi pidättäytyä elektiivisen leikkauksen yli. Hypertensio (ks. kohta 4.8) Avastin-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi keskimääräistä enemmän hypertensiota. Kliiniset tiedot hoidon turvallisuudesta viittaavat siihen, että hypertension ilmaantuminen on todennäköisesti annoksesta riippuvaista. Avastinin tehoa ei ole tutkittu tapauksissa, joissa potilaalla on hoitamaton hypertensio hoitoa aloitettaessa. Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa lääkitys tällaisille potilaille. Verenpaineen seurantaa suositellaan yleisesti hoidon aikana. Mikäli potilaalla on lääkehoitoa vaativa vaikea hypertensio, Avastin-hoito tulisi keskeyttää, kunnes riittävä hoitotasapaino on saavutettu. Ellei hypertensiota saada hallintaan lääkehoidolla, Avastin-hoito on lopetettava kokonaan. Lääkitys on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy hypertensiivinen kriisi. Proteinuria (ks. kohta 4.8) Aikaisempi hypertensio saattaa lisätä proteinurian vaaraa Avastin-hoidon aikana. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että 1. luokan [USA:n kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittavaikutusten luokitus (NCI-CTC), versio 2.0] proteinuria saattaa olla yhteydessä annokseen. Proteinurian havaitsemiseksi on syytä tehdä virtsan liuskakoe ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy 4. luokan proteinuria (nefroottinen oireyhtymä), hoito on lopetettava. Valtimotukos (ks. kohta 4.8) Viidessä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa valtimotukokseen liittyvät tapahtumat, joita olivat aivohalvaukset, ohimenevät iskeemiset kohtaukset (TIA) ja sydäninfarktit, olivat yleisempiä Avastinia ja solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla kuin pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla. Valtimotukokseen liittyvien tapahtumien ilmaantuminen Avastin-hoidon aikana oli todennäköisempää niillä potilailla, joilla oli aikaisemmin esiintynyt valtimotukoksia tai jotka olivat yli 65-vuotiaita. Varovaisuutta on noudatettava, jos näille potilaille annetaan Avastinia. 3

4 Hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy valtimotukokseen liittyviä tapahtumia. Verenvuoto Avastin-hoitoon liittyvien keskushermoston verenvuotojen vaaraa ei voitu täysin arvioida potilailla, joilla oli keskushermostometastaaseja, koska tällaisia potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Avastinia ei sen vuoksi pitäisi antaa näille potilaille (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Kasvaimeen liittyvien verenvuotojen vaara saattaa olla suurentunut metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavilla potilailla. Avastin-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on 3. tai 4. luokan verenvuoto Avastin-hoidon aikana (ks. kohta 4.8). Avastinin turvallisuusprofiilia ei tunneta potilailla, joilla on synnynnäinen verenvuotoalttius tai hankinnainen vuotosairaus tai jotka saavat antikoagulantteja hoitoannoksina tromboembolian hoitoon ennen Avastin-hoidon aloittamista, sillä tällaisia potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa hoito tällaisille potilaille. Vakavien verenvuotojen määrä ei kuitenkaan näyttänyt lisääntyvän, kun potilaille, joille kehittyi laskimotromboosi hoidon aikana, annettiin hoitoannoksina varfariinia samanaikaisesti Avastinin kanssa. Sydämen vajaatoiminta / kardiomyopatia (ks. kohta 4.8) Aikaisempi altistus antrasykliinille ja/tai aikaisempi rintakehän alueen sädehoito saattavat olla sydämen vajaatoiminnan riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa Avastin-hoito potilaille, joilla on näitä riskitekijöitä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Varsinaisia interaktiotutkimuksia muiden syöpälääkkeiden kanssa ei ole tehty. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat kuitenkin siihen, ettei bevasitsumabi vaikuta kliinisesti merkittävässä määrin 5-fluorourasiilin (5-FU), karboplatiinin, paklitakselin eikä doksorubisiinin farmakokinetiikkaan. Yhdessä tutkimuksessa irinotekaanin pitoisuudet olivat samaa luokkaa pelkkää irinotekaania/5-fu:ta/foliinihappoa (IFL) saaneilla ja IFL-hoitoa yhdessä bevasitsumabin kanssa saaneilla potilailla. Potilaiden alaryhmässä (noin 30 potilasta molemmista hoitoryhmistä) mitattiin irinotekaanin aktiivisen metaboliitin, SN38:n, pitoisuudet. Ne olivat keskimäärin 33 % suuremmat IFL-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää saaneilla kuin pelkkää IFL-hoitoa saaneilla potilailla. Koska pitoisuudet vaihtelivat suuresti potilaiden välillä ja koska otoskoko oli pieni, on epävarmaa, johtuiko havaittu SN38-pitoisuuksien suureneminen bevasitsumabista. IFL:n ja bevasitsumabin yhdistelmää saaneilla potilailla esiintyi hieman enemmän ripulia ja leukopeniaa (irinotekaanin tunnettuja haittavaikutuksia). Tässä ryhmässä myös irinotekaaniannostuksen pienentämisestä raportoitiin useammin. Jos potilaalle kehittyy vaikea ripuli, leukopenia tai neutropenia bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon aikana, irinotekaanin annostusta on muutettava tätä vaikuttavaa ainetta sisältävän valmisteen valmisteyhteenvedossa annettujen ohjeiden mukaisesti. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Avastinin käytöstä raskauden aikana ei ole tutkimustietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoimintoihin kohdistuvia toksisia vaikutuksia, kuten epämuodostumia (ks. kohta 5.3). IgGvasta-aineiden tiedetään läpäisevän istukan, ja Avastinin arvellaan estävän sikiön angiogeneesiä. Avastinia ei saa käyttää raskauden aikana. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä asianmukaisia ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja vähintään kuusi kuukautta viimeisen Avastinannoksen jälkeen. Imetys 4

5 Ei tiedetä, erittyykö bevasitsumabi äidinmaitoon. Koska äidin IgG erittyy maitoon, ja bevasitsumabi saattaa vahingoittaa sikiön kasvua ja kehitystä (ks. kohta 5.3), imettäminen on keskeytettävä hoidon ajaksi, eikä imettämistä saa aloittaa ennen kuin aikaisintaan kuuden kuukauden kuluttua viimeisestä Avastin-annoksesta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Mitkään tiedot eivät kuitenkaan viittaa siihen, että Avastin-hoito aiheuttaisi sellaisten haittavaikutusten lisääntymistä, jotka voivat heikentää ajokykyä, koneiden käyttökykyä tai älyllistä suorituskykyä. 4.8 Haittavaikutukset Avastinin yleinen turvallisuusprofiili perustuu kliinisissä tutkimuksissa saatuihin tietoihin 1132 potilaasta, joilla oli metastasoitunut paksu- tai peräsuolisyöpä, paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, metastasoitunut rintasyöpä tai hormoniresistentti eturauhassyöpä ja jotka saivat Avastinia joko yksinään tai yhdessä solunsalpaajien kanssa. Vakavimmat haittatapahtumat olivat ruoansulatuskanavan perforaatiot (ks. kohta 4.4) verenvuoto (ks. kohta 4.4) valtimotukos (ks. kohta 4.4). Yleisimmin todetut haittatapahtumat kaikissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat saivat Avastinia joko solunsalpaajien kanssa tai ilman niitä, olivat voimattomuus, ripuli, pahoinvointi ja tarkemmin määrittelemätön kipu. Kliinisten turvallisuustietojen analyysit viittaavat siihen, että hypertension ja proteinurian esiintyminen Avastin-hoidon yhteydessä on todennäköisesti annoksesta riippuvaista. Faasin III satunnaistetussa, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertailevassa kaksoissokkotutkimuksessa (tutkimus AVF2107g) metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavista potilaista 396 sai IFLhoitoa ja plaseboa (ryhmä 1), 392 potilasta sai IFL-hoitoa ja Avastinia (ryhmä 2) ja 109 potilasta sai 5- fluorourasiilia/foliinihappoa (5-FU/FA) ja Avastinia (ryhmä 3). Avastinin turvallisuutta tutkittiin faasin II satunnaistetussa, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertailevassa kaksoissokkotutkimuksessa (tutkimus AVF2192g). Tutkimukseen osallistui 204 potilasta, joilla oli metastasoitunut paksu- tai peräsuolisyöpä ja joille irinotekaani ei ollut optimaalinen ensivaiheen hoito. Näistä potilaista 104 sai 5-FU/FA-hoitoa ja plaseboa (ryhmä 1) ja 100 sai 5-FU/FA-hoitoa ja Avastinia (ryhmä 2). Näiden kahden tutkimuksen turvallisuustiedot on esitetty taulukossa 1. Taulukko 1. Tutkimusten AVF2107g ja AVF2192g turvallisuustiedot IFL + plasebo n = 396 AVF2107g IFL + Avastin n = FU/FA + plasebo n = 104 AVF2192g 5-FU/FA + Avastin n = 100 Kuolema 60 vrk kuluessa satunnaistamisesta 4,9 % 3,0 % 13,5 % 5,0 % Turvallisuusseurannan keston mediaani (viikkoa) Kuolemaan johtaneita vakavia 2,8 % 2,6 % 6,7 % 4,0 % haittatapahtumia Tutkimuslääkityksen 7,1 % 8,4 % 11,5 % 10,0 % keskeyttämiseen johtaneita haittatapahtumia Tietoja ei ole korjattu eripituisten hoitoaikojen suhteen. 5

6 Taulukossa 2 on esitetty faasin III ja II tutkimuksissa (AVF2107g, AVF2192g) esiintyneet 3. ja 4. luokan haittatapahtumat (syy-yhteydestä riippumatta), joita raportoitiin 10 %:lla sekä 1 % - < 10 %:lla Avastin-hoitoa saaneista, metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastaneista potilaista, verrattuna vertailuryhmään. Taulukko 2. Luokkien 3 ja 4 haittatapahtumat (syy-yhteydestä riippumatta, esiintyvyys 2 % suurempi Avastinilla hoidetussa ryhmässä verrattuna vertailuryhmään), joita havaittiin 10 %:lla sekä 1 % - < 10 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista tutkimuksissa AVF2107g ja AVF2192g Haittatapahtumien esiintyvyys Elinjärjestelmä 10 % Sydän AVF2107g IFL + Avastin AVF2192g 5-FU/FA + Avastin Hypertensio 1 % ja < 10 % Sydän Hypertensio Veri ja imukudos Leukopenia Yleisluontoiset häiriöt ja pistoskohta Kipu Voimattomuus Kipu Ruoansulatuselimistö Infektiot Hermosto Ripuli Vatsakipu Sepsis Absessi Aivoiskemia Synkopee Verisuonet Syvä laskimotromboosi Tromboembolia (valtimoiden)* Tromboembolia (valtimoiden)* *Yhdistetyt tiedot valtimoperäisistä tromboembolisista tapahtumista, joita olivat aivoverenkierron häiriö, sydäninfarkti, ohimenevä aivoverenkierron häiriö ja muut valtimotukokset. Tietoja ei ole korjattu eripituisten hoitoaikojen suhteen. Taulukossa 3 on esitetty faasin III ja II tutkimuksissa (AVF2107g, AVF2192g) esiintyneet, kaikkiin luokkiin kuuluneet haittatapahtumat (syy-yhteydestä riippumatta), joita raportoitiin 10 %:lla sekä 1 % - < 10 %:lla Avastin-hoitoa saaneista, metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastaneista potilaista verrattuna vertailuryhmiin. Taulukko 3. Kaikkiin luokkiin kuuluvat haittatapahtumat (syy-yhteydestä riippumatta, esiintyvyys 10 % suurempi Avastinilla hoidetussa ryhmässä verrattuna vertailuryhmään), joita havaittiin 10 %:lla sekä 1 % - < 10 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista verrattuna vertailuryhmiin tutkimuksissa AVF2107g ja AVF2192g Haittatapahtumien esiintyvyys Elinjärjestelmä AVF2107g IFL + Avastin AVF2192g 5-FU/FA + Avastin 10 % Sydän Hypertensio Hypertensio 6

7 Haittatapahtumien esiintyvyys Elinjärjestelmä Ruoansulatuselimistö AVF2107g IFL + Avastin Verenvuoto peräsuolesta Suutulehdus Ummetus AVF2192g 5-FU/FA + Avastin Suutulehdus Yleisluontoiset häiriöt ja pistoskohta Kipu Voimattomuus Kipu Kuume Aineenvaihdunta ja ravitsemus Ruokahaluttomuus 1 % ja < 10 % Silmät Hermosto Silmäoireet Makuaistin häiriöt Hengityselimistö, rintakehä ja välikarsina Iho ja ihonalainen kudos Nenäverenvuoto Hengenahdistus Nuha Eksfoliatiivinen dermatiitti Ihon värimuutokset Ihon kuivuminen Tietoja ei ole korjattu eripituisten hoitoaikojen suhteen. Avastin-hoitoa saaneilla potilailla on havaittu seuraavia haittatapahtumia, jotka saattavat liittyä kyseiseen hoitoon: Ruoansulatuskanavan perforaatiot (ks. kohta 4.4) Avastin on liitetty metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden vakaviin ruoansulatuskanavan perforaatioihin. Metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden kliinisissä tutkimuksissa mahasuolikanavan perforaatio todettiin 1,4 2 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista. Näistä 0,4 1 % johti kuolemaan. Näiden tapahtumien tyyppi ja vakavuus vaihtelivat: lievin tapahtuma oli vatsan natiivikuvassa havaittu vapaa ilma, joka hävisi ilman hoitoa, ja vaikein oli kuolemaan johtanut paksusuolen perforaatio, johon liittyi vatsaontelon abskessi. Yhteinen piirre näissä tapauksissa oli vatsaontelonsisäinen tulehdus, jonka aiheuttaja oli joko mahahaava, kasvaimen nekroosi, divertikuliitti tai solunsalpaajahoitoon liittynyt koliitti. Haavojen paraneminen (ks. kohta 4.4) Koska Avastin saattaa hidastaa haavojen paranemista, suljettiin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän kliinisistä tutkimuksista pois ne potilaat, joille oli tehty suuri leikkaus tutkimusta edeltäneiden 28 vuorokauden aikana. Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla, joille oli tehty syöpäleikkaus vuorokautta ennen hoidon aloittamista, leikkauksen jälkeisten verenvuotojen tai haavakomplikaatioiden riski ei ollut hoidon aikana suurempi kuin vertailuryhmissä. Leikkauksen jälkeiseen verenvuotoon tai haavakomplikaatioon viittaavia haittatapahtumia todettiin %:lla niistä Avastin-hoitoa saaneista potilaista, joille tehtiin suuri leikkaus hoidon aikana. Hypertensio (ks. kohta 4.4) 7

8 Hypertension ilmaantuvuus on suurentunut Avastin-hoitoa saaneilla potilailla. Hypertensiota hoidettiin yleensä oraalisilla verenpainelääkkeillä, kuten ACE:n estäjillä, diureeteilla ja kalsiuminestäjillä. Se johti harvoin hoidon keskeyttämiseen (0,7 % kaikista Avastin-hoitoa saaneista potilaista) tai sairaalahoitoon, ja yhdessä tapauksessa (0,1 %) todettiin hypertensiivinen enkefalopatia. Avastinhoitoon liittyvän hypertension vaara ei ollut sidoksissa potilaiden alkutilannetta kuvaaviin muuttujiin, syöpäsairauteen/taustalla olevaan sairauteen eikä muuhun samanaikaiseen hoitoon. Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisissä tutkimuksissa hypertensiota todettiin 22,4 32 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista kaikki hypertension vaikeusasteet mukaan luettuina. 3. luokan hypertensiota (joka vaati oraalista verenpainelääkitystä) raportoitiin %:lla Avastinia saaneista potilaista. Hypertensiivisiä kriisejä (4. luokka) ei raportoitu. Hoitoviikolla 24 verenpainemuutoksen keskiarvo oli lähtötilanteeseen verrattuna diastolisen paineen osalta +4,1 5,4 mmhg ja systolisen paineen osalta +5,5 8,4 mmhg hoitoa saaneilla potilailla. Proteinuria (ks. kohta 4.4) Haittatapahtumana raportoitua proteinuriaa esiintyi 23,3 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista. Sen vakavuus vaihteli kliinisesti oireettomasta, ohimenevästä ja tuskin havaittavasta proteinuriasta nefroottiseen oireyhtymään. Valtaosassa tapauksista kyseessä oli 1. luokan proteinuria. Kliinisissä tutkimuksissa todettu proteinuria ei liittynyt munuaisten vajaatoimintaan, ja se vaati vain harvoin hoidon pysyvää lopettamista. Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisissä tutkimuksissa proteinuriaa raportoitiin haittatapahtumana 21,7 38 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista. 4. luokan proteinuriaa ei raportoitu. Verenvuoto (ks. kohta 4.4) NCI-CTC-kriteerien mukaisia 3. ja 4. luokan verenvuototapahtumia esiintyi 4 %:lla kaikista Avastinhoitoa saaneista potilaista. Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu merkitsevää eroa 3. ja 4. luokan verenvuototapahtumien ilmaantuvuudessa Avastinia saaneiden potilaiden (3,1 5,1 %) ja vertailuryhmiin kuuluneiden potilaiden (2,5 2,9 %) välillä. Kliinisissä tutkimuksissa havaitut verenvuototapahtumat olivat pääasiassa kasvaimeen liittyneitä verenvuotoja (ks. jäljempänä) sekä lieviä iho- ja limakalvoverenvuotoja. Kasvaimeen liittyneitä verenvuotoja seurattiin faasin I ja II tutkimuksissa. Avastin-hoitoa saaneilla potilailla, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, vakava verenvuoto todettiin 9 %:lla potilaista (6 % tapauksista kuolemaan johtaneita). Nämä tapahtumat olivat äkillisiä ja ilmenivät runsaana tai massiivisena veriyskänä potilailla, joiden kasvaimet olivat histologisesti levyepiteelikarsinoomia ja/tai kasvaimet olivat rintakehän keskiosassa suurten verisuonten välittömässä läheisyydessä. Joissakin tapauksissa näitä verenvuotoja edelsi kasvaimen kavitaatio ja/tai nekroosi. Kasvaimeen liittyneitä verenvuotoja tavattiin harvoin myös muissa kasvaintyypeissä ja muilla alueilla, mukaan luettuna verenvuotoa keskushermostossa potilaalla, jolla oli hepatooma ja piileviä keskushermoston metastaaseja (ks. kohta 4.3), ja toisessa tapauksessa jatkuvaa veren tihkumista reiden nekroottisesta sarkoomasta. Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisissä tutkimuksissa kasvaimeen liittyneitä verenvuototapahtumia todettiin 1 3 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista. Liitettäessä hoitoon Avastin 3. tai 4. luokan verenvuototapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus eivät suurentuneet merkitsevästi. Iho- ja limakalvoverenvuotoja on esiintynyt %:lla Avastinia saaneista potilaista kaikissa kliinisissä tutkimuksissa. Nämä olivat useimmiten NCI-CTC-kriteerien mukaisia 1. luokan nenäverenvuotoja, jotka kestivät alle 5 minuuttia, loppuivat ilman lääketieteellistä hoitoa eivätkä vaatineet hoidon muuttamista. Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisissä tutkimuksissa nenäverenvuotoa todettiin 22 34,3 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista. 8

9 Harvinaisempia tapahtumia ovat olleet lievät iho- tai limakalvoverenvuodot muilla alueilla, kuten emätin- tai ienverenvuodot. Tromboembolia (ks. kohta 4.4) Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisissä tutkimuksissa tromboembolisten tapahtumien yleinen esiintyvyys oli samankaltainen Avastinia saaneilla potilailla (18 19,4 %) ja vertailuryhmien potilailla (16,2 18,3 %). Valtimotukos Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisissä tutkimuksissa valtimoiden tromboemboliaan liittyviä tapahtumia, joihin kuuluivat aivohalvaukset, sydäninfarktit, ohimenevät aivoverenkierron häiriöt ja muut valtimotukokset, ilmaantui enemmän Avastinia saaneilla (3,3 10 %) kuin vertailuryhmien potilailla (1,3 4,8 %). Viidessä satunnaistetussa tutkimuksessa, joissa olivat mukana metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän tutkimukset (n = 1745), valtimotromboemboliaan liittyviä tapahtumia, kuten aivohalvauksia, sydäninfarkteja, ohimeneviä aivoverenkierron häiriöitä ja muita valtimotukoksia, esiintyi 4,5 %:lla (45/1004) Avastinin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista potilaista ja 2 %:lla (15/741) pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Valtimotukoksiin liittyneet tapahtumat johtivat kuolemaan 0,8 %:lla (8/1004) Avastinia ja solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneissa ryhmissä valtimotukoksiin liittyneet tapahtumat johtivat kuolemaan 0,4 %:lla potilaista (3/741). Aivoverenkierron häiriöitä (mukaan lukien ohimenevät aivoverenkierron häiriöt) esiintyi 2,2 %:lla Avastinin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista ja 0,5 %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Sydäninfarkti todettiin 1,9 %:lla Avastinin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista ja 1,1 %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Laskimotukos Laskimotromboemboliaan liittyviä tapahtumia, joita olivat syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia ja tromboflebiitti, esiintyi metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisissä tutkimuksissa 9,0 16,6 %:lla Avastinia saaneista potilaista ja 13,5 15,2 %:lla vertailuryhmien potilaista. Ei voitu päätellä, johtuivatko nämä tapahtumat potilaiden syöpäsairaudesta, solunsalpaajahoidosta, Avastinista vai muista riskitekijöistä. Sydämen vajaatoiminta / kardiomyopatia Metastasoitunutta rintasyöpää sairastaneiden potilaiden faasin III kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa sydämen vajaatoimintaa / kardiomyopatiaa todettiin 3 %:lla Avastinia saaneista potilaista ja 1 %:lla vertailuryhmän potilaista. Näiden tapahtumien vakavuus vaihteli oireettomasta vasemman kammion ejektiofraktion pienenemisestä sairaalahoitoa ja lääkitystä vaativaan oireiseen sydämen vajaatoimintaan. Kaikkia Avastinia saaneita potilaita oli aikaisemmin hoidettu antrasykliineillä (doksorubisiinin kumulatiivinen annosalue mg/m 2 ). Monet näistä potilaista olivat saaneet myös sädehoitoa vasemmalle puolelle rintakehän seinämään. Useimmilla näistä potilaista oireet lievittyivät ja/tai vasemman kammion toiminta parani asianmukaisella lääkehoidolla. Tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV) hoitoa aloitettaessa, joten näistä potilaista ei saatu tutkimustietoa. Sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuuden ei havaittu suurentuneen Avastinia saaneilla, metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastaneilla potilailla. Iäkkäät potilaat Viidestä satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta saadut tiedot osoittivat, että yli 65-vuotiaiden potilaiden Avastin-hoitoon liittyi suurentunut valtimoiden tromboembolisten tapahtumien eli aivohalvausten, ohimenevien aivoverenkierron häiriöiden ja sydäninfarktin vaara (ks. kohdat 4.4 ja 4.8 Tromboembolia). Avastiiniin liittyneiden tapahtumien, kuten ruoansulatuskanavan perforaatio, haavakomplikaatiot, hypertensio, proteinuria, verenvuodot ja sydämen vajaatoiminta / kardiomyopatia, ilmaantuvuus ei ollut metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastaneilla, iäkkäillä (yli 65- vuotiailla) potilailla suurentunut verrattuna 65-vuotiaisiin potilaisiin. 9

10 Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän faasin III tutkimuksessa (AVF2107g) Avastin-hoitoa saaneista 392 potilaasta 114 oli yli 65-vuotiaita. Ainoastaan 3. tai 4. luokan leukopenian ilmaantuvuus oli 5 % tai suurempi iäkkäillä (yli 65-vuotiailla) potilailla verrattuna 65-vuotiaisiin potilaisiin. Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän faasin II tutkimuksessa (AVF2192g) suurin osa Avastin-hoitoa saaneista potilaista oli yli 65-vuotiaita (83 %). Tässä tutkimuksessa Avastinin yleinen turvallisuusprofiili oli verrattavissa tutkimuksessa AVF2107g todettuun yleiseen turvallisuusprofiiliin. Laboratorioarvojen muutokset Avastin-hoitoon voi liittyä neutrofiili- ja leukosyyttiarvojen laskua sekä proteinuriaa. Neutrofiili- ja leukosyyttiarvojen lasku oli kaikissa kliinisissä tutkimuksissa Avastin-hoitoa saaneiden potilaiden yleisin 3. ja 4. luokan laboratoriomuutos. Seuraavia 3. ja 4. luokan laboratoriomuutoksia esiintyi eri tutkimuksissa 5 %:lla potilaista, jotka saivat Avastin-hoitoa yhdessä solunsalpaajien kanssa tai ilman solunsalpaajia: neutrofiili- ja leukosyyttiarvojen lasku, proteinuria, veren kalium- ja fosforiarvojen lasku, veren glukoosiarvon nousu ja veren alkalisen fosfataasin nousu. Alentuneiden neutrofiili- ja leukosyyttiarvojen suurempi ilmaantuvuus IFL- ja Avastin-ryhmässä oli todennäköisesti yhteydessä irinotekaanin aktiivisen metaboliitin, SN38:n, suurentuneisiin pitoisuuksiin (ks. kohta 4.5). 4.9 Yliannostus Suurin ihmisillä käytetty annos (20 mg/kg laskimonsisäisesti) aiheutti useille potilaille vaikeaa migreeniä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat ja sytostaatit, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC07 Vaikutusmekanismi Bevasitsumabi sitoutuu verisuonten endoteelikasvutekijään (VEGF), mikä estää VEGF:n kiinnittymisen endoteelisolujen pinnalla sijaitseviin reseptoreihin, Flt-1 (VEGFR-1) ja KDR (VEGFR- 2). VEGF:n biologinen aktiivisuus estyy, mikä vähentää verisuonten uudismuodostusta kasvaimessa ja estää siten kasvaimen kasvua. Farmakodynaamiset vaikutukset Kun bevasitsumabia tai sen lähtöaineena käytettyä hiiren vasta-ainetta annettiin immuunipuolustuskyvyttömille hiirille syövän ksenotransplantaatiomalleissa, näillä oli erittäin voimakas estävä vaikutus ihmisen eri syöpätyyppeihin, kuten paksusuoli-, rinta-, haima- ja eturauhassyöpiin. Etäpesäkkeiden kehittyminen estyi ja mikrovaskulaarinen läpäisevyys väheni. Kliininen teho Suositellun annoksen (5 mg painokiloa kohti kahden viikon välein) tehoa ja turvallisuutta metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa yhdistettynä fluoropyrimidiinipohjaiseen ensivaiheen solunsalpaajahoitoon on selvitetty kolmessa satunnaistetussa, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa. Avastin yhdistettiin kahteen solunsalpaajahoito-ohjelmaan: AVF2107g: Viikoittain irinotekaania sekä 5-fluorourasiili- ja foliinihappobolukset (IFL) yhteensä neljän viikon ajan kunkin kuuden viikon jakson aikana (Saltzin hoito-ohjelma). AVF0780g: Yhdistettynä 5-fluorourasiili- ja foliinihappoboluksiin (5-FU/FA) yhteensä kuuden viikon ajan kunkin kahdeksan viikon jakson aikana (Roswell Park -hoito-ohjelma). 10

11 AVF2192g: Yhdistettynä 5-FU- ja FA-boluksiin yhteensä kuuden viikon ajan kunkin kahdeksan viikon jakson aikana (Roswell Park -hoito-ohjelma) potilaille, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa arvioitiin Avastinia annoksella oli 5 mg/kg kahden viikon välein. Tutkimukseen valituilla potilailla oli aikaisemmin hoitamaton, metastasoitunut paksu- tai peräsuolisyöpä. Avastin yhdessä IFL-solunsalpaajahoidon kanssa metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensivaiheen hoitona (AVF2107g): Tämä oli faasin III satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, kliininen kaksoissokkotutkimus, jossa Avastinia annettiin IFL-hoitoon yhdistettynä metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensivaiheen hoitona. Yhteensä 813 potilasta satunnaistettiin joko saamaan IFL-hoitoa ja plaseboa (ryhmä 1) tai IFL-hoitoa ja Avastinia (Avastinin annostus 5 mg/kg kahden viikon välein; ryhmä 2) (ks. taulukko 4). Kolmas ryhmä, johon kuului 110 potilasta, sai 5-FU- ja FA-boluksia sekä Avastinia (ryhmä 3). Potilaiden ottaminen ryhmään 3 keskeytettiin tutkimussuunnitelman mukaisesti, kun IFL-hoidon ja Avastinin yhdistelmän turvallisuus oli vahvistettu ja hoito katsottiin hyväksyttäväksi. Kaikkia hoitoja jatkettiin taudin etenemiseen asti. Kaikkien potilaiden iän keskiarvo oli 59,4 vuotta; ECOG:n suorituskykyluokituksessa 56,6 % potilaista sai arvon 0, 43 % sai arvon 1 ja 0,4 % arvon 2. Aikaisempaa sädehoitoa oli saanut 15,5 % potilaista ja aikaisempaa solunsalpaajahoitoa 28,4 %. Taulukko 4. Hoito-ohjelmat tutkimuksessa AVF2107g Ryhmä 1 Ryhmä 2 Ryhmä 3 Hoito Aloitusannos Annostusohjelma Irinotekaani 125 mg/m 2 i.v. Kerran viikossa 4 viikon ajan 6 viikon jakson 5-fluorourasiili 500 mg/m 2 i.v. aikana Foliinihappo 20 mg/m 2 i.v. Plasebo i.v. Joka toinen viikko Irinotekaani 5-fluorourasiili Foliinihappo 125 mg/m 2 i.v. 500 mg/m 2 i.v. 20 mg/m 2 i.v. Avastin 5 mg/kg i.v. Joka toinen viikko 5-fluorourasiili Foliinihappo 500 mg/m 2 i.v. 500 mg/m 2 i.v. Avastin 5 mg/kg i.v. Joka toinen viikko Kerran viikossa 4 viikon ajan 6 viikon jakson aikana Kerran viikossa 6 viikon ajan 8 viikon jakson aikana 5-fluorourasiili: i.v.-bolusinjektio heti foliinihapon jälkeen. foliinihappo: i.v.-bolusinjektio (1 2 minuutin aikana) heti kunkin irinotekaaniannoksen jälkeen. Elinaika oli tutkimuksen primaarinen, tehoa mittaava muuttuja. Kun Avastin lisättiin IFL-hoitoon, kokonaiselinaika piteni tilastollisesti merkitsevästi (ks. taulukko 5). Kokonaiselinajan perusteella mitattu hoidon kliininen hyöty tuli esiin kaikissa etukäteen valituissa potilaiden alaryhmissä, kuten iän, sukupuolen, suorituskykyluokan, primaarikasvaimen sijainnin, affisioituneiden elinten lukumäärän ja metastasoituneen taudin keston mukaan määritellyissä alaryhmissä. Taulukossa 5 on esitetty tehoa kuvaavat tulokset, kun Avastin on yhdistetty IFL-solunsalpaajahoitoon. Taulukko 5. Tehoa kuvaavat tulokset tutkimuksessa AVF2107g AVF2107g Ryhmä 1 IFL + plasebo Ryhmä 2 IFL + Avastin a Potilaiden lukumäärä

12 Kokonaiselinaika Ryhmä 1 IFL + plasebo AVF2107g Ryhmä 2 IFL + Avastin a Mediaaniaika (kk) 15,6 20,3 95 %:n luottamusväli 14,29 16,99 18,46 24,18 Riskisuhde b 0,660 p-arvo 0,00004 Taudin etenemisestä vapaa elinaika Mediaaniaika (kk) 6,2 10,6 Riskisuhde 0,54 p-arvo < 0,0001 Kokonaishoitovaste Vaste (%) 34,8 44,8 95 %:n luottamusväli 30,2 39,6 39,9 49,8 p-arvo 0,0036 Vasteen kesto Mediaaniaika (kk) 7,1 10, persentiili (kk) 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg joka toinen viikko. b Suhteessa vertailuryhmään. Ryhmään 3 (5-FU/FA ja Avastin) satunnaistettujen 110 potilaan kokonaiselinajan mediaani oli 18,3 kuukautta, taudin etenemisestä vapaan elinajan mediaani oli 8,8 kuukautta, kokonaishoitovaste oli 39 % ja vasteen keston mediaani oli 8,5 kuukautta. Avastin yhdessä 5-FU/FA-solunsalpaajahoidon kanssa metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensivaiheen hoitona potilailla, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito (AVF2192g): Tämä oli faasin II satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva kliininen kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin Avastinin tehoa ja turvallisuutta yhdessä 5-FU/FA-yhdistelmän kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona potilailla, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito. Tutkimukseen hyväksyttiin vain potilaita, jotka olivat tavallista herkempiä irinotekaanin toksisille vaikutuksille ( 65-vuotiaat potilaat, aikaisempi lantion tai vatsan alueen sädehoito) tai jotka eivät todennäköisesti hyötyisi irinotekaanihoidosta (PS 1, albumiinin lähtöarvo < 3,5 g/dl). Yhteensä 105 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU/FA-yhdistelmää ja plaseboa sekä 104 potilasta saamaan 5-FU/FA-yhdistelmää ja Avastinia (Avastin-annostus 5 mg/kg kahden viikon välein). Kaikkia hoitoja jatkettiin taudin etenemiseen asti. Kaikkien potilaiden iän keskiarvo oli 71 vuotta; 28,2 %:lla potilaista ECOG:n suorituskykyluokka oli 0, 65,1 %:lla luokka oli 1 ja 6,7 %:lla 2. Avastinin lisääminen 5-FU/FA-hoitoon annostuksella 5 mg/kg joka toinen viikko johti objektiivisen hoitovasteen suurenemiseen, taudin etenemisestä vapaan elinajan merkitsevään pitenemiseen ja yleiseen elinajan pitenemiseen pelkkään 5-FU/FA-solunsalpaajahoitoon verrattuna (ks. taulukko 6). Nämä tehoa mittaavat tulokset olivat yhtäpitäviä tutkimusten AVF2107g ja AVF0780g kanssa. Avastin yhdessä 5-FU/FA-solunsalpaajahoidon kanssa metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensivaiheen hoitona (AVF0780g): Tämä oli faasin II satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin Avastinia yhdessä 5-FU/FAyhdistelmän kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta. Aikaisempaa solunsalpaajahoitoa oli saanut 19 % potilaista ja aikaisempaa sädehoitoa 14 %. Yhteensä 71 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU- ja FA-boluksia tai 5-FU/FA-yhdistelmää ja Avastinia (Avastinin annostus 5 mg/kg kahden viikon välein). Kolmas ryhmä, johon kuului 33 potilasta, sai 5-FU/FA-yhdistelmää sekä Avastinia (Avastinin annostus 10 mg/kg kahden viikon välein). Potilaat saivat hoitoa taudin etenemiseen asti. Tutkimuksen primaariset tulosmuuttujat olivat objektiivinen hoitovaste ja taudin etenemisestä vapaa elinaika. Avastinin lisääminen 5-FU/FA-hoitoon 12

13 annostuksella 5 mg/kg joka toinen viikko johti objektiivisen hoitovasteen paranemiseen, taudin etenemisestä vapaan elinajan pitenemiseen ja yleiseen elinajan pitenemiseen pelkkään 5-FU/FAsolunsalpaajahoitoon verrattuna (ks. taulukko 6). Nämä tehoa mittaavat tulokset olivat yhtäpitäviä tutkimuksen AVF2107g kanssa. Taulukossa 6 on yhteenveto tutkimusten AVF0780g ja AVF2192g tehoa mittaavista tuloksista, kun Avastinia annettiin yhdessä 5-FU/FA-solunsalpaajahoidon kanssa. Taulukko 6. Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksista AVF0780g ja AVF2192g. AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + Avastin a Avastin b plasebo 5-FU/FA + Avastin Potilaiden lukumäärä Kokonaiselinaika Mediaaniaika (kk) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95 %:n luottamusväli 10,35 16,95 13,63 19,32 Riskisuhde c - 0,52 1,01 0,79 p-arvo 0,073 0,978 0,16 Taudin etenemisestä vapaa elinaika Mediaaniaika (kk) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Riskisuhde 0,44 0,69 0,5 p-arvo - 0,0049 0,217 0,0002 Kokonaishoitovaste Vaste (%) 16,7 40,0 24,2 15, %:n luottamusväli 7,0 33,5 24,4 57,8 11,7 42,6 9,2 23,9 18,1 35,6 p-arvo 0,029 0,43 0,055 Vasteen kesto Mediaaniaika (kk) NR 9,3 5,0 6,8 9, persentiili (kk) 5,5 NR 6,1 NR 3,8 7,8 5,59 9,17 5,88 13,01 a 5 mg/kg joka toinen viikko. b 10 mg/kg joka toinen viikko. c Suhteessa vertailuryhmään. NR = Ei saavutettu. 5.2 Farmakokinetiikka Bevasitsumabin farmakokineettiset tiedot perustuvat kahdeksaan kliiniseen tutkimukseen, joihin osallistuneilla potilailla oli kiinteitä kasvaimia. Bevasitsumabi annettiin kaikissa kliinisissä tutkimuksissa infuusiona laskimoon. Infuusionopeus perustui lääkeaineen sietoon, ja alussa infuusion kesto oli 90 minuuttia. Bevasitsumabin farmakokinetiikka oli lineaarinen annosalueella 1 10 mg/kg. Imeytyminen Ei oleellinen. Jakautuminen Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 491 henkilöä, jotka saivat Avastinia viikoittain, joka toinen viikko tai joka kolmas viikko annoksina 1 20 mg/kg. Analyysin perusteella jakautumistilavuus (V c ) oli 2,92 l. Painon suhteen korjatut tulokset osoittivat myös, että V c oli miehillä 22 % suurempi kuin naisilla. Metabolia 13

14 Bevasitsumabin metaboliaa tutkittiin kaniineilla kerta-annoksena laskimoon annetun 125 I-bevasitsumabin jälkeen. Tulokset osoittivat, että metaboliaprofiili oli samanlainen kuin VEGFkasvutekijään sitoutumattoman natiivin IgG-molekyylin odotettavissa oleva profiili. Eliminaatio Bevasitsumabin puhdistuma oli 0,231 l/vrk. Jakautumistilavuus (V c ) ja puhdistuma vastaavat 1,4 vrk:n alkuvaiheen puoliintumisaikaa ja noin 20 vrk:n loppuvaiheen puoliintumisaikaa. Tämä puoliintumisaika vastaa ihmisen endogeenisen IgG:n eliminoitumisen loppuvaiheen puoliintumisaikaa, joka on vrk. Potilailla, joilla oli alhainen albumiiniarvo ( 29 g/l) ja korkea alkalinen fosfataasi ( 484 U/l) (molemmat sairauden vaikeusasteen mittareita), puhdistuma oli noin 20 % suurempi kuin potilailla, joiden laboratorioarvot olivat mediaanitasolla. Farmakokinetiikka erityisryhmissä Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä arvioitiin demografisten ominaisuuksien vaikutuksia. Tulokset eivät tuoneet esiin merkitseviä, ikään liittyviä eroja bevasitsumabin farmakokinetiikassa. Lapset ja nuoret: Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu lapsipotilailla. Munuaisten vajaatoiminta: Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Maksan vajaatoiminta: Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoiminnan yhteydessä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Enintään 26 viikkoa kestäneissä, makaki-apinoilla tehdyissä tutkimuksissa nuorilla eläimillä, joilla oli avoimet kasvulevyt, havaittiin kasvulevyjen dysplasiaa, kun bevasitsumabin keskimääräinen pitoisuus seerumissa oli pienempi kuin odotettavissa olevat keskimääräiset pitoisuudet hoitoannoksilla ihmisen seerumissa. Kaniineilla bevasitsumabi esti haavojen paranemista annoksina, jotka olivat pienempiä kuin ehdotettu hoitoannos. Vaikutukset haavojen paranemiseen olivat täysin palautuvia. Bevasitsumabilla ei ole tehty mutageenisuus- eikä karsinogeenisuustutkimuksia. Spesifisiä eläinkokeita vaikutuksista fertiliteettiin ei ole tehty. Bevasitsumabin voidaan kuitenkin olettaa vaikuttavan haitallisesti naaraiden hedelmällisyyteen, sillä toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuuskokeissa eläinten munarakkuloiden kypsymisen on havaittu estyvän ja keltarauhasen pienenevän tai puuttuvan kokonaan. Näihin vaikutuksiin on liittynyt munasarjojen ja kohdun tavallista pienempi paino sekä kiimakiertojen lukumäärän väheneminen. Bevasitsumabilla on todettu alkioon kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia, kun sitä on annettu kaniineille. Havaittuja vaikutuksia olivat emon ja sikiön tavallista pienempi paino, alkuraskauden aikana kohtuun kuolleiden sikiöiden määrän lisääntyminen sekä spesifisten, suurten epämuodostumien ja luuston epämuodostumien lisääntyminen. Haitallisia sikiövaikutuksia havaittiin kaikilla testatuilla annoksilla. Pienimmän annoksen aikaansaama keskimääräinen pitoisuus seerumissa oli noin kolme kertaa suurempi kuin ihmisten seerumista mitatut pitoisuudet annostuksen ollessa 5 mg/kg joka toinen viikko. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Trehaloosidihydraatti Natriumfosfaatti Polysorbaatti 20 Injektionesteisiin käytettävä vesi 14

15 6.2 Yhteensopimattomuudet Glukoosiliuoksilla (5 %) laimennettaessa bevasitsumabilla havaittiin olevan pitoisuudesta riippuva hajoamisprofiili. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 48 tuntia 2 30 C:ssa 0,9-prosenttisessa (9 mg/ml) natriumkloridiliuoksessa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla ja ovat normaalisti enintään 24 tuntia 2 8 C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Kertakäyttöinen injektiopullo (tyypin I lasia), jossa butyylikumitulppa. Sisältää bevasitsumabia 100 mg 4 ml:ssa infuusiokonsentraattina, liuosta varten. Kertakäyttöinen injektiopullo (tyypin I lasia), jossa butyylikumitulppa. Sisältää bevasitsumabia 400 mg 16 ml:ssa infuusiokonsentraattina, liuosta varten. Pakkauksessa 1 injektiopullo (4 ml). Pakkauksessa 1 injektiopullo (16 ml). 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Avastin ei sisällä antimikrobista säilytysainetta, joten valmiin liuoksen steriiliys on varmistettava tarkoin. Terveydenhuollon ammattilaisen on saatettava Avastin käyttövalmiiksi aseptista tekniikkaa käyttäen. Vedä injektiopullosta annokseen 5 mg/kg tarvittava määrä bevasitsumabia ja laimenna se 0,9- prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridi-injektioliuoksella siten, että kokonaistilavuudeksi tulee 100 ml. Hävitä injektiopulloon käyttämättä jäänyt lääke, sillä valmiste ei sisällä säilytysaineita. Parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen annostelua mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten varalta. Avastinin ja polyvinyylikloridin tai polyoleofiinipussien tai infuusiolaitteistojen välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuutta. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 15

16 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 16

17 LIITE II A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 17

18 A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA USA Genentech, Inc New Horizons Way Vacaville, CA USA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Hoffmann-La Roche AG Emil-Barrell-Str. 1, D Grenzach-Wyhlen Saksa B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 18

19 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 19

20 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 20

21 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Avastin 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Bevasitsumabi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Jokainen injektiopullo sisältää 100 mg bevasitsumabia 3. LUETTELO APUAINEISTA Trehaloosidihydraatti, natriumfosfaatti, polysorbaatti 20, injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 100 mg 1 injektiopullo à 4 ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon laimentamisen jälkeen Lue pakkausseloste ennen käyttöä 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Valmiste ei sisällä säilytysaineita 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C) Ei saa jäätyä Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle 21

22 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 22

23 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: INJEKTIOPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Avastin 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. ANTOTAPA Laskimoon laimentamisen jälkeen 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 4. ERÄNUMERO Erä 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ Bevasitsumabi 100 mg, 4 ml 23

24 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Avastin 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Bevasitsumabi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Jokainen injektiopullo sisältää 400 mg bevasitsumabia 3. LUETTELO APUAINEISTA Trehaloosidihydraatti, natriumfosfaatti, polysorbaatti 20, injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 400 mg 1 injektiopullo à 16 ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon laimentamisen jälkeen Lue pakkausseloste ennen käyttöä 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Valmiste ei sisällä säilytysaineita 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C) Ei saa jäätyä 24

25 Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 25

26 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: INJEKTIOPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Avastin 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. ANTOTAPA Laskimoon laimentamisen jälkeen 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 4. ERÄNUMERO Erä 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ Bevasitsumabi 400 mg, 16 ml 26

27 B. PAKKAUSSELOSTE 27

28 PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Avastin on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Avastinia 3. Miten Avastinia käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Avastinin säilyttäminen 6. Muuta tietoa Avastin 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten bevasitsumabi - Vaikuttava aine on bevasitsumabi. Jokainen injektiopullo sisältää 100 mg bevasitsumabia 4 ml:ssa tai 400 mg bevasitsumabia 16 ml:ssa. - Muut aineet ovat trehaloosidihydraatti, natriumfosfaatti, polysorbaatti 20 ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Myyntiluvan haltija Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Iso-Britannia Valmistaja Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Saksa. 1. MITÄ AVASTIN ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Avastin on tarkoitettu pitkälle edenneen paksusuoli- ja peräsuolisyövän hoitoon. Sitä käytetään yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa. Solunsalpaajahoito koostuu lääkeaineista, jotka ovat nimeltään 5- fluorourasiili ja foliinihappo. Myös irinotekaani niminen lääkeaine saattaa olla solunsalpaajahoidon osana. Avastin sisältää vaikuttavana aineena bevasitsumabia, joka on humanisoitu (ihmisellä esiintyvän kaltainen) monoklonaalinen vasta-aine. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka tunnistavat tiettyjä muita elimistön proteiineja ja sitoutuvat niihin. Bevasitsumabi sitoutuu valikoivasti proteiiniin, jota kutsutaan verisuonten endoteelikasvutekijäksi eli verisuonikasvutekijäksi (VEGF). Sitä esiintyy elimistössä verisuonten ja imusuonten sisäpinnalla. VEGF:n vaikutuksesta syöpäkasvainten sisään muodostuu verisuonia, jotka kuljettavat kasvaimeen ravintoaineita ja happea. Kun bevasitsumabi sitoutuu VEGF-kasvutekijään, VEGF:n normaali toiminta estyy. Sen seurauksena kasvaimeen ravintoaineita ja happea kuljettavien verisuonten kasvu pysähtyy ja kasvaimen kasvu estyy. Jokainen pakkaus Avastin-infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää yhden injektiopullon. Injektiopullo sisältää joko 4 ml tai 16 ml heikosti opalisoivaa, väritöntä tai vaaleanruskeaa, steriiliä 28

29 nestemäistä konsentraattia. Konsentraatti on laimennettava ennen käyttöä. Tällöin saadaan laskimoon annettava infuusioliuos. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT AVASTINIA Älä käytä Avastinia: - jos olet yliherkkä (allerginen) bevasitsumabille tai Avastinin jollekin muulle aineelle. - jos olet yliherkkä (allerginen) kiinalaisen hamsterin munasoluissa (CHO) tuotetuille aineille tai muille yhdistelmä-dna-tekniikalla tuotetuille ihmisen vasta-aineille tai humanisoiduille vastaaineille. - jos sinulla on hoitamaton syöpäsairaus aivoissa. - jos olet raskaana. Ole erityisen varovainen Avastinin suhteen: - jos sinulla on vatsan alueen tulehdussairaus (esim. divertikuliitti, mahahaava, solunsalpaajahoidon aiheuttama paksusuolitulehdus), sillä Avastinin ja solunsalpaajan yhdistelmähoito voi lisätä suolenseinämän puhkeamisen vaaraa. - jos olet menossa leikkaukseen, jos sinulle on tehty suuri leikkaus 28 edeltävän vuorokauden aikana. Jos sinulla on leikkaushaava, joka ei ole täysin parantunut, tätä lääkettä ei pitäisi antaa sinulle, sillä Avastin voi lisätä verenvuodon tai haavan huonontuneen paranemisen vaaraa leikkauksen jälkeen. - jos sinulla on korkea verenpaine, jota ei ole saatu hyvin hallintaan verenpainelääkkeillä, sillä Avastin voi kohottaa verenpainetta. - jos sinulla on korkea verenpaine, sillä tällöin proteiinien virtsaan erittymisen vaara voi olla tavallista suurempi. - jos olet yli 65-vuotias ja sinulla on aikaisemmin ollut valtimoveritulppia, sillä nämä tekijät voivat lisätä valtimoveritulppien muodostumisen vaaraa. - jos sinulla itselläsi tai lähisukulaisellasi on verenvuotohäiriöitä tai jos käytät verenohennuslääkkeitä veritulppien ehkäisemiseksi. - jos olet hiljattain saanut antrasykliinejä (tietyntyyppinen syöpälääkkeenä käytettävä antibiootti) tai olet saanut sädehoitoa rintakehän alueelle, sillä Avastin voi lisätä sydämen toimintahäiriöiden vaaraa. Keskustele lääkärisi kanssa myös tapauksissa, joissa varoitukset olisivat koskeneet sinua joskus aikaisemmin. Raskaus Valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana. Avastin voi vahingoittaa syntymätöntä lastasi, koska se saattaa pysäyttää uusien verisuonien muodostumisen. Lääkärisi neuvoo sinua käyttämään ehkäisyä Avastin-hoidon aikana ja ainakin 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Kerro lääkärillesi, jos olet raskaana, tulet raskaaksi tämän hoidon aikana tai suunnittelet raskautta lähiaikoina. Imetys Imettää ei pidä Avastin-hoidon aikana eikä ainakaan 6 kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen, koska lääke saattaa vaikuttaa haitallisesti vauvasi kasvuun ja kehitykseen. Ajaminen ja koneiden käyttö: 29