VALMISTEYHTEENVETO 1

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Irinotecan Ebewe 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra infuusiokonsentraattia sisältää 20 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia, mikä vastaa 17,33 mg irinotekaania. Yksi 2 ml:n injektiopullo sisältää 40 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia. Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 100 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia. Yksi 7,5 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia. Yksi 15 ml:n injektiopullo sisältää 300 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia. Yksi 25 ml:n injektiopullo sisältää 500 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Sisältää myös sorbitolia E420 (45 mg/ml) ja natriumia (alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Kirkas, väritön tai vaaleankeltainen liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia ja jonka ph on 3,0 3,8 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Irinotecan Ebewe -infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on tarkoitettu pitkälle edenneen kolorektaalisyövän hoitoon: - 5-fluorourasiiliin ja foliinihappoon yhdistettynä potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa pitkälle edenneeseen syöpään - ainoana lääkkeenä potilaille, joilla 5-fluorourasiilia sisältävä lääkehoito ei ole tuottanut tulosta. Irinotecan Ebewen ja setuksimabin yhdistelmää käytetään epidermaalisen kasvutekijän reseptoria (EGFR) ilmentävän ja villin tyypin KRAS-geeniä sisältävän metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon silloin, kun potilas ei ole saanut aiempaa hoitoa tai irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito on epäonnistunut (ks. kohta 5.1). Irinotecan Ebewe -infuusiokonsentraattia käytetään yhdessä 5-fluorourasiilin, foliinihapon ja bevasitsumabin kanssa ensilinjan hoitona metastasoituneessa koolon- tai rektumkarsinoomassa. Irinotecan Ebewe -infuusiokonsentraattia käytetään yhdessä kapesitabiinin kanssa ensilinjan hoitona metastasoituneessa koolon- tai peräsuolikarsinoomassa. Hoitoon voidaan lisätä myös bevasitsumabi. 4.2 Annostus ja antotapa Vain aikuisille. Laimentamisen jälkeen Irinotecan Ebewe 20 mg/ml -infuusiokonsentraatti, liuosta varten, infusoidaan ääreis- tai keskuslaskimoon. 2

3 Suositeltu annostus Yksinään käytettynä (aikaisemmin hoitoa saaneelle potilaalle): Suositeltu irinotekaaniannos on 350 mg/m 2 laskimoon minuutin kestoisena infuusiona kolmen viikon välein (ks. antotapa ja kohdat 4.4 ja 6.6). Yhdistelmähoidossa (aikaisemmin hoitamattomalle potilaalle): Irinotekaanin turvallisuutta ja tehoa 5-fluorourasiiliin (5FU) ja foliinihappoon (FA) yhdistettynä on arvioitu seuraavalla hoito-ohjelmalla (ks. kohta 5.1): - Irinotekaani yhdessä 5FU/FA:n kanssa kahden viikon välein Suositeltu irinotekaaniannos on 180 mg/m 2 laskimoon kahden viikon välein minuutin kestoisena infuusiona, minkä jälkeen infusoidaan foliinihappo ja 5-fluorourasiili. Samanaikaisesti annettavan setuksimabivalmisteen annostuksessa ja antotavassa on noudatettava kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedon ohjeita. Potilaalle annetaan normaalisti sama irinotekaaniannos kuin aiemman irinotekaania sisältäneen hoito- ohjelman viimeisten hoitosyklien aikana. Irinotekaania saa antaa aikaisintaan yhden tunnin kuluttua setuksimabi-infuusion päättymisestä. Katso bevasitsumabin annostus ja antotapa sen valmisteyhteenvedosta. Katso samanaikaisesti annettavan kapesitabiinin annostus ja antotapa kohdasta 5.1 ja lue tarvittavat kohdat kapesitabiinin valmisteyhteenvedosta. Annostuksen muuttaminen Irinotekaania voi antaa vasta sen jälkeen, kun kaikki haittavaikutukset ovat korjaantuneet NCI- CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -asteikolla asteelle 0 tai 1 tai kun hoitoon liittyvä ripuli on täysin parantunut. Tätä seuraavan infuusiohoidon alussa irinotekaanin, ja tarvittaessa 5FU:n, annosta on pienennettävä aiemman infuusion yhteydessä havaittujen vaikeimpien haittavaikutusten mukaan. Hoitoa on siirrettävä 1 2 viikolla, jotta hoitoon liittyneet haittavaikutukset ehtivät korjaantua. Jos potilaalla ilmenee seuraavia haittavaikutuksia, irinotekaanin ja/tai 5FU:n annosta on tarvittaessa pienennettävä %: - hematotoksisuus (asteen 4 neutropenia, kuumeinen neutropenia [asteen 3 4 neutropenia ja asteen 2 4 kuume], trombosytopenia ja asteen 4 leukopenia) - muu kuin hematologinen toksisuus (aste 3 4). Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa on noudatettava kyseisen setuksimabivalmisteen valmisteyhteenvedon mukaisia suosituksia annostuksen muuttamisesta. Bevasitsumabin ja irinotekaani/5fu/fa-yhdistelmän yhteiskäytössä on tarkistettava bevasitsumabia koskevat annostusmuutokset sen valmisteyhteenvedosta. Yhdessä kapesitabiin kanssa käytettäessä 65 vuotta täyttäneille ja sitä vanhemmille potilaille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä annokseen 800 mg/m 2 kahdesti vuorokaudessa, kuten on mainittu kapesitabiinin valmisteyhteenvedossa. Katso myös yhdistelmähoitoa koskevat suositukset annosmuutoksia varten kapesitabiinin valmisteyhteenvedosta. 3

4 Hoidon kesto: Irinotekaanihoitoa on jatkettava, kunnes tauti etenee objektiivisesti arvioituna tai potilaalla ilmenevä toksisuus ei ole enää hyväksyttävää. Erityispotilasryhmät Maksan vajaatoiminta Monoterapia: Jos potilaan toimintakykyluokka on 2, irinotekaanin aloitusannos määritetään veren bilirubiiniarvojen (enintään kolme kertaa viitearvojen yläraja) perusteella. Jos näillä potilailla on hyperbilirubinemia ja tromboplastiiniaika on yli 50 % pidempi, irinotekaaniin puhdistuma on heikentynyt (ks. kohta 5.2) ja hematotoksisuuden riski on siksi suurentunut. Siksi tämän potilasryhmän verenkuvaa on seurattava viikoittain. - Jos potilaan bilirubiiniarvo on 1,5 kertaa viitearvojen yläraja, irinotekaanin suositeltu annostus on 350 mg/m 2 - Jos potilaan bilirubiiniarvo on 1,5 3 kertaa viitearvojen yläraja, irinotekaanin suositeltu annostus on 200 mg/m 2 - Jos potilaan bilirubiiniarvo on yli 3 kertaa viitearvojen yläraja, potilasta ei saa hoitaa irinotekaanilla (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Irinotekaania sisältävän yhdistelmähoidon antamisesta maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tietoa. Munuaisten vajaatoiminta Irinotekaanin antamista ei suositella, jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, koska valmisteen käyttöä ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. (Ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Iäkkäät potilaat Iäkkäillä potilailla ei ole tehty erityisiä farmakokineettisiä tutkimuksia. Tälle potilasryhmälle annettava annos on kuitenkin määritettävä huolellisesti, koska heidän elintoimintonsa ovat useammin heikentyneet. Iäkkäitä potilaita on seurattava tehostetusti (ks. kohta 4.4). Lapset ja nuoret Irinotekaania ei saa antaa lapsille eikä nuorille. Antotapa Irinotekaani on sytotoksinen aine, ks. kohdasta 6.6 ohjeet laimentamiseen, erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet. Irinotekaania ei saa antaa bolusinjektiona eikä alle 30 minuuttia tai yli 90 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Hoidon kesto Irinotekaanihoitoa tulee jatkaa, kunnes tauti objektiivisesti arvioituna etenee tai potilaalla ilmenevä toksisuus ei ole enää hyväksyttävää. 4.3 Vasta-aiheet - Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus ja/tai suolitukos (ks. kohta 4.4). - Aiempi vaikea yliherkkyys irinotekaanihydrokloriditrihydraatille tai jollekin Irinotecan Ebewen apuaineelle. - Imetys (ks. kohdat 4.6 ja 4.4). - Bilirubiiniarvot yli kolminkertaiset viitearvojen ylärajaan nähden (ks. kohta 4.4). - Vaikea luuytimen vajaatoiminta. - WHO-toimintakykyluokka > 2. 4

5 - Samanaikainen mäkikuisman käyttö (ks. kohta 4.5). - Samanaikainen keltakuumerokotteen käyttö (kuolemaan johtavan, yleistyneen rokotereaktion riski, ks. kohta 4.5). Tarkista setuksimabin, bevasitsumabin tai kapesitabiinin muut vasta-aiheet kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedosta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Irinotekaania saa antaa vain solunsalpaajahoitoon erikoistuneessa hoitoyksikössä syövän kemoterapiaan perehtyneen lääkärin valvonnassa. Irinotekaanin haittavaikutusten luonteen ja ilmaantuvuuden vuoksi valmistetta tulee määrätä seuraavissa tapauksissa vasta, kun hoidon odotettavissa olevat hyödyt ja mahdolliset riskit on punnittu: - riskiryhmään kuuluvat potilaat, etenkin, jos potilaan WHO-toimintakykyluokka = 2. - muutamat harvinaiset tapaukset, jolloin potilas ei todennäköisesti noudata haittavaikutusten hoitoon liittyviä suosituksia (viivästyneen ripulin ilmetessä on aloitettava välittömästi pitkäkestoinen ripulilääkitys ja juotava runsaasti nestettä). Näille potilaille suositellaan tiivistä seurantaa sairaalassa. Kun irinotekaania käytetään yksinään, antoväli on tavallisesti kolme viikkoa. Viikoittaista annostusta (ks. kohta 5.1) voidaan kuitenkin harkita, jos potilas saattaa tarvita tiiviimpää seurantaa tai jos vaikean neutropenian riski on erityisen suuri. Viivästynyt ripuli Potilaalle on kerrottava riskistä sairastua viivästyneeseen ripuliin, joka ilmaantuu vasta yli 24 tunnin kuluttua irinotekaanin antamisesta milloin tahansa ennen seuraavaa hoitokertaa. Valmistetta yksinään käytettäessä aika (mediaani) irinotekaani-infuusiosta ensimmäisen ripuliulosteen ilmaantumiseen oli viisi vuorokautta. Potilaan on ilmoitettava lääkärille viipymättä ripulin ilmaantumisesta ja aloitettava asianmukainen hoito heti. Potilaalla on suurentunut ripulin ilmaantumisen riski, jos hän on saanut aiemmin sädehoitoa vatsan/lantion alueelle, jos hänellä on ennen hoidon aloittamista hyperleukosytoosi, jos potilaan toimintakykyluokka on 2 tai jos potilas on nainen. Jos ripulia ei hoideta asianmukaisesti, se voi olla hengenvaarallinen, etenkin jos potilaalla on samanaikaisesti neutropenia. Potilaan on heti ensimmäisen ripuliulosteen ilmaannuttua ryhdyttävä juomaan runsaasti elektrolyyttejä sisältäviä juomia ja aloitettava heti asianmukainen ripulilääkitys. Ripulilääkityksen määrää irinotekaania antanut hoitoyksikkö. Potilaan on hankittava hänelle määrätyt ripulilääkkeet heti sairaalasta kotiuttamisen jälkeen, jotta hän voi aloittaa ripulin hoidon heti sen ilmaantuessa. Potilaan on myös ilmoitettava lääkärille tai irinotekaania antaneelle hoitoyksikölle ripulin ilmaantumisesta. Ripulin hoitoon suositellaan nykyään suuria loperamidiannoksia (aloitusannos 4 mg, minkä jälkeen 2 mg kahden tunnin välein). Tätä hoitoa on jatkettava vielä 12 tunnin ajan viimeisestä ripuliulosteesta eikä hoitoa saa muuttaa. Loperamidia ei saa missään tapauksessa käyttää tällä annostuksella pidempään kuin 48 tuntia paralyyttisen ileuksen riskin vuoksi. Hoidon on kuitenkin kestettävä vähintään 12 tuntia. Potilaalle on annettava ripulilääkityksen lisäksi laajakirjoista antibioottia estohoitona, silloin kun ripuliin liittyy vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 500 solua/mm 3 ). Seuraavissa tapauksissa suositellaan ripulin ilmaantuessa antibioottihoidon lisäksi sairaalahoitoa: - ripuliin liittyy kuumetta - ripuli on vaikea (vaatii laskimoon annettavaa nesteytystä) - ripuli on jatkunut yli 48 tuntia suuriannoksisen loperamidihoidon jälkeen. 5

6 Loperamidia ei saa antaa estohoitona edes potilaille, joilla on esiintynyt viivästynyttä ripulia aiemmilla hoitokerroilla. Jos potilaalla on ollut vaikeaa ripulia, annoksen pienentämistä seuraavilla hoitokerroilla suositellaan (ks. kohta 4.2). Hematologia Irinotekaanihoidon aikana suositellaan täydellisen verenkuvan seuraamista viikoittain. Potilaalle on kerrottava neutropenian riskistä ja kuumeen merkityksestä. Kuumeinen neutropenia (kuume > 38 C ja neutrofiilimäärä solua/mm 3 ) on hoidettava heti sairaalassa laajakirjoisilla laskimoon annettavilla antibiooteilla. Jos potilaalla on esiintynyt vaikeita hematologisia tapahtumia, annoksen pienentämistä seuraavan antokerran yhteydessä suositellaan (ks. kohta 4.2). Jos potilaalla on vaikeaa ripulia, infektioiden ja hematotoksisuuden riski suurenee. Vaikeaa ripulia sairastavalta potilaalta on tutkittava täydellinen verenkuva. Maksan vajaatoimintaa sairastavat Maksan toimintakokeet on tehtävä ennen hoidon aloittamista ja ennen jokaista hoitokertaa. Potilaan täydellistä verenkuvaa on seurattava viikoittain, jos hänen bilirubiiniarvonsa ovat 1,5 3 kertaa viitearvojen yläraja, koska irinotekaanin puhdistuma on tällöin pienentynyt (ks. 5.2) ja tämän potilasryhmän hematotoksisuuden vaara on siten suurentunut. Jos potilaan bilirubiiniarvot ovat yli kolme kertaa viitearvojen yläraja, irinotekaania ei saa antaa (ks. kohta 4.3). Pahoinvointi ja oksentelu Estohoitoa antiemeeteillä suositellaan ennen jokaista irinotekaanihoitokertaa. Pahoinvointia ja oksentelua on ilmoitettu usein. Jos potilas oksentelee viivästyneen ripulin yhteydessä, hänet on otettava sairaalahoitoon mahdollisimman pian. Akuutti kolinerginen oireyhtymä Jos potilaalle kehittyy akuutti kolinerginen oireyhtymä (varhaisessa vaiheessa ilmaantuva ripuli ja erilaiset muut merkit ja oireet, kuten hikoilu, vatsan kouristelu, mioosi ja lisääntynyt syljeneritys), potilaalle on annettava atropiinisulfaattia (0,25 mg ihon alle), ellei se ole kliinisesti vasta-aiheista (ks. kohta 4.8). Hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on astma. Jos potilaalle kehittyy akuutti vaikea kolinerginen oireyhtymä, seuraavien irinotekaaniannosten yhteydessä suositellaan antamaan estohoitona atropiinisulfaattia. Hengityshäiriöt Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka ilmenee keuhkoinfiltraatteina, on melko harvinainen irinotekaanihoidon aikana. Interstitiaalinen keuhkosairaus voi olla kuolemaan johtava. Riskitekijöitä, jotka mahdollisesti liittyvät interstitiaalisen keuhkosairauden kehittymiseen, ovat aiempi keuhkotoksisten lääkkeiden käyttö, sädehoito ja kantasoluryhmiä stimuloivien kasvutekijöiden (CSF) käyttö. Riskiryhmään kuuluvien potilaiden tilaa on seurattava tarkoin hengitysoireiden varalta sekä ennen irinotekaanihoitoa että sen aikana. Ekstravasaatio Vaikka irinotekaani ei olekaan tunnettu rakkuloita aiheuttava aine, ekstravasaatiota on pyrittävä välttämään ja infuusiokohtaa on tarkkailtava tulehduksen merkkien varalta. Jos ekstravasaatiota tapahtuu, altistunut kohta on huuhdeltava ja jäähdytettävä jäällä. Iäkkäät potilaat Koska iäkkään potilaan elintoiminnot, kuten maksan toiminta, ovat useammin heikentyneet, varovaisuutta on noudatettava irinotekaaniannoksen valinnassa tähän potilasryhmään kuuluville (ks. kohta 4.2). Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus ja/tai suolitukos 6

7 Potilasta ei saa hoitaa irinotekaanilla ennen kuin suolitukos on lauennut (ks. kohta 4.3). Munuaisten vajaatoiminta Valmisteen käyttöä ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Sydänsairaudet Irinotekaanihoidon jälkeen on todettu sydänlihasiskemioita etenkin potilailla, joilla on jokin sydänsairaus, muita sydänsairauksien tunnettuja riskitekijöitä tai jotka ovat aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa (ks. kohta 4.8). Potilaita, joilla on tunnettuja riskitekijöitä, on näin ollen seurattava huolellisesti, ja muutettavissa olevat riskitekijät (esim. tupakointi, korkea verenpaine ja hyperlipidemia) on pyrittävä minimoimaan. Immuunivastetta vähentävät vaikutukset / infektioherkkyyden lisääntyminen Elävien tai elävien, heikennettyjen rokotteiden antaminen potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt kemoterapia-aineen kuten irinotekaanin antamisen vuoksi, voi aiheuttaa vakavan tai kuolemaan johtavan infektion. Elävän rokotteen antamista irinotekaania saaville potilaille on vältettävä. Tapettuja tai inaktivoituja rokotteita voidaan antaa, mutta niiden aiheuttama vaste voi olla tavanomaista heikompi. Muut Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei tule käyttää tätä lääkettä. Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton. Harvinaisissa tapauksissa on todettu munuaisten vajaatoimintaa, hypotensiota tai verenkiertokollapsi potilailla, joilla on ollut ripulin ja/tai oksentelun aiheuttama elimistön kuivumistila tai sepsis. Raskaudenehkäisystä on huolehdittava hoidon ajan sekä vähintään kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.6). Irinotekaanin samanaikainen käyttö CYP3A4-entsyymiä voimakkaasti estävien (esim. ketokonatsoli) tai indusoivien (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, mäkikuisma) lääkeaineiden kanssa voi muuttaa irinotekaanin metaboliaa, joten yhteiskäyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia irinotekaanin ja hermo-lihasliitosta salpaavien lääkeaineiden välillä ei voida sulkea pois. Koska irinotekaanilla on antikoliiniesteraasiaktiivisuutta, lääkeaineet, joilla on antikoliiniesteraasiaktiivisuutta, saattavat pidentää suksametonin hermo-lihasliitosta salpaavia vaikutuksia ja kumota ei-depolarisoivien lääkeaineiden hermo-lihasliitossalpauksen. Useissa tutkimuksissa on osoitettu, että CYP3A:ta indusoivien antikonvulsiivisten lääkeaineiden (esim. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai fenytoiinin) samanaikainen käyttö pienentää altistusta irinotekaanille, SN-38:lle ja SN-38:n glukuronidille ja heikentää farmakodynaamisia vaikutuksia. Tällaisten antikonvulsiivisten lääkeaineiden vaikutukset näkyivät SN-38:n ja SN-38G:n AUCarvojen pienenemisenä vähintään puoleen. Sytokromi P450 3A -entsyymien induktion lisäksi glukuronidaation ja sapenerityksen lisääntyminen saattaa vähentää altistusta irinotekaanille ja sen metaboliiteille. Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että samanaikainen ketokonatsolin antaminen pienensi aminopentanohapon (APC) AUC-arvoa 87 % ja suurensi SN-38:n AUC-arvoa 109 % verrattuna hoitoon pelkällä irinotekaanilla. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään estävän (esim. ketokonatsoli) tai indusoivan (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali tai 7

8 fenytoiini) sytokromi P450 3A4 -entsyymien välittämää lääkeainemetaboliaa. Irinotekaanin samanaikainen anto tätä metaboliareittiä estävän tai indusoivan lääkeaineen kanssa saattaa muuttaa irinotekaanin metaboliaa ja sitä tulisi välttää (ks. kohta 4.4). Pienessä farmakokineettisessä tutkimuksessa (n = 5), jossa potilaat saivat samanaikaisesti 350 mg/m 2 irinotekaania ja 900 mg mäkikuismaa (Hypericum perforatum), irinotekaanin aktiivisen metaboliitin SN-38:n pitoisuus plasmassa pieneni 42 %. Mäkikuisma pienentää SN-38:n pitoisuutta plasmassa eikä mäkikuismaa saa siksi antaa irinotekaanin kanssa (ks. kohta 4.3). 5-fluorourasiinin ja foliinihapon samanaikainen anto yhdistelmähoidossa ei muuta irinotekaanin farmakokinetiikkaa. Atatsanaviirisulfaatti Atatsanaviirisulfaatin, joka on CYP3A4:n ja UGT1A1:n estäjä, samanaikainen käyttö voi lisätä systeemistä altistumista irinotekaanin aktiiviselle metaboliitille SN-38:lle. Lääkäreiden on otettava tämä huomioon, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti. Kaikille sytostaattisille aineille yhteiset yhteisvaikutukset: Antikoagulantit Kasvaimia aiheuttavien sairauksien suurentuneen verisuonitukosten riskin vuoksi antikoagulantteja käytetään yleisesti. Jos K-vitamiiniantagonistien käyttö on tarpeen, INR-arvoa on tarkkailtava tavanomaista tiheämmin, sillä kyseisten lääkkeiden terapeuttinen indeksi on kapea, yksilön sisäinen veren trombogeenisyyden vaihtelu on suurta ja oraalisten antikoagulanttien ja syövän hoitoon käytettävän solunsalpaajahoidon väliset yhteisvaikutukset ovat mahdollisia. Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista - Keltakuumerokote: rokotteen aiheuttaman, kuolemaan johtavan yleisreaktion riski. Samanaikaista käyttöä ei suositella - Elävät, heikennetyt rokotteet (keltakuumetta lukuun ottamatta): systeemisen, mahdollisesti kuolemaan johtavan sairauden riski (esim. infektiot). Riski on suurempi potilailla, joiden immuunipuolustus on heikentynyt jo perussairauden vuoksi. Inaktivoitua rokotetta on käytettävä, jos sellainen on saatavana (polio). - Fenytoiini: kouristusten pahenemisen riski, koska sytostaatin käyttö heikentää suun kautta otettavan fenytoiinin imeytymistä, tai toksisuusriskin suureneminen, koska fenytoiini lisää maksametaboliaa. Samanaikainen käyttö otettava huomioon - Siklosporiini, takrolimuusi: liian voimakas immunosuppressio ja lymfoproliferaation riski. Siitä ei ole näyttöä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Interaktiotutkimuksen tulokset osoittavat, että bevasitsumabilla ei ole merkitsevää vaikutusta irinotekaanin ja sen aktiivisen metaboliitin, SN-38:n, farmakokinetiikkaan. Tämä ei kuitenkaan poissulje niiden farmakologisista ominaisuuksista johtuvaa toksisuuden lisääntymistä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Irinotekaanin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeissa on todettu, että irinotekaanilla on haitallinen vaikutus jälkeläisten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). Raskaus Irinotekaanin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoa. Irinotekaani oli alkiotoksinen ja teratogeeninen 8

9 eläimillä (ks. kohta 5.3). Eläinkokeiden tulosten ja irinotekaanin vaikutusmekanismin vuoksi tätä ainetta ei saa käyttää raskauden aikana, etenkään ensimmäisellä kolmanneksella, ellei se ole selvästi tarpeen. Hoidosta saatavia hyötyjä on arvioitava tapauskohtaisesti suhteessa sikiölle mahdollisesti aiheutuvaan riskiin. Hedelmällisessä iässä olevat naiset/ehkäisy Hedelmällisessä iässä olevia naisia, jotka saavat irinotekaania, tulee neuvoa välttämään raskaaksi tuloa ja ilmoittamaan hoitavalle lääkärille välittömästi, jos he tulevat raskaaksi. Miehiä ja hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan hoidon jälkeen. Imetys Ei tiedetä, erittyykö irinotekaani ihmisen rintamaitoon. Imettävien rottien maidossa on havaittu 14 C-irinotekaania. Koska irinotekaanihoito saattaa aiheuttaa imetettävälle lapselle haittavaikutuksia, irinotekaanihoidon aikana ei saa imettää (ks. kohta 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita on varoitettava, että irinotekaanin anto voi aiheuttaa huimausta tai näköhäiriöitä 24 tunnin ajan hoidon antamisen jälkeen. Potilasta on siksi kehotettava olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita. 4.8 Haittavaikutukset Tässä kohdassa mainitut haittavaikutukset viittaavat vain irinotekaaniin. Siitä ei ole näyttöä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa ilmoitetut lisähaittavaikutukset olivat samoja, joita odotetaan esiintyvän setuksimabin käytön yhteydessä (kuten aknemuotoinen ihottuma 88 %:lla). Katso siis irinotekaanin ja setuksimabin yhteiskäyttöä koskevat haittavaikutustiedot setuksimabin valmisteyhteenvedosta. Katso bevasitsumabin valmisteyhteenvedosta tiedot haittavaikutuksista, joita ilmenee bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa. Kapesitabiinihoidon aiheuttamien haittavaikutusten lisäksi kapesitabiinin ja irinotekaanin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia tai niitä on esiintynyt useammin kuin pelkästään kapesitabiinia saaneilla: Hyvin yleiset, kaikki vakavuusasteet: tromboosi/embolia; Yleiset, kaikki vakavuusasteet: yliherkkyysreaktio, sydäniskemia/infarkti; Yleiset, luokan 3 ja 4 haittavaikutukset: kuumeinen neutropenia. Katso kapesitabiinin valmisteyhteenvedosta kaikki kapesitabiinilla esiintyneet haittavaikutukset. Kapesitabiinihoidon aiheuttamien haittavaikutusten lisäksi kapesitabiinilla yhdessä irinotekaanin ja bevasitsumabin kanssa hoidetuilla potilailla on raportoitu seuraavia luokan 3 ja 4 haittavaikutuksia tai niitä on esiintynyt useammin kuin pelkästään kapesitabiinia saaneilla: Yleiset, luokan 3 ja 4 haittavaikutukset: neutropenia, tromboosi/embolia, hypertensio ja sydäniskemia/infarkti. Katso kapesitabiinin ja bevasitsumabin valmisteyhteenvedosta kaikki kapesitabiinilla ja bevasitsumabilla esiintyneet haittavaikutukset. Seuraavassa mainitut haittavaikutukset liittyvät mahdollisesti tai todennäköisesti irinotekaaniinfuusioon, ja niitä on ilmoitettu 765 potilaalla suositeltua annostusta 350 mg/m 2 monoterapiana saaneilla ja 145 irinotekaanin ja 5FU/FA:n yhdistelmää kahden viikon ajan suositeltuina annoksina 180 mg/m 2 saaneilla potilailla. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat varhainen ja viivästynyt ripuli, neutropenia, anemia, trombosytopenia, alopekia ja kuume ilman infektiota. Irinotekaanin annosta rajoittavat ja välitöntä hoitoa vaativat haittavaikutukset ovat varhainen ja viivästynyt ripuli, joka voi olla vaikea ja vaikeasti hoidettava, neutropenia, pahoinvointi 9

10 ja/tai oksentelu ja hengitysvaikeudet. Ilmaantuvuuden arviointi: Hyvin yleiset ( 1/10); Yleiset ( 1/100 to <1/10); Melko harvinaiset ( 1/1000, <1/100); Harvinaiset ( 1/10 000, <1/1000); Hyvin harvinaiset (<1/10 000); tuntemattomat (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) INFEKTIOT Melko harvinaiset: Munuaisten vajaatoimintaa, hypotensiota tai sydämen verenkierron vajaatoimintaa on havaittu potilailla, joilla on ollut sepsis. VERI JA IMUKUDOS Neutropenia on annosta rajoittava toksinen vaikutus. Neutropenia oli palautuvaa eikä se kumuloitunut. Mediaaniaika pienimpään arvoon (nadir) oli 8 vuorokautta riippumatta siitä mitä käytettiin monoterapiassa tai yhdistelmähoidossa. Monoterapia: Hyvin yleinen: Neutropeniaa havaittiin 78,7 %:lla potilaista ja 22,6 %:lla potilaista se oli vakavaa (neutrofiilimäärä < 500 solua/mm³). Arvioitavissa olevista hoitokerroista 18 %:ssa neutrofiilimäärä oli alle solua/mm³, ja 7,6 %:ssa neutrofiilimäärä oli < 500 solua/mm³. Täysi toipuminen tapahtui yleensä 22. vuorokauteen mennessä. Anemiaa raportoitiin noin 58,7 %:lla potilaista (8 %:lla hemoglobiiniarvot < 80 g/l ja 0,9 %:lla < 65 g/l). Infektioepisodeja esiintyi noin 10,3 %:lla potilaista (2,5 %:ssa hoitokerroista). Yleinen: Kuumetta raportoitiin vaikean neutropenian yhteydessä 6,2 %:lla potilaista ja 1,7 %:ssa hoitokerroista. Infektioepisodeja ja vaikeaa neutropeniaa esiintyi noin 5,3 %:lla potilaista (1,1 %:ssa hoitokerroista), ja johti kahdessa tapauksessa kuolemaan. Trombosytopeniaa (< solua/mm³) todettiin 7,4 %:lla potilaista ja 1,8 %:ssa hoitokerroista ja 0,9 %:ssa trombosyyttimäärä oli solua/mm 3, mikä oli 0,2 % hoitokerroista. Lähes kaikki potilaat toipuivat 22. päivään mennessä. Yhdistelmähoito: Hyvin yleinen: Neutropeniaa havaittiin 82,5 %:lla potilaista ja 9,8 %:lla potilaista se oli vakavaa (neutrofiilimäärä < 500 solua/mm³). Arvioitavissa olevista hoitokerroista 67,3 %:ssa neutrofiilimäärä oli alle solua/mm³, ja 2,7 %:ssa neutrofiilimäärä oli < 500 solua/mm³. Täysi toipuminen saavutettiin yleensä 7 8 vuorokaudessa. Anemiaa raportoitiin 97,2 %:lla potilaista (2,1 %:lla hemoglobiiniarvot < 80 g/l). Trombosytopeniaa (< solua/mm³) todettiin 32,6 %:lla potilaista ja 21,8 %:ssa hoitokerroista. Vakavaa trombosytopeniaa ( solua/mm³) ei havaittu. Yleinen: Kuumetta raportoitiin vakavan neutropenian yhteydessä 3,4 %:lla potilaista ja 0,9 %:ssa hoitokerroista. Infektioepisodeja esiintyi noin 2 %:lla potilaista (0,5 %:ssa hoitokerroista) ja niihin liittyi vakavaa neutropeniaa noin 2,1 %:lla potilaista (0,5 %:ssa hoitokerroista), ja johti yhdessä tapauksessa kuolemaan. Hyvin harvinainen: Yksi tapaus perifeeristä trombosytopeniaa, johon liittyi trombosyyttivastaaineiden muodostumista, on raportoitu. IMMUUNIJÄRJESTELMÄ Melko harvinainen: Lievät allergiset reaktiot. Harvinainen: Anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot. HERMOSTO 10

11 Hyvin harvinainen: Markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu hyvin harvoin ohimeneviä puhehäiriöitä, jotka liittyvät irinotekaani-infuusioon. SYDÄN Harvinainen: Hypertensio infuusion aikana tai sen jälkeen. HENGITYSELIMET, RINTAKEHÄ JA VÄLIKARSINA Melko harvinainen: Interstitiaalinen keuhkosairaus keuhkoinfiltraattien muodossa. Varhaisvaikutuksia, kuten hengenahdistusta, on raportoitu (ks. kohta 4.4). RUOANSULATUSELIMISTÖ Viivästynyt ripuli Irinotekaanin annosta rajoittava haittavaikutus on viivästynyt ripuli (esiintyy yli 24 tunnin kuluttua annostelusta). Monoterapia: Hyvin yleinen: Vakavaa ripulia ilmaantui 20 %:lla potilaista, jotka noudattivat ripulin hoitosuosituksia. Arvioitavissa olevien hoitokertojen aikana 14 %:lla esiintyy vaikeaa ripulia. Mediaaniaika irinotekaani-infuusiosta ensimmäisen ripuliulosteen ilmaantumiseen oli viisi vuorokautta. Yhdistelmähoito: Hyvin yleinen: Vakavaa ripulia ilmaantui 13,1 %:lle potilaista, jotka noudattivat ripulin hoitosuosituksia. Arvioitavissa olevien hoitokertojen aikana 3,9 %:lla esiintyy vaikeaa ripulia. Melko harvinainen: Pseudomembranoottista koliittia on raportoitu. Yksi tapaus on dokumentoitu bakteriologisesti (Clostridium difficile). Pahoinvointi ja oksentelu Monoterapia: Hyvin yleinen: Pahoinvointi ja oksentelu olivat vaikeita noin 10 %:lla potilaista, joita hoidettiin antiemeeteillä. Yhdistelmähoito: Yleinen: Vaikeaa pahoinvointia (2,1 %) ja oksentelua (2,8 %) ilmeni yhdistelmähoidossa vähemmän kuin pelkkää irinotekaania käytettäessä. Kuivuminen Yleinen: Ripuliin ja/ tai oksenteluun yleisesti liittyvää kuivumista on ilmoitettu. Melko harvinainen: Joillakin potilailla on ilmoitettu munuaisten vajaatoimintaa, verenpaineen alenemista tai sydämen ja verenkierron vajaatoimintaa, silloin kun potilaalla on ollut ripulin ja/tai oksentelun aiheuttamaa kuivumista. Muut ruoansulatuselimistön häiriöt Yleinen: Irinotekaanin ja/tai loperamidin käyttöön liittyvää ummetusta on havaittu: pelkkää irinotekaania käytettäessä alle 10 %:lla potilaista yhdistelmähoidossa 3,4 %:lla potilaista. Melko harvinainen: Suolitukos, ileus tai maha-suolikanavan verenvuoto Harvinainen: Koliitti, mukaan lukien umpisuolitulehdus, iskeeminen ja haavainen koliitti ja suolen puhkeama. 11

12 Irinotekaanihoitoon on joissakin harvinaisissa tapauksissa yhdistetty oireinen tai oireeton haimatulehdus. Muita, lieviä vaikutuksia ovat olleet ruokahaluttomuus, vatsakipu ja limakalvotulehdus. IHO JA IHONALAINEN KUDOS Hyvin yleinen: Palautuva alopekia. Melko harvinainen: Lieviä ihoreaktioita. YLEISOIREET JA ANTOPAIKASSA TODETTAVAT HAITAT Hyvin yleinen: Kuumetta ilman infektiota ja ilman samanaikaista vaikeaa neutropeniaa ilmeni 12 %:lla monoterapiaa saavista potilaista ja 6,2 %:lla yhdistelmähoitoa saavista potilaista. Yleinen: Akutti kolinerginen oireyhtymä: Vaikea, ohimenevä akuutti kolinerginen oireyhtymä havaittiin 9 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 1,4 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Tärkeimmiksi oireiksi määriteltiin varhainen ripuli ja erilaiset muut oireet, kuten vatsakipu, silmän sidekalvotulehdus, riniitti, verenpaineen aleneminen, vasodilataatio, hikoilu, kylmänväristykset, sairaudentunne, heitehuimaus, näköhäiriöt, mioosi, kyynelvuoto ja lisääntynyt syljeneritys ensimmäisten 24 tunnin sisällä irinotekaani-infuusiosta. Tällaiset oireet häviävät atropiinin annon jälkeen (ks. kohta 4.4). Astenia oli vaikeaa alle 10 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 6,2 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Syy-yhteyttä irinotekaanihoitoon ei ole osoitettu selkeästi.. Kuumetta ilman infektiota ja ilman samanaikaista vaikeaa neutropeniaa ilmeni 12 %:lla monoterapiaa saavista potilaista ja 6,2 %:lla yhdistelmähoitoa saavista potilaista. Melko harvinainen: Lievä reaktioita infuusiokohdassa on raportoitu. LUUSTO, LIHAKSET JA SIDEKUDOS Harvinainen: Varhaisvaikutuksia, kuten lihassupistuksia tai -spasmeja ja tuntoharhoja, on raportoitu. TUTKIMUKSET Hyvin yleinen: Yhdistelmähoidossa todettiin ohimenevää (1. ja 2. asteen) ALAT-arvon suurenemista 15 %:lla, ASAT-arvon suurenemista 11 %:lla, alkalisen fosfataasin arvon suurenemista 11 %:lla ja bilirubiiniarvon suurenemista 10 %:lla potilaista, joilla ei ollut etenevää maksametastaasia. Yleinen: Pelkkää irinotekaania käytettäessä ilmeni ohimenevää ja lievää tai kohtalaista seerumin transaminaasiarvojen suurenemista 9,2 %:lla potilaista, alkalisen fosfataasiarvon suurenemista 8,1 %:lla ja bilirubiiniarvon suurenemista 1,8 %:lla potilaista, joilla ei ollut etenevää maksametastasointia. Ohimenevää ja lievää tai kohtalaista seerumin kreatiniinipitoisuuksien suurenemista ilmeni 7,3 %:lla potilaista. Yhdistelmähoidossa ohimenevää 3. asteen seerumin bilirubiiniarvojen suurenemista havaittiin 1 %:lla potilaista. Neljännen asteen muutoksia ei esiintynyt. Harvinainen: Hypokalemia ja hyponatremia yleensä liittyen ripuliin ja oksenteluun. Hyvin harvinainen: Amylaasi- ja/tai lipaasitasojen nousua. On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 12

13 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia, joissa suositeltu hoitoannos on ylittynyt enintään noin kaksinkertaisesti, on ilmoitettu. Tällaiset annokset voivat olla kuolemaan johtavia. Ilmoitetuista haittavaikutuksista tärkeimmät olivat vaikea neutropenia ja vaikea ripuli. Irinotekaanille ei tunneta vastalääkettä. Maksimaalinen elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava ripulista johtuvan elimistön kuivumisen estämiseksi ja mahdollisten tulehduksellisten komplikaatioiden hoitamiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antineoplastiset lääkkeet, ATC-koodi: L01XX19 Kokeelliset tiedot Irinotekaani on puolisynteettinen kamptotekiinin johdos. Se on antineoplastinen aine, joka estää spesifisesti DNA:n topoisomeraasi I:tä. Irinotekaani metaboloituu karboksyyliesteraasin vaikutuksesta useimmissa kudoksissa SN-38:ksi, joka on todettu aktiivisemmaksi kuin irinotekaani puhdistetussa topoisomeraasi I:ssä ja irinotekaania sytotoksisemmaksi useissa hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoissa. DNA:n topoisomeraasi I:n esto irinotekaanilla tai SN-38:lla aiheuttaa yksiketjuisen DNA:n vaurioita, jotka salpaavat DNA:n replikaatiohaarukan ja vastaavat sytotoksisuudesta. Tämä sytotoksinen aktiivisuus on todettu ajasta riippuvaiseksi ja S- faasispesifiseksi. P-glykoproteiinin MDR ei tunnista irinotekaania eikä SN-38:aa merkittävässä määrin in vitro, ja irinotekaanilla on sytotoksista aktiivisuutta doksorubisiinille ja vinblastiinille resistenttejä solulinjoja vastaan. Irinotekaanilla on lisäksi laaja antituumorivaikutus in vivo hiiren kasvainmalleissa (P03 haimatiehyen adenokarsinooma, MA16/C nisän adenokarsinooma, C38 ja C51 koolonin adenokarsinoomat) ja ihmisen vieraslajisiirteissä (Co-4 koolonin adenokarsinooma, Mx-1 nisän adenokarsinooma, ST-15 ja SC-16 mahalaukun adenokarsinoomat). Irinotekaani on aktiivinen myös P-glykoproteiinia MDR:ää ilmentävissä kasvaimissa (vinkristiinille ja doksorubisiinille resistentit P388-leukemiat). Irinotekaanin antituumorivaikutuksen lisäksi sen tärkein farmakologinen vaikutus on asetyylikoliiniesteraasin esto. Potilaat, joilla on heikentynyt UGT1A1-toiminta Uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi 1A1 (UGT1A1) vaikuttaa irinotekaanin aktiivisen metaboliitin SN-38:n metaboliseen deaktivaatioon inaktiiviseksi SN-38-glukuronidiksi (SN-38G). UGT1A1-geeni on hyvin polymorfinen, mikä aiheuttaa metaboliakapasiteetin yksilöllistä vaihtelua. Yhden spesifisen UGT1A1-geenivariaation promoottoriosassa on polymorfismi, jota kutsutaan UGT1A1*28-variantiksi. Tämä variantti ja muut synnynnäiset UGT1A1-ekspression vajaukset (kuten Crigler Najjarin ja Gilbertin oireyhtymään) liittyvät kyseisen entsyymin heikentyneeseen toimintaan. Meta-analyysin tietojen perusteella asteen 3 ja 4 hematologisen toksisuuden riski on keskisuurten ja suurten irinotekaaniannosten (> 150 mg/m 2 ) jälkeen suurempi henkilöillä, joilla on Crigler Najjarin oireyhtymä (tyypit 1 ja 2), ja henkilöillä, jotka ovat homotsygoottisia UGT1A1*28-alleelin suhteen (Gilbertin oireyhtymä). UGT1A1-genotyypin ja irinotekaanin aiheuttaman ripulin ilmaantumisen välistä yhteyttä ei ole vahvistettu. Jos potilas on homotsygoottinen UGT1A1*28:n suhteen, hänelle annetaan tavanomainen irinotekaanialoitusannos. Potilasta on kuitenkin seurattava hematologisen toksisuuden varalta. Jos potilaalla on aiemmilla hoitokerroilla esiintynyt hematologista toksisuutta, 13

14 irinotekaanialoitusannoksen pienentämistä on harkittava. Tarkkaa ohjetta aloitusannoksen pienentämiseen tälle potilasryhmälle ei ole vahvistettu. Myöhemmät annosmuutokset tehdään potilaan yksilöllisen toleranssin mukaan (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Tietoja UGT1A1-genotyypityksen kliinisen tarpeellisuuden vahvistamiseen ei ole toistaiseksi riittävästi. Kliiniset tiedot Yhdistelmähoito metastaattisen kolorektaalisyövän ensilinjan hoitona Yhdistelmähoito foliinihapon ja 5-fluorourasiilin kanssa Yhdessä kolmannen vaiheen tutkimuksessa 385:lle aiemmin hoitamattomalle potilaalle, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä, annettiin irinotekaania joko kahden viikon välein (ks. kohta 4.2) tai viikoittain. Kahden viikon välein toteutettavassa hoidossa annetaan ensimmäisenä päivänä ensin 180 mg/m 2 irinotekaania, ja sitten infuusioina foliinihappoa (200 mg/m 2 kahden tunnin infuusiona laskimoon) ja 5-fluorourasiilia (400 mg/m 2 boluksena laskimoon ja sen jälkeen 600 mg/m 2 22 tunnin infuusiona laskimoon). Toisena päivänä foliinihappoa ja 5-fluorourasiilia annetaan samoina annoksina ja hoito-ohjelmina. Kerran viikossa toteutettavassa hoidossa irinotekaanin annos on 80 mg/m 2, jota seuraa foliinihappoinfuusio (500 mg/m 2 kahden tunnin ajan laskimoon) ja sitten 5-fluorourasiili- infuusio (2300 mg/m 2 24 tunnin ajan laskimoon) kuuden viikon ajan. Yhdistelmähoitotutkimuksessa, jossa käytettiin edellä kuvattuja kahta hoito-ohjelmaa, irinotekaanin tehoa arvioitiin 198 hoidetulla potilaalla: Yhdistelmähoito (n=198) Viikoittainen annostus (n=50) Irinotekaani Irinotekaani 5FU/FA 5FU/FA +5FU/FA +5FU/FA +5FU/FA Vasteen saaneita (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * p-arvo p<0,001 p=0,045 p=0,005 Aika taudin etenemiseen Annostus kahden viikon välein (n=148) Irinotekaani 5FU/FA (mediaani, kuukautta) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p-arvo p<0,001 NS p=0,001 Vasteen kestoaika (mediaani, kuukautta) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p-arvo NS p=0,043 NS Vasteen kestoaika ja stabilisaatio (mediaani, kuukautta) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p-arvo p<0,001 NS p=0,003 Hoidon epäonnistumiseen kulunut aika (mediaani, 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 kuukautta) p-arvo p=0,0014 NS p<0,001 Elossaoloaika (mediaani, kuukautta) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p-arvo p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorourasiili FA: foliinihappo NS: Ei merkitsevä *: Tutkimussuunnitelman mukainen populaatioanalyysi Kerran viikossa annostelussa vaikeaa ripulia esiintyi 44,4 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona irinotekaania ja 5FU/FA:ta, ja 25,6 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää 21,6 * 14

15 5FU/FA:ta. Vaikeaa neutropeniaa (neutrofiilimäärä < 500 solua mm 3 ) esiintyi 5,8 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona irinotekaania ja 5FU/FA:ta, ja 2,4 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää 5FU/FA:ta. Lisäksi aika (mediaani) toimintakyvyn selkeään huononemiseen oli merkitsevästi pitempi irinotekaania saaneessa ryhmässä kuin pelkkää 5FU/FA:ta saaneessa ryhmässä (p = 0,046). Elämänlaatua arvioitiin tässä kolmannen vaiheen tutkimuksessa EORTC QLQ-C30- kyselylomakkeella. Aika elämänlaadun selkeään huononemiseen oli yhdenmukaisesti pitempi irinotekaania saaneissa ryhmissä. Yleinen terveydentila/elämänlaatu parani hieman, vaikkakaan ei merkitsevästi, enemmän irinotekaania sisältänyttä yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä, mikä osoittaa, että irinotekaani oli yhdistelmähoidossa tehokas elämänlaatua heikentämättä. Yhdistelmähoito bevasitsumabin kanssa: Kolmannen vaiheen satunnaistetussa, vaikuttavalla aineella kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa arvioitiin bevasitsumabin ja irinotekaani/5fu/fa:n yhteiskäyttöä ensilinjan hoitona metastasoituneessa koolon- tai rektumkarsinoomassa (tutkimus AVF2107g). Bevasitsumabin lisääminen irinotekaani /5FU/FA-yhdistelmään paransi kokonaiseloonjäämistä tilastollisesti merkitsevästi. Kliininen hyöty, jota mitattiin kokonaiseloonjäämisenä, todettiin kaikissa ennalta määritellyissä potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien ne, joissa potilaat oli määritelty iän, sukupuolen, toimintakyvyn asteen, primaarikasvaimen sijainnin, affisioituneiden elinten lukumäärän ja metastasoituneen taudin keston suhteen. Katso myös bevasitsumabin valmisteyhteenveto. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto AVF2107g-tutkimuksen tehoa koskeneista tuloksista. AVF2107g Hoitoryhmä 1 Hoitoryhmä 2 irinotekaani/5fu/fa + lumelääke irinotekaani/5fu/fa + Avastin a Potilaiden lukumäärä Kokonaiseloonjääminen Mediaaniaika (kuukautta) 15,6 20,3 95 %:n luottamusväli 14,29 16,99 18,46 24,18 Riskisuhde b 0,660 p-arvo 0,00004 Taudin etenemisestä vapaa eloonjääminen (progression-free survival, PFS) Mediaaniaika (kuukautta) 6,2 10,6 Riskisuhde 0,54 p-arvo <0,0001 Kokonaisvaste Osuus (%) 34,8 44,8 95 %:n luottamusväli 30,2 39,6 39,9 49,8 p-arvo 0,0036 Vasteen kestoaika Mediaaniaika (kuukautta) 7,1 10, persentiili (kuukautta) 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg joka toinen viikko. b suhteessa verrokkiryhmään. Yhdistelmähoito setuksimabin kanssa EMR : Satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabia yhdistettynä irinotekaaniin ja infusoitavaan 5-fluorourasiiliin/foliinihappoon (5-FU/FA) (599 potilasta) sekä samaa kemoterapiaa yksinään (599 potilasta) potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä 15

16 ja jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin hoitoa metastaattiseen sairauteen. Niiden potilaiden, joiden kasvain ilmensi villityypin KRAS-geeniä, osuus oli 64 % siitä potilasryhmästä, jonka KRAS-tila voitiin määrittää. Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa tehon osalta saaduista tuloksista. Kokonaisryhmä Villityypin KRAS-geeniä ilmentävä ryhmä Muuttuja/ tunnusluku setuksimabi plus FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) setuksimabi plus FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176) ORR % (95 % CI) 46,9 (42,9-51,0) 38,7 (34,8-42,8) 59,3 (51,6-66,7) 43,2 (35,8-50,9) p-arvo 0,0038 0,0025 PFS Riskisuhde (95 % CI) 0,85 (0,726-, 0,998) 0,68 (0,501-0,934) p-arvo 0,0479 0,0167 CI = luottamusväli, FOLFIRI = irinotekaani yhdessä infusoitavan 5-FU/FA: kanssa, ORR = objektiivinen hoitovaste (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen tai osittainen hoitovaste), PFS = taudin etenemisestä vapaa eloonjääminen Yhdistelmähoito kapesitabiinin kanssa Satunnaistetusta, kontrolloidusta faasin III tutkimuksesta (CAIRO) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos mg/m 2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein) ja irinotekaanin yhdistelmän käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksottaista hoitoa (n=410) tai yhdistelmähoitoa (n=410). Potilaat saivat jaksottaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitona kapesitabiinia (1250 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan hoitona irinotekaania (350 mg/m 2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1000 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m 2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoito koostui ensilinjan hoitona käytetystä kapesitabiinin (1000 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja irinotekaanin (250 mg/m 2 päivänä 1) yhdistelmästä (XELIRI) ja toisen linjan hoitona annetusta kapesitabiinin (1000 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m 2 päivänä 1) yhdistelmästä. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to-treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan eloonjäämisen mediaani oli kapesitabiini-monoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,1 6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä 7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0-8,3 kuukautta, p=0,0002). Satunnaistetun kontrolloidun faasin II monikeskustutkimuksen (AIO KRK 0604) välianalyysista saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/m 2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein), irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. 115 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiini, irinotekaanin (XELIRI) ja bevasitsumabin yhdistelmällä: kapesitabiini (800 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko), irinotekaani (200 mg/m 2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein) ja bevasitsumabi (7,5 mg/kg minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 118 potilasta satunnaistettiin saamaan hoitoa kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä: kapesitabiini (1000 mg/m 2 kaksi 16

17 kertaa vuorokaudessa, jota seuraa 7 vuorokauden tauko), oksaliplatiini (130 mg/m 2 kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein) ja bevasitsumabi (7,5 mg/kg minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Intent-to-treat-ryhmän taudista vapaa eloonjääminen oli kuuden kuukauden hoidon jälkeen 80 % (XELIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä) verrattuna 74 %:iin (XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä). Kokonaisvaste (täydellinen vaste ja osittainen vaste) oli 45 % (XELOX- hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä) verrattuna 47 %:iin (XELIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä). Monoterapia metastasoituneen kolorektaalisyövän toisen linjan hoitona Toisen ja kolmannen vaiheen kliinisiin tutkimuksiin osallistui yli 980 potilasta, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä (hoito joka kolmas viikko) ja joilla aiempi 5FU-hoito ei ollut tehonnut. Irinotekaanin tehoa arvioitiin 765 potilaalla, joiden tauti eteni dokumentoidusti 5FUhoidon aikana heidän tullessaan mukaan tutkimukseen. Vaiheen III kliininen tutkimus Irinotekaani vs tukihoito Irinotekaani Tukihoito p-arvot n=183 n=90 Taudista vapaa eloonjääminen (progression-free survival, PFS) 6 kuukauden kohdalla (%) Eloonjääminen 12 kuukauden kohdalla (%) Eloonjäämisen mediaani (kuukautta) NA: Ei sovellu * : Tilastollisesti merkitsevä ero Irinotekaani vs 5FU Irinotekaani 5FU n=127 n=129 p-arvot NA NA 33,5 * 26,7 p=0,03 36,2 * 13,8 p=0, ,8 * 32,4 p=0,0351 9,2* 6,5 p=0, ,8* 8,5 p=0,0351 Toisen vaiheen tutkimuksissa, joissa 455 potilasta sai hoitoa kolmen viikon välein, elossa ilman taudin etenemistä oli 6 kuukauden kuluttua 30 % ja elossaoloaika oli 9 kuukautta (mediaani). Aika taudin etenemiseen oli 18 viikkoa (mediaani). Lisäksi tehtiin ei-vertailevia vaiheen II tutkimuksia, joissa 304 potilaalle infusoitiin 125 mg/m 2 irinotekaania laskimoon 90 minuutin aikana kerran viikossa neljänä peräkkäisenä viikkona, minkä jälkeen seurasi kahden viikon hoitotauko. Näissä tutkimuksissa aika taudin etenemiseen oli 17 viikkoa (mediaani) ja elossaoloaika oli 10 kuukautta (mediaani). Samankaltainen turvallisuusprofiili todettiin viikoittaisessa hoito-ohjelmassa, jossa 193 potilaalle annettiin aloitusannoksena 125 mg/m 2 verrattuna kolmen viikon välein toteutettuun hoitoon. Ensimmäinen ripuliuloste todettiin 11. päivänä (mediaani). Yhdistelmähoito setuksimabin kanssa, kun irinotekaania sisältänyt solunsalpaajahoito on epäonnistunut Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon tehoa on tutkittu kahdessa kliinisessä tutkimuksessa. Yhdistelmähoitoa annettiin yhteensä 356 potilaalle, joilla oli epidermaalisen kasvutekijän reseptoria ilmentävä metastasoitunut kolorektaalisyöpä, joiden irinotekaania sisältänyt solunsalpaajahoito oli äskettäin epäonnistunut ja joiden Karnofskytoimintakykypisteet olivat vähintään 60, mutta useimpien Karnofsky-toimintakykypisteet olivat 80. EMR : Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabin ja 17

18 irinotekaanin yhdistelmähoitoa (218 potilasta) pelkkään setuksimabihoitoon (111 potilasta). IMCL CP : Tässä yhden hoitoryhmän avoimessa tutkimuksessa tutkittiin yhdistelmähoitoa 138 potilaalla. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto näiden tutkimusten tehoa koskevista tuloksista: ORR DCR PFS (kk) OS (kk) Tutkimus N n (%) 95 % C I n (%) 95 % C I Mediaa ni 95 % C I Mediaa ni Setuksimabi + irinotekaani EMR : ,5, ,6, (22,9) IMCL CP : (15,2) Setuksimabi EMR : ,1 9,7, 22,3 5,7, 18,1 (55,5) 84 (60,9) 36 (32,4) 18 62,2 52,2, 69,1 23,9, 42,0 95 % C I 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 (10,8) CI = luottamusväli, DCR = potilaat, joilla sairaus saatiin hallintaan (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen hoitovaste, osittainen hoitovast e tai taudin stabilisaatio vähintään 6 viikoksi), ORR = potilaat, joilla saavutettiin objektiivinen hoitovaste (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen tai osittainen hoitovaste), OS = kokonaiseloonjääminen PFS = taudin etenemisestä vapaa eloonjääminen Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon teho oli parempi verrattuna pelkkään setuksimabihoitoon objektiivisten hoitovasteiden (ORR) määrässä, niiden potilaiden määrässä, joilla tauti saatiin hallintaan (DCR) sekä verrattuna taudin etenemisestä vapaan eloonjäämisen (PFS) ajan mediaaniin. Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa ei osoitettu vaikutuksia kokonaiseloonjäämiseen (riskisuhde 0,91, p = 0,48). Farmakokinetiikka/farmakodynamiikka Tärkeimpien toksisten vaikutusten voimakkuus irinotekaanihydrokloridi-infuusiokonsentraatilla, liuosta varten, annetun hoidon aikana (esim. leuko/neutropenia ja ripuli) on suhteessa altistukseen (AUC) kanta-aineelle ja SN-38-metaboliitille. Pelkkää irinotekaania käytettäessä havaittiin, että hematotoksisuus (valkosolumäärän lasku ja pienin neutrofiilimäärä) tai ripulin vaikeusaste korreloivat merkittävästi sekä irinotekaanin että SN-38-metaboliitin AUC-arvojen kanssa. 5.2 Farmakokinetiikka Irinotekaani poistui elimistöstä joko kaksi- tai kolmivaiheisesti ensimmäisen vaiheen tutkimuksessa, jossa 60 potilaalle infusoitiin mg/m 2 irinotekaania 30 minuutin ajan laskimoon kolmen viikon välein. Puhdistuma plasmasta oli keskimäärin 15 l/h/m 2 ja jakautumistilavuus oli vakaassa tilassa (Vss) 158 l/m 2. Keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oli kolmivaihemallin ensimmäisessä vaiheessa 12 minuuttia, toisessa vaiheessa 2,5 tuntia ja viimeisessä vaiheessa 14,2 tuntia. SN-38 poistui elimistöstä kaksivaiheisesti siten, että viimeisen vaiheen eliminaation puoliintumisaika oli keskimäärin 13,8 tuntia. Kun käytettiin suositusannostusta 350 mg/m 2, infuusion päättyessä irinotekaanin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 7,7 mikrog/ml ja SN-38:n 56 ng/ml ja irinotekaanin AUC-arvo oli keskimäärin 34 mikrog h/ml ja SN-38:n 451 ng h/ml. SN-38:n farmakokineettiset parametrit vaihtelevat yleensä huomattavasti yksilöiden välillä. Irinotekaanin populaatiofarmakokineettinen analyysi on tehty 148 potilaalla, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä ja joita oli hoidettu erilaisilla hoito-ohjelmilla ja annoksilla toisen vaiheen tutkimuksissa. Kolmitilamallilla arvioidut farmakokineettiset parametrit olivat samanasteiset kuin ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa. Kaikki tutkimukset ovat osoittaneet, että altistus irinotekaanille (CPT-11) ja SN-38:lle lisääntyy suhteessa annettuun CPT-11-annokseen.