VALMISTEYHTEENVETO. Vain aikuisille. CAMPTO-infuusioliuos infusoidaan ääreis- tai keskuslaskimoon.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI CAMPTO 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra infuusiokonsentraattia sisältää 20 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia (vastaa 17,33 mg/ml irinotekaania). Yksi CAMPTO-injektiopullo sisältää 40 mg, 100 mg tai 300 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Valmisteen kuvaus: Kirkas, kellertävä liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet CAMPTO on tarkoitettu pitkälle edenneen kolorektaalisyövän hoitoon 5-fluorourasiiliin ja kalsiumfolinaattiin yhdistettynä potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa pitkälle edenneeseen syöpään ainoana lääkkeenä potilaille, joilla 5-fluorourasiilia sisältävä lääkitys ei ole tuottanut tulosta. CAMPTOn ja setuksimabin yhdistelmää käytetään epidermaalisen kasvutekijän reseptoria (EGFR) ilmentävän, KRAS-villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon potilaille, jotka eivät ole saaneet hoitoa metastasoituneeseen tautiin, tai kun irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito on epäonnistunut (ks. kohta 5.1). CAMPTOa käytetään yhdessä 5-fluorourasiilin/kalsiumfolinaatin ja bevasitsumabin kanssa ensilinjan hoitona metastasoituneessa koolon- tai rektumkarsinoomassa. CAMPTOn ja kapesitabiinin yhdistelmää käytetään joko bevasitsumabin kanssa tai ilman sitä metastasoituneen kolorektaalikarsinooman ensilinjan hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Vain aikuisille. CAMPTO-infuusioliuos infusoidaan ääreis- tai keskuslaskimoon. Annostussuositus: Yksinään käytettynä (aikaisemmin hoidetulle potilaalle): Suositeltu CAMPTO-annostus on 350 mg/m 2 laskimoinfuusiona minuutin aikana kolmen viikon välein (ks. kohta 6.6 ja 4.4). Yhdistelmähoidossa (aikaisemmin hoitamattomalle potilaalle): CAMPTOn turvallisuutta ja tehoa 5-fluorourasiiliin (5FU) ja kalsiumfolinaattiin (foliinihappo, FA) yhdistettynä on arvioitu seuraavalla annostusohjelmalla (ks. kohta 5.1): 1

2 CAMPTO yhdessä 5FU/FA:n kanssa kahden viikon välein CAMPTOn suositusannos on 180 mg/m minuutin laskimoinfuusiona kahden viikon välein. Kalsiumfolinaatti ja 5-fluorourasiili infusoidaan CAMPTOn jälkeen. Samanaikaisesti annettavan setuksimabivalmisteen annostuksessa ja antotavassa on noudatettava kyseisen tuotteen valmisteyhteenvedon ohjeita. Normaalisti potilaalle käytetään samaa irinotekaaniannosta kuin aiemman irinotekaania sisältäneen hoito-ohjelman viimeisten hoitosyklien aikana. Irinotekaanin saa antaa aikaisintaan yhden tunnin kuluttua setuksimabi-infuusion päättymisestä. Katso bevasitsumabin annostus ja antotapa sen valmisteyhteenvedosta. Katso kapesitabiiniyhdistelmän annostus ja antotapa kohdasta 5.1 sekä lisätietoa kapesitabiinin valmisteyhteenvedon asianmukaisista kohdista. Annostuksen muuttaminen CAMPTOa tulee antaa vasta sen jälkeen, kun kaikki haittavaikutukset ovat korjaantuneet NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -asteikolla asteelle 0 tai 1 ja kun hoitoon liittyvä ripuli on täysin parantunut. Tätä seuraavan infuusiohoidon alussa CAMPTOn, ja tilanteen mukaan 5FU:n, annosta tulee pienentää aiemman infuusion yhteydessä todettujen vaikeimpien haittavaikutusten mukaan. Hoitoa tulee siirtää 1 2 viikolla, jotta hoitoon liittyneet haittavaikutukset ehtivät korjaantua. Jos potilaalla ilmenee seuraavia haittavaikutuksia, CAMPTOn ja/tai 5FU:n annosta tulee pienentää %: hematotoksisuus (neutropenia aste 4, kuumeinen neutropenia neutropenia aste 3 4 ja kuume aste 2 4, trombosytopenia ja leukopenia aste 4 ) muu kuin hematotoksisuus (aste 3 4). Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa on noudatettava kyseisen setuksimabivalmisteen valmisteyhteenvedon mukaisia suosituksia annoksen muuttamisesta. Bevasitsumabin ja CAMPTO/5FU/FA-yhdistelmän yhteiskäytössä on tarkistettava bevasitsumabia koskevat annostusmuutokset sen valmisteyhteenvedosta. Yhdistelmähoidossa kapesitabiinin kanssa yli 65-vuotiaille potilaille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 800 mg/m 2 :aan kahdesti vuorokaudessa kapesitabiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Katso myös annosmuutossuositukset yhdistelmähoidossa kapesitabiinin valmisteyhteenvedosta. Hoidon kesto CAMPTO-hoitoa tulisi jatkaa, kunnes tauti etenee objektiivisesti arvioituna tai potilaalla ilmenevä toksisuus ei ole enää hyväksyttää. Erityispotilasryhmät Heikentynyt maksan toiminta: Yksinään käytettynä: Potilaalla, jonka toimintakykyluokka on 2, CAMPTOn aloitusannos määritetään veren suurentuneiden bilirubiiniarvojen (enintään kolme kertaa normaaliarvon yläraja) perusteella. Näillä potilailla, joilla on hyperbilirubinemia ja 50 %:a normaalia pidempi protrombiiniaika, irinotekaanin puhdistuma on pienentynyt (ks. kohta 5.2) ja siten hematotoksisuuden vaara suurentunut. Siksi näiltä potilailta on tutkittava täydellinen verenkuva viikoittain. 2

3 Potilailla, joiden bilirubiiniarvo on enintään 1,5 kertaa normaaliarvon yläraja, CAMPTOn suositusannos on 350 mg/m 2 Potilailla, joiden bilirubiiniarvo on 1,5 3 kertaa normaaliarvon yläraja, CAMPTOn suositusannos on 200 mg/m 2 Potilaita, joiden bilirubiiniarvo on yli 3 kertaa normaaliarvon yläraja, ei tulisi hoitaa CAMPTOlla (ks. kohta 4.3 ja 4.4). Saatavilla ei ole tietoa CAMPTOa sisältävästä yhdistelmähoidosta potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Heikentynyt munuaisten toiminta: CAMPTOa ei suositella potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, koska valmisteen käyttöä tässä potilasryhmässä ei ole tutkittu (ks. kohta 4.4 ja 5.2). Iäkkäät potilaat: Erityisiä farmakokineettisiä tutkimuksia iäkkäillä potilailla ei ole tehty. Annos tässä potilasryhmässä on kuitenkin määritettävä huolellisesti, koska iäkkäiden potilaiden elintoiminnot ovat tavallista useammin heikentyneet. Iäkästä potilasta on seurattava tehostetusti (ks. kohta 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus ja/tai suolitukos (ks. kohta 4.4). Anamneesissa vaikea yliherkkyysreaktio irinotekaanihydrokloriditrihydraatille tai jollekin CAMPTOn apuaineista. Imetys (ks. kohta 4.6 ja 4.4). Bilirubiiniarvo on > 3 kertaa normaaliarvon yläraja (ks. kohta 4.4). Vaikea luuytimen vajaatoiminta. WHO:n toimintakykyluokka on > 2. Mäkikuisman samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). Setuksimabia, bevasitsumabia tai kapesitabiinia koskevat muut vasta-aiheet on tarkistettava kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedosta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet CAMPTOa saa antaa vain kemoterapiaan erikoistuneessa hoitoyksikössä syövän kemoterapiaan perehtyneen lääkärin valvonnassa. CAMPTOn haittavaikutusten luonteen ja ilmaantuvuuden vuoksi CAMPTOa tulee määrätä seuraavissa tapauksissa vasta kun hoidon odotettavissa olevat hyödyt ja mahdolliset riskit on punnittu: riskiryhmään kuuluvat potilaat, erityisesti ne, joilla WHO:n toimintakykyluokka = 2. muutamat harvinaiset tapaukset, joissa potilas ei todennäköisesti tule noudattamaan haittavaikutusten hoitoon liittyviä suosituksia (viivästyneen ripulin ilmetessä aloitettava välittömästi pitkäkestoinen ripulilääkitys ja nautittava runsaasti nestettä). Näille potilaille suositellaan tiivistä sairaalaseurantaa. Pelkästään CAMPTOa käytettäessä antoväli on tavallisesti kolme viikkoa. Viikoittaista annostusta (ks. kohta 5) voidaan kuitenkin harkita, jos potilas saattaa tarvita tiivimpää seurantaa tai vaikean neutropenian riski on erityisen suuri. Viivästynyt ripuli Potilaalle on kerrottava riskistä sairastua viivästyneeseen ripuliin, joka ilmenee vasta yli 24 tunnin kuluttua CAMPTOn annosta milloin tahansa ennen seuraavaa hoitokertaa. Pelkkää CAMPTOa käytettäessä aika (mediaani) CAMPTO-infuusiosta ensimmäiseen ripuliulosteeseen oli viisi 3

4 vuorokautta. Potilaan on ilmoitettava ripulista lääkärilleen nopeasti ja aloitettava heti asianmukainen hoito. Ripuliriski on suurentunut potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa vatsan/lantion alueelle; joilla on lähtötilanteessa hyperleukosytoosi; joiden toimintakykyluokka on 2 sekä naispotilailla. Jos ripulia ei hoideta kunnolla, se voi olla hengenvaarallinen, etenkin jos potilaalla on samanaikaisesti neutropenia. Potilaan on heti ensimmäisen ripuliulosteen ilmettyä ryhdyttävä nauttimaan runsaasti elektrolyyttipitoisia juomia ja aloitettava heti asianmukainen ripulilääkitys. Ripulilääkityksen määrää CAMPTOa antanut hoitoyksikkö. Kotiuttamisen jälkeen potilaan tulee hankkia valmiiksi hänelle määrätyt ripulilääkkeet, jotta hän voi aloittaa ripulin hoidon heti sen ilmetessä. Potilaan on myös ilmoitettava ripulista lääkärilleen tai CAMPTOa antaneelle hoitoyksikölle. Ripulin hoitoon suositellaan nykyään suuria loperamidiannoksia (aloitusannos 4 mg, sitten 2 mg kahden tunnin välein). Tätä hoitoa tulee jatkaa vielä 12 tunnin ajan viimeisestä ripuliulosteesta eikä sitä saa muuttaa. Loperamidia ei tule missään tapauksessa käyttää tällä annostuksella yli 48:aa tuntia paralyyttisen ileuksen riskin vuoksi. Hoito ei myöskään saisi kestää alle 12:ta tuntia. Ripulilääkityksen lisäksi potilaalle tulee antaa estohoitona laajakirjoista antibioottia, silloin kun ripuliin liittyy vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l). Antibioottihoidon lisäksi ripulin ilmetessä suositellaan sairaalahoitoa seuraavissa tapauksissa: - ripuliin liittyy kuume - ripuli on vaikea (vaatii laskimonsisäistä nestehoitoa) - ripuli on jatkunut yli 48 tuntia suuriannoksisen loperamidihoidon aloittamisesta. Loperamidia ei saa antaa estohoitona edes potilaille, joilla on aiemmilla hoitokerroilla esiintynyt viivästynyttä ripulia. Jos potilaalla on ollut vaikeaa ripulia, suositellaan annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2) seuraavilla hoitokerroilla. Hematologia CAMPTO-hoidon aikana suositellaan täydellisen verenkuvan tutkimista viikoittain. Potilaalle tulee kertoa neutropeniariskistä ja kuumeen merkityksestä. Kuumeinen neutropenia (ruumiinlämpö > 38 C ja neutrofiilimäärä 1,0 x 10 9 /l) tulee hoitaa heti sairaalassa laajakirjoisilla laskimoon annettavilla antibiooteilla. Jos potilaalla ilmenee vaikeita hematologisia tapahtumia, suositellaan annoksen pienentämistä seuraavilla hoitokerroilla (ks. kohta 4.2). Vaikeassa ripulissa infektioiden ja hematotoksisuuden riski suurenee. Vaikeaa ripulia sairastavalta potilaalta on tutkittava täydellinen verenkuva. Heikentynyt maksan toiminta Maksan toimintakokeet tulee tehdä ennen ensimmäistä ja kutakin hoitokertaa. Potilaalta on tutkittava täydellinen verenkuva, jos hänen bilirubiiniarvonsa on 1,5 3 kertaa suurempi kuin normaaliarvon yläraja, koska irinotekaanipuhdistuma on tällöin pienentynyt (ks. kohta 5.2) ja hematotoksisuuden vaara siten suurentunut. CAMPTOa ei saa antaa potilaille, joiden bilirubiiniarvo on yli 3 kertaa suurempi kuin normaaliarvon yläraja (ks. kohta 4.3). Pahoinvointi ja oksentelu 4

5 Estohoitoa antiemeetillä suositellaan ennen jokaista CAMPTO-hoitokertaa. Pahoinvointia ja oksentelua on ilmoitettu usein. Jos potilas oksentelee viivästyneen ripulin yhteydessä, hänet on otettava sairaalahoitoon mahdollisimman pian. Akuutti kolinerginen oireyhtymä Akuutin kolinergisen oireyhtymän ilmetessä (varhainen ripuli ja erilaiset muut merkit ja oireet, kuten hikoilu, vatsan kouristelu, mioosi ja lisääntynyt syljeneritys) potilaalle on annettava atropiinisulfaattia (0,25 mg s.c.), ellei se ole kliinisesti vasta-aiheista (ks. kohta 4.8). Hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on astma. Jos potilaalle kehittyy akuutti vaikea kolinerginen oireyhtymä, suositellaan seuraavien CAMPTO-hoitokertojen yhteydessä estohoitona atropiinisulfaattia. Hengityshäiriöt Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka ilmenee keuhkoinfiltraatteina, on irinotekaanihoidon aikana melko harvinainen. Interstitiaalinen keuhkosairaus voi olla kuolemaan johtava. Riskitekijöitä, jotka mahdollisesti liittyvät interstitiaalisen keuhkosairauden kehittymiseen, ovat aiempi keuhkosairaus, keuhkotoksisten lääkkeiden käyttö, sädehoito ja kantasoluryhmiä stimuloivien kasvutekijöiden (CSF) käyttö. Riskiryhmään kuuluvia potilaita on seurattava tarkoin hengitysoireiden varalta sekä ennen irinotekaanihoitoa että sen aikana. Ekstravasaatio Vaikka irinotekaani ei olekaan tunnettu nesterakkuloiden aiheuttaja, varovaisuutta on noudatettava ekstravasaation välttämiseksi ja infuusiokohdan seuraamiseksi tulehduksen merkkien varalta. Ekstravasaation sattuessa suositellaan ihoalueen huuhtelua ja hoitamista jäällä. Iäkkäät potilaat Koska iäkkään potilaan elintoiminnot, kuten maksan toiminta, ovat tavallista useammin heikentyneet, varovaisuutta on noudatettava CAMPTO-annoksen määrittämisessä näille potilaille (ks. kohta 4.2). Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus ja/tai suolitukos Potilasta ei saa hoitaa CAMPTOlla, ennen kuin suolitukos on ohi (ks. kohta 4.3). Munuaisten vajaatoiminta CAMPTOn käyttöä tässä potilasryhmässä ei ole tutkittu (ks. kohta 4.2 ja 5.2). Sydänhäiriöt Sydänlihaksen iskeemisiä tapahtumia on havaittu irinotekaanihoidon jälkeen pääasiassa potilailla, joilla on taustalla jokin sydänsairaus, sydänsairauden muita tunnettuja riskitekijöitä tai jotka ovat saaneet aiemmin sytotoksista kemoterapiaa (ks. kohta 4.8). Siksi tunnettuja riskitekijöitä omaavia potilaita on seurattava tarkoin ja on pyrittävä minimoimaan kaikki riskitekijät, joihin on mahdollista vaikuttaa (esim. tupakointi, hypertensio ja hyperlipidemia). Immunosuppressiiviset vaikutukset / Lisääntynyt infektioherkkyys Jos potilaalle, jonka immuunipuolustus on heikentynyt kemoterapia-aineiden (mukaan lukien irinotekaanin) käytön vuoksi, annetaan eläviä tai eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä 5

6 rokotteita, seurauksena voi olla vakavia tai kuolemaan johtavia infektioita. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antoa irinotekaania saavalle potilaalle olisi vältettävä. Tapettuja tai inaktivoituja taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita voidaan antaa, mutta vaste niille voi olla heikentynyt. Muuta Koska tämä lääkevalmiste sisältää sorbitolia, se ei sovi potilaille, joilla on perinnöllinen fruktoosiintoleranssi. Joissakin harvinaisissa tapauksissa on todettu munuaisten vajaatoimintaa, verenpaineen kohoamista tai verenkiertokollapsi potilailla, joilla oli ollut ripulin ja/tai oksentelun aiheuttama elimistön kuivumistila tai sepsis. Raskaudenehkäisyä tulee käyttää sekä hoidon aikana että vähintään kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisestä. Irinotekaanin samanaikainen käyttö CYP3A4:ää voimakkaasti estävän (esim. ketokonatsolin) tai indusoivan (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini tai mäkikuisma) lääkeaineen kanssa voi muuttaa irinotekaanin metaboliaa, joten yhteiskäyttöä tulisi välttää (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia irinotekaanin ja hermo-lihasliitosta salpaavien lääkeaineiden välillä ei voida poissulkea. Koska CAMPTOlla on antikoliiniesteraasiaktiivisuutta, lääkkeet, joilla myös on antikoliiniesteraasiaktiivisuutta, voivat pidentää suksametonin hermo-lihasliitosta salpaavia vaikutuksia ja kumota ei-depolarisoivien lääkeaineiden hermo-lihasliitossalpauksen. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että CYP3A:ta indusoivien antikonvulsanttien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali tai fenytoiini) samanaikainen käyttö pienentää altistusta irinotekaanille, sen aktiiviselle metaboliitille SN-38:lle ja SN-38:n glukuronidille sekä vähentää farmakodynaamisia vaikutuksia. Tällaisten antikonvulsanttien vaikutukset näkyivät SN-38:n ja SN- 38G:n AUC-arvojen pienenemisenä vähintään 50 %:lla. Sytokromi P450 3A-entsyymien induktion lisäksi glukuronidaation ja sapenerityksen lisääntyminen saattaa vähentää altistusta irinotekaanille ja sen metaboliiteille. Erään tutkimuksen mukaan samanaikainen ketokonatsolin anto pienensi aminopentanohapon (APC) AUC-arvoa 87 % ja suurensi SN-38:n AUC-arvoa 109 % verrattuna hoitoon pelkällä irinotekaanilla. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään estävän (esim. ketokonatsoli) tai indusoivan (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali tai fenytoiini) sytokromi P450 3A:n välittämää lääkeainemetaboliaa. Irinotekaanin samanaikainen anto tätä metaboliareittiä estävän tai indusoivan lääkeaineen kanssa voi muuttaa irinotekaanin metaboliaa ja sitä tulisi välttää (ks. kohta 4.4). Pienessä farmakokineettisessä tutkimuksessa (n = 5), jossa potilaat saivat samanaikaisesti 350 mg/m 2 irinotekaania ja 900 mg mäkikuismaa (Hypericum perforatum), SN-38:n pitoisuus plasmassa pieneni 42 %. Mäkikuisma pienentää SN-38:n pitoisuutta plasmassa, siksi mäkikuismaa ei saa antaa irinotekaanin kanssa (ks. kohta 4.3). 5-fluorourasiilin/kalsiumfolinaatin samanaikainen anto yhdistelmähoidossa ei muuta irinotekaanin farmakokinetiikkaa. Atatsanaviirisulfaatti: Atatsanaviirisulfaatin (CYP3A4:n ja UGT1A1:n estäjä) samanaikainen anto voi suurentaa systeemistä altistusta irinotekaanin aktiiviselle metaboliitille, SN-38:lle. Lääkärin on otettava tämä huomioon näiden lääkkeiden samanaikaisessa annossa. 6

7 Kaikille solunsalpaajille yhteiset yhteisvaikutuset Antikoagulantteja käytetään yleisesti, koska kasvainsairauksiin liittyy lisääntynyt tromboottisten tapahtumien riski. Jos K-vitamiinin pelkistymistä estävien antikoagulanttien käyttö on tarpeen, INR (International Normalised Ratio) -arvoa on seurattava tiheämmin, koska näiden lääkkeiden terapeuttinen indeksi on kapea, veren trombogeenisyys vaihtelee suuresti samalla henkilöllä ja on mahdollista, että oraalisten antikoagulanttien ja syövän hoitoon käytettyjen solunsalpaajien välillä esiintyy yhteisvaikutuksia. Samanaikainen käyttö vasta-aiheista - Keltakuumerokote: Kuolemaan johtavan yleistyneen reaktion riski rokotteesta johtuen. Samanaikaista käyttöä ei suositella - Elävät heikennetyt rokotteet (paitsi keltakuumerokote): Systeemisen, mahdollisesti kuolemaan johtavan sairauden riski. Riski on suurempi potilailla, joiden immunipuolustus on valmiiksi heikentynyt perussairauden vuoksi. Käytä inaktivoitua rokotetta, jos sellainen on olemassa (polio). - Fenytoiini: Kouristusten riski voi suurentua. Sytotoksinen lääkeaine voi heikentää fenytoiinin imeytymistä ruoansulatuskanavasta, tai sytotoksisen lääkeaineen toksisuus voi lisääntyä, koska fenytoiini lisää maksametaboliaa. Samanaikaista käyttöä harkittava - Siklosporiini, takrolimuusi: Liiallinen immunosuppressio, johon liittyy lymfoproliferaation riski. Ei ole näyttöä siitä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Yhdessä tutkimuksessa (AVF2107g) irinotekaanipitoisuudet olivat samaa luokkaa niillä potilailla, jotka saivat boluksena joko pelkkää CAMPTO/5-FU/FA-yhdistelmää (125 mg/m 2 irinotekaania, 500 mg/m 2 5-FU:ta ja 20 mg/m 2 leukovoriinia toistuvana 6 viikon syklinä, jossa lääkitys annettiin kerran viikossa neljän viikon ajan, minkä jälkeen seurasi kahden viikon hoitotauko) tai sitä yhdessä bevasitsumabin kanssa. Irinotekaanin aktiivisen metaboliitin, SN-38:n, pitoisuudet plasmassa analysoitiin yhdessä potilaiden alaryhmässä (noin 30 potilasta/hoitoryhmä). SN-38:n pitoisuudet olivat keskimäärin 33 % suuremmat niillä potilailla, jotka saivat CAMPTO/5-FU/FA:ta bevasitsumabin kanssa, kuin niillä, jotka saivat pelkkää CAMPTO/5-FU/FA:ta. Koska tulosten vaihtelu potilaiden välillä oli suurta ja otos oli pieni, ei ole varmaa, johtuiko SN-38:n tasoissa havaittu nousu bevasitsumabista. Vaikeusasteen 3/4 ripulin ja leukopenian ilmaantuvuudet lisääntyivät hieman bevasitsumabia saaneessa ryhmässä. Irinotekaaniannoksen pienentämistä ilmoitettiin enemmän niillä potilailla, jotka saivat CAMPTO/5-FU/FA:ta bevasitsumabin kanssa. Jos potilaalle kehittyy vaikea ripuli, leukopenia tai neutropenia bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa, irinotekaaniannosta on muutettava kohdassa 4.2 Annostus ja antotapa kerrotulla tavalla. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Tietoa irinotekaanin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole. Irinotekaanin on osoitettu olevan sikiötoksista ja teratogeenista eläimillä. Siksi eläintutkimusten tuloksiin ja irinotekaanin vaikutusmekanismiin perustuen CAMPTOa ei saa käyttää raskauden aikana, ellei tämä ole täysin välttämätöntä. 7

8 Hedelmällisessä iässä olevat naiset Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 1 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Fertiliteetti Irinotekaanin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole olemassa ihmisistä saatua tietoa. Eläimistä on olemassa dokumentoitua tietoa irinotekaanin haitallisesta vaikutuksesta jälkeläisten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). Imetys Imettävien rottien maidosta on mitattu 14 C-irinotekaania. Ei tiedetä, erittyykö irinotekaani ihmisen rintamaitoon. Koska on olemassa riski, että CAMPTO-hoito aiheuttaa imeväiselle haitallisia reaktioita, imetys on lopetettava hoidon ajaksi (ks. kohta 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita on varoitettava, että CAMPTOn anto voi aiheuttaa heitehuimausta tai näköhäiriöitä 24 tunnin sisällä annostelusta. Potilaita on kehotettava pidättäytymään auton kuljettamisesta ja koneiden käytöstä, jos edellä mainittuja oireita ilmenee. 4.8 Haittavaikutukset Tässä kohdassa mainitut haittavaikutukset liittyvät irinotekaaniin. Ei ole näyttöä siitä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa ilmoitetut lisähaittavaikutukset olivat samoja, joita odotettavasti ilmenee setuksimabilla (kuten aknemuotoinen ihottuma 88 %:lla). Katso valmisteyhteenvedosta tiedot haittavaikutuksista, joita ilmenee irinotekaanin ja setuksimabin yhdistelmähoidossa. Katso bevasitsumabin valmisteyhteenvedosta tiedot haittavaikutuksista, joita ilmenee bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa. Haittavaikutukset, joita on raportoitu kapesitabiini-irinotekaani-yhdistelmähoidossa kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi tai joita on esiintynyt enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa: Hyvin yleiset, kaikki asteet: tromboosi/embolia Yleiset, kaikki asteet: yliherkkyysreaktio, sydänlihaksen iskemia/infarkti Yleiset, asteet 3 ja 4: kuumeinen neutropenia Katso täydelliset tiedot kapesitabiinin haittavaikutuksista sen valmisteyhteenvedosta. Vaikeusasteen 3 ja 4 haittavaikutukset, joita on raportoitu kapesitabiini-irinotekaani-bevasitsumabiyhdistelmähoidossa kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi tai joita on esiintynyt enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa: Yleiset, asteet 3 ja 4: neutropenia, tromboosi/embolia, hypertensio ja sydänlihaksen iskemia/infarkti. Katso täydelliset tiedot kapesitabiinin ja bevasitsumabin haittavaikutuksista niiden valmisteyhteenvedoista. Seuraavia haittavaikutuksia, joita pidetään mahdollisesti tai todennäköisesti CAMPTOn antoon liittyvinä, on ilmoitettu 765 potilaalla, jotka saivat pelkkää CAMPTOa suositusannoksella 350 mg/m 2, sekä 145 potilaalla, jotka saivat CAMPTOa suositusannoksella 180 mg/m 2 yhdessä 5FU/FA:n kanssa kahden viikon välein. Seuraavassa mainitut haittavaikutukset liittyvät irinotekaaniin. Ei ole näyttöä siitä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin haittavaikutusprofiiliin tai päinvastoin. Yhdistelmähoidossa setuksimabin kanssa muut ilmoitetut haittavaikutukset olivat sellaisia, joita setuksimabin odotetaan aiheuttavan 8

9 (esim. 88 %:lla aknetyyppinen ihottuma). Siksi haittavaikutukset on tarkistettava myös setuksimabin valmisteyhteenvedosta. Ruoansulatuselimistö Viivästynyt ripuli Ripuli (alkaa yli 24 tunnin kuluttua annostelusta) on CAMPTOn annosta rajoittava toksisuus. Yksinään käytettynä: Vaikeaa ripulia esiintyi 20 %:lla potilaista, jotka noudattivat ripulin hoitosuosituksia. Arvioitavissa olleista hoitojaksoista 14 %:ssa ilmeni vaikeaa ripulia. Aika ensimmäisen ripuliulosteen ilmaantumiseen oli 5 päivää (mediaani) CAMPTO-infuusiosta. Yhdistelmähoidossa: Vaikeaa ripulia todettiin 13,1 %:lla potilaista, jotka noudattivat ripulin hoitosuosituksia. Arvioitavissa olleista hoitojaksoista 3,9 %:ssa ilmeni vaikeaa ripulia. Ilmoitusten perusteella pseudomembranoottinen koliitti on melko harvinainen haittavaikutus. Yksi tapaus on dokumentoitu bakteriologisesti (Clostridium difficile). Pahoinvointi ja oksentelu Yksinään käytettynä: Pahoinvointi ja oksentelu olivat vaikeita noin 10 %:lla potilaista, joita hoidettiin antiemeeteillä. Yhdistelmähoidossa: Vaikeaa pahoinvointia (2,1 %) ja oksentelua (2,8 %) ilmeni yhdistelmähoidossa vähemmän kuin pelkkää irinotekaania käytettäessä. Kuivuminen Ripuliin ja/ tai oksenteluun yleisesti liittyvää kuivumista on ilmoitettu. Joillakin potilailla on ilmoitettu munuaisten vajaatoimintaa, verenpaineen alenemista tai sydämen ja verenkierron vajaatoimintaa, silloin kun potilaalla on ollut ripulin ja/tai oksentelun aiheuttamaa kuivumista. Muut ruoansulatuselimistön häiriöt CAMPTOn ja/tai loperamidin käyttöön liittyvää ummetusta on havaittu pelkkää irinotekaania käytettäessä alle 10 %:lla potilaista yhdistelmähoidossa 3,4 %:lla potilaista. Joissakin tapauksissa on ilmoitettu suolitukos tai maha-suolikanavan verenvuoto sekä muutamassa harvinaisessa tapauksessa koliitti, mukaan lukien umpisuolitulehdus sekä iskeeminen ja haavainen koliitti. Joissakin harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu suolen puhkeama. Muita, lieviä vaikutuksia ovat olleet ruokahaluttomuus, vatsakipu ja limakalvotulehdus. Irinotekaanihoitoon on joissakin harvinaisissa tapauksissa yhdistetty oireinen tai oireeton haimatulehdus. Veri Neutropenia on annosta rajoittava toksinen vaikutus. Neutropenia oli korjaantuva eikä kumuloitunut; aika pienimpään arvoon oli 8 päivää (mediaani) sekä pelkkää irinotekaania käytettäessä että yhdistelmähoidossa. Yksinään käytettynä: Neutropeniaa ilmeni 78,7 %:lla potilaista, ja se oli vaikeaa (neutrofiilimäärä < 0,5 x 10 9 /l) 22,6 %:lla potilaista. Arvioitavissa olleista hoitosykleistä 18 %:ssa neutrofiilimäärä oli alle 1,0 x 10 9 /l, ja näistä 7,6 %:ssa neutrofiilimäärä oli < 0,5 x 10 9 /l. 9

10 Neutrofiilimäärät normalisoituivat täysin 22:nteen päivään mennessä. Kuumetta vaikean neutropenian yhteydessä ilmoitettiin 6,2 %:lla potilaista ja 1,7 %:ssa hoitosykleistä. Infektioita esiintyi noin 10,3 %:lla potilaista (2,5 %:ssa hoitosykleistä). Infektiot liittyivät vaikeaan neutropeniaan noin 5,3 %:lla potilaista (1,1 %:ssa hoitosykleistä) ja johtivat kuolemaan kahdessa tapauksessa. Anemiaa ilmoitettiin noin 58,7 %:lla potilaista (8 %:lla hemoglobiini < 80 g/l ja 0,9 %:lla hemoglobiini < 65 g/l). Trombosytopeniaa (< 100 x 10 9 /l) todettiin 7,4 %:lla potilaista ja 1,8 %:ssa hoitosykleistä. Trombosyyttimäärä oli 50 x 10 9 /l 0,9 %:lla potilaista ja 0,2 %:ssa hoitosykleistä. Lähes kaikki potilaat toipuivat 22:nteen päivään mennessä. Yhdistelmähoidossa: Neutropeniaa todettiin 82,5 %:lla potilaista, ja se oli vaikeaa (neutrofiilimäärä < 0,5 x 10 9 /l) 9,8 %:lla potilaista. Arvioitavissa olleista hoitosykleistä 67,3 %:ssa neutrofiilimäärä oli alle 1,0 x 10 9 /l, ja näistä 2,7 %:ssa < 0,5 x 10 9 /l. Neutrofiilimäärät normalisoituivat tavallisesti täysin 7 8 päivässä. Kuumetta vaikean neutropenian yhteydessä ilmoitettiin 3,4 %:lla potilaista ja 0,9 %:ssa hoitosykleistä. Infektioita ilmeni noin 2 %:lla potilaista (0,5 %:ssa hoitosykleistä). Infektiot liittyivät vaikeaan neutropeniaan noin 2,1 %:lla potilaista (0,5 %:ssa hoitosykleistä) ja johtivat kuolemaan yhdessä tapauksessa. Anemiaa ilmoitettiin 97,2 %:lla potilaista (2,1 %:lla hemoglobiini < 80 g/l). Trombosytopeniaa (< 100 x 10 9 /l) todettiin 32,6 %:lla potilaista ja 21,8 %:ssa hoitosykleistä. Vaikeaa trombosytopeniaa (< 50 x 10 9 /l) ei ole havaittu. CAMPTOn markkinoille tulon jälkeen yhdellä potilaalla on ilmoitettu perifeerinen trombosytopenia, johon liittyi trombosyyttivasta-aineiden muodostusta. Infektiot Joissakin harvinaisissa tapauksissa on todettu munuaisten vajaatoimintaa, verenpaineen alenemista tai sydämen ja verenkiertoelinten vajaatoimintaa sepsispotilailla. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Akuutti kolinerginen oireyhtymä Vaikea, ohimenevä akuutti kolinerginen oireyhtymä havaittiin 9 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 1,4 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Tärkeimmiksi oireiksi määriteltiin varhainen ripuli ja erilaiset muut oireet, kuten vatsakipu, silmän sidekalvotulehdus, riniitti, verenpaineen aleneminen, vasodilataatio, hikoilu, kylmänväristykset, sairaudentunne, heitehuimaus, näköhäiriöt, mioosi, kyynelvuoto ja lisääntynyt syljeneritys ensimmäisten 24 tunnin sisällä CAMPTO-infuusiosta. Tällaiset oireet häviävät atropiinin annon jälkeen (ks. kohta 4.4). Astenia oli vaikeaa alle 10 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 6,2 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Syy-yhteyttä CAMPTOon ei ole osoitettu selkeästi. Kuumetta ilman infektiota ja samanaikaista vaikeaa neutropeniaa esiintyi 12 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 6,2 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Lieviä infuusiokohdan reaktioita on ilmoitettu, mutta ne ovat melko harvinaisia. Sydän 10

11 Joissakin harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu infuusion aikana tai jälkeen verenpaineen kohoamista. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka ilmenee keuhkoinfiltraatteina, on irinotekaanihoidon aikana harvinainen. Varhaisvaikutuksia, kuten hengenahdistusta, on ilmoitettu (ks. kohta 4.4). Iho ja ihonalainen kudos Hiustenlähtö oli hyvin yleinen, korjaantuva haittavaikutus. Lieviä ihoreaktioita on ilmoitettu, mutta ne ovat melko harvinaisia. Immuunijärjestelmä Lieviä allergiareaktioita on ilmoitettu melko harvoin ja anafylaktisia/anafylaksin kaltaisia reaktioita harvoin. Luusto, lihakset ja sidekudos Varhaisvaikutuksia, kuten lihassupistuksia tai -kouristuksia ja tuntoharhoja, on ilmoitettu. Tutkimukset Pelkkää irinotekaania käytettäessä ilmeni ohimenevää ja lievää tai kohtalaista seerumin transaminaasiarvojen suurenemista 9,2 %:lla potilaista, alkalisen fosfataasiarvon suurenemista 8,1 %:lla ja bilirubiiniarvon suurenemista 1,8 %:lla potilaista, joilla ei ollut etenevää maksametastaasia. Ohimenevää ja lievää tai kohtalaista seerumin kreatiniinipitoisuuksien suurenemista ilmeni 7,3 %:lla potilaista. Yhdistelmähoidossa todettiin ohimenevää (1. ja 2. asteen) ALAT-arvon suurenemista 15 %:lla, ASAT-arvon suurenemista 11 %:lla, alkalisen fosfataasin arvon suurenemista 11 %:lla ja bilirubiiniarvon suurenemista 10 %:lla potilaista, joilla ei ollut etenevää maksametastaasia. Ohimenevää 3. asteen arvojen suurenemista esiintyi edellä mainitussa parametreissa vastaavasti 0 %:lla, 0 %:lla, 0 %:lla ja 1 %:lla potilaista. Neljännen asteen muutoksia ei esiintynyt. Amylaasi- ja/tai lipaasiarvojen suurenemista on raportoitu hyvin harvoin. Hypokalemiaa ja hyponatremiaa, jotka liittyivät enimmäkseen ripuliin ja oksenteluun, on ilmoitettu vain harvoin. Hermosto CAMPTOn markkinoilletulon jälkeisessä haittavaikutusseurannassa on joissakin hyvin harvinaisissa tapauksissa ilmoitettu korjaantuvia puhekyvyn häiriöitä CAMPTO-infuusioiden yhteydessä. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia, joissa suositeltu hoitoannos on ylittynyt enintään noin kaksinkertaisesti, on ilmoitettu. Tällaiset annokset voivat olla kuolemaan johtavia. Ilmoitetuista haittavaikutuksista tärkeimmät olivat vaikea neutropenia ja vaikea ripuli. CAMPTOlle ei tiedetä olevan antidoottia. Maksimaalinen elintoimintoja tukeva hoito tulee aloittaa ripulista johtuvan kuivumisen estämiseksi ja mahdollisten tulehduksellisten komplikaatioiden hoitamiseksi. 11

12 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sytostaatti, topoisomeraasi I:n estäjä, ATC-koodi: L01XX19 Kokeelliset tiedot Irinotekaani on puolisynteettinen kamptotekiinin johdos. Se on antineoplastinen aine, joka estää spesifisesti DNA:n topoisomeraasi I:tä. Irinotekaani metaboloituu karboksyyliesteraasin vaikutuksesta useimmissa kudoksissa SN-38:ksi, joka on todettu aktiivisemmaksi kuin irinotekaani puhdistetussa topoisomeraasi I:ssä ja irinotekaania sytotoksisemmaksi useissa hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoissa. DNA:n topoisomeraasi I:n esto irinotekaanilla tai SN-38:lla aiheuttaa yksiketjuisen DNA:n vaurioita, jotka salpaavat DNA:n replikaatiohaarukan ja vastaavat sytotoksisuudesta. Tämä sytotoksinen aktiivisuus on todettu ajasta riippuvaiseksi ja S- faasispesifiseksi. P-glykoproteiini MDR ei tunnista irinotekaania eikä SN-38:aa merkittävässä määrin in vitro, ja irinotekaanilla on sytotoksista aktiivisuutta doksorubisiinille ja vinblastiinille resistenttejä solulinjoja vastaan. Lisäksi irinotekaanilla on laaja antituumorivaikutus in vivo hiiren kasvainmalleissa (P03 haimatiehyen adenokarsinooma, MA16/C nisän adenokarsinooma, C38 ja C51 koolonin adenokarsinoomat) ja ihmisen vieraslajisiirteissä (Co-4 koolonin adenokarsinooma, Mx-1 nisän adenokarsinooma, ST-15 ja SC-16 mahalaukun adenokarsinoomat). Irinotekaani on aktiivinen myös P-glykoproteiinia MDR:ää- ilmentävissä kasvaimissa (vinkristiinille ja doksorubisiinille resistentit P388-leukemiat). CAMPTOn antituumorivaikutuksen lisäksi irinotekaanin tärkein farmakologinen vaikutus on asetyylikoliiniesteraasin esto. Kliiniset tiedot Metastasoituneen kolorektaalikarsinooman ensilinjan yhdistelmähoito Yhdistelmähoito kalsiumfolinaatin ja 5-fluorourasiilin kanssa Yhdessä kolmannen vaiheen tutkimuksessa 385:lle aiemmin hoitamattomalle potilaalle, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä, annettiin irinotekaania joko kahden viikon välein (ks. kohta 4.2) tai viikoittain. Kahden viikon välein toteutettavassa hoidossa annetaan ensimmäisenä päivänä ensin 180 mg/m 2 CAMPTOa ja sitten infuusioina kalsiumfolinaattia (200 mg/m 2 kahden tunnin laskimoinfuusiona) ja 5-fluorourasiilia (400 mg/m 2 laskimoboluksena ja sen jälkeen 600 mg/m 2 22 tunnin laskimoinfuusiona). Toisena päivänä kalsiumfolinaattia ja 5-fluorourasiilia annetaan samoilla annoksilla ja antotavoilla. Kerran viikossa toteutettavassa hoidossa CAMPTO-annos on 80 mg/m 2, jota seuraa kalsiumfolinaatti-infuusio (500 mg/m 2 kahden tunnin ajan laskimoon) ja sitten 5- fluorourasiili-infuusio (2 300 mg/m 2 24 tunnin ajan laskimoon) kuuden viikon ajan. Yhdistelmähoitotutkimuksessa, jossa käytettiin edellä kuvattuja kahta hoito-ohjelmaa, CAMPTOn tehoa arvioitiin 198 hoidetulla potilaalla: Yhdistelmähoito (n=198) Viikoittainen annostus (n=50) 12 Annostus kahden viikon välein (n=148)

13 CAMPTO 5FU/FA CAMPTO 5FU/FA CAMP-TO 5FU/FA +5FU/FA +5FU/FA +5FU/FA Vasteprosentti 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p-arvo p < 0,001 p < 0,045 p = 0,005 Aika taudin etenemiseen 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 (mediaani, kk) p-arvo p < 0,001 NS p = 0,001 Vasteen kesto (mediaani, 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 kk) p-arvo NS p = 0,043 NS Vasteen kesto ja 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 stabilisaatio (mediaani, kk) p-arvo p < 0,001 NS p = 0,003 Hoidon 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 epäonnistumiseen kulunut aika (mediaani, kk) p-arvo p = 0,0014 NS p < 0,001 Elossaoloaika (mediaani, 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 kk) p-arvo p = 0,028 NS p = 0,041 5FU: 5-fluorourasiili FA: foliinihappo eli kalsiumfolinaatti NS: Ei-merkitsevä *: Tutkimussuunnitelman mukainen populaatioanalyysi. Kerran viikossa annostelussa vaikeaa ripulia esiintyi 44,4 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona CAMPTOa ja 5FU/FA:ta, ja 25,6 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää 5FU/FA:ta. Vaikeaa neutropeniaa (neutrofiilimäärä < 0,5 x 10 9 /l) esiintyi 5,8 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona CAMPTOa ja 5FU/FA:ta, ja 2,4 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää 5FU/FA:ta. Lisäksi aika (mediaani) toimintakyvyn selkeän huononemiseen oli merkitsevästi pitempi ryhmässä, joka sai 5FU/FA:n kanssa CAMPTOa kuin pelkkää 5FU/FA:ta saaneiden ryhmässä (p = 0,046). Elämänlaatua arvioitiin tässä kolmannen vaiheen tutkimuksessa EORTC QLQ-C30 -kyselylomakkeella. Aika elämänlaadun selkeään huononemiseen oli yhdenmukaisesti pitempi CAMPTO-ryhmissä. Yleinen terveydentila/elämänlaatu koheni hiukan, vaikkakaan ei merkitsevästi, enemmän CAMPTOa sisältänyttä yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä, mikä osoittaa, että CAMPTO oli yhdistelmähoidossa tehokas elämänlaatua heikentämättä. Yhdistelmähoito bevasitsumabin kanssa Kolmannen vaiheen satunnaistetussa, vaikuttavalla aineella kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa arvioitiin bevasitsumabin ja CAMPTO/5FU/FA:n yhteiskäyttöä ensilinjan hoitona metastasoituneessa koolon- tai rektumkarsinoomassa (tutkimus AVF2107g). Bevasitsumabin lisääminen CAMPTO/5FU/FA-yhdistelmään paransi kokonaiseloonjäämistä tilastollisesti merkitsevästi. Kliininen hyöty, jota mitattiin kokonaiseloonjäämisenä, todettiin kaikissa ennalta määritellyissä potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien ne, joissa potilaat oli määritelty iän, sukupuolen, toimintakyvyn asteen, primaarikasvaimen sijainnin, affisioituneiden elinten lukumäärän ja metastasoituneen taudin keston suhteen. Katso myös bevasitsumabin valmisteyhteenveto. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto AVF2107g-tutkimuksen tehoa koskeneista tuloksista. AVF2107g 13

14 Hoitoryhmä 1 CAMPTO/5FU/FA lumelääke Hoitoryhmä 2 CAMPTO/5FU/FA Avastin a Potilaiden lukumäärä Kokonaiseloonjääminen Mediaaniaika (kk) 15,6 20,3 95 %:n luottamusväli 14,29 16,99 18,46 24,18 Riskisuhde b 0,660 p-arvo 0,00004 Taudin etenemisestä vapaa eloonjääminen Kokonaisvaste Vasteen kesto Mediaaniaika (kk) 6,2 10,6 Riskisuhde 0,54 p-arvo 0,0001 Osuus (%) 34,8 44,8 95 % CI 30,2 39,6 39,9 49,8 p-arvo 0,0036 Mediaaniaika (kk) 7,1 10, persentiili (kk) 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg joka toinen viikko. b suhteessa verrokkiryhmään. Yhdistelmähoito setuksimabin kanssa EMR : Satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabia yhdistettynä irinotekaaniin ja infusoitavaan 5-fluorourasiiliin/foliinihappoon (5-FU/FA) (599 potilasta) sekä samaa kemoterapiaa yksinään (599 potilasta) potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin hoitoa metastaattiseen sairauteen. Niiden potilaiden, joiden kasvain ilmensi villityypin KRAS-geeniä, osuus oli 64 % siitä potilasryhmästä, jonka KRAS-tila voitiin määrittää. Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tässä tutkimuksessa tehon osalta saaduista tuloksista: Kokonaisryhmä Villityypin KRAS-geeniä ilmentävä ryhmä Setuksimabi FOLFIRI Setuksimabi FOLFIRI Muuttuja/tunnusluku + FOLFIRI + FOLFIRI (N=599) (N=599) (N=172) (N=176) ORR % (95%CI) 46,9 (42,9;51,0) 38,7 (34,8; 42.8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) p-arvo 0,0038 0,0025 PFS Riskisuhde (95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) p-arvo 0,0479 0,0167 CI = confidence interval eli luottamusväli, FOLFIRI = irinotekaani yhdessä infusoitavan 5-FU/FA:n kanssa, ORR = objective response rate eli objektiivinen vaste (potilaat, joilla oli täydellinen vaste tai osittainen vaste), 14

15 PFS = progression-free survival time eli etenemisvapaa elinaika Yhdistelmähoito kapesitabiinin kanssa Satunnaistetusta, kontrolloidusta faasin III tutkimuksesta (CAIRO) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 1000 mg/m 2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein) ja irinotekaanin yhdistelmän käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksottaista hoitoa (n=410) tai yhdistelmähoitoa (n=410). Potilaat saivat jaksottaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitona kapesitabiinia (1250 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan hoitona irinotekaania (350 mg/m 2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1000 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m 2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoito koostui ensilinjan hoitona käytetystä kapesitabiinin (1000 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja irinotekaanin (250 mg/m 2 päivänä 1) yhdistelmästä (XELIRI) ja toisen linjan hoitona annetusta kapesitabiinin (1000 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m 2 päivänä 1) yhdistelmähoidosta. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to-treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan eloonjäämisen mediaani oli kapesitabiini-monoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,1-6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä 7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0 8,3 kuukautta, p=0,0002). Satunnaistetun kontrolloidun faasin II monikeskustutkimuksen (AIO KRK 0604) välianalyysista saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/m 2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein), irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. 115 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiinin, irinotekaanin (XELIRI) ja bevasitsumabin yhdistelmällä: kapesitabiini (800 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko), irinotekaani (200 mg/m 2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein) ja bevasitsumabi (7,5 mg/kg minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 118 potilasta satunnaistettiin saamaan hoitoa kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä: kapesitabiini (1000 mg/m 2 kaksi kertaa vuorokaudessa, jota seuraa 7 vuorokauden tauko), oksaliplatiini (130 mg/m 2 kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein) ja bevasitsumabi (7,5 mg/kg minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Intent-to-treat-ryhmän taudista vapaa eloonjääminen oli kuuden kuukauden hoidon jälkeen 80 % (XELIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä) verrattuna 74 %:iin (XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä). Kokonaisvaste (täydellinen vaste ja osittainen vaste) oli 45 % (XELOXhoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä) verrattuna 47 %:iin (XELIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä). Monoterapia metastaattisen kolorektaalisyövän toisen linjan hoidossa Toisen ja kolmannen vaiheen kliinisiin tutkimuksiin osallistui yli 980 potilasta, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä (hoito joka kolmas viikko) ja joilla aiempi 5FU-hoito ei ollut tehonnut. CAMPTOn tehoa arvioitiin 765 potilaalla, joilla tauti eteni dokumentoidusti 5FU-hoidon aikana tutkimukseen otettaessa. Elossa ilman taudin etenemistä 6 kk:n kuluttua (%) Kolmannen vaiheen kliininen tutkimus CAMPTO vs tukihoito CAMPTO Tukihoito n=183 p-arvo n=90 15 CAMPTO vs 5FU CAMPTO 5FU n=127 n=129 p-arvo ,5* 26,7 p=0,03 Elossa 12 kk:n kuluttua 36,2* 13,8 p=0, ,8* 32,4 p=0,0351

16 (%) Elossaoloaika (mediaani, kk) 9,2* 6,5 p=0, ,8* 8,5 p=0,0351 * Tilastollisesti merkitsevä ero Toisen vaiheen tutkimuksissa, joissa 455 potilasta sai hoitoa kolmen viikon välein, elossa ilman taudin etenemistä oli 6 kuukauden kuluttua 30 % ja elossaoloaika oli 9 kuukautta (mediaani). Aika taudin etenemiseen oli 18 viikkoa (mediaani). Lisäksi tehtiin ei-vertailevia toisen vaiheen tutkimuksia, joissa 304 potilaalle infusoitiin 125 mg/m 2 irinotekaania laskimoon 90 minuutin aikana kerran viikossa neljänä peräkkäisenä viikkona, minkä jälkeen seurasi 2 viikon hoitotauko. Näissä tutkimuksissa aika taudin etenemiseen oli 17 viikkoa (mediaani) ja elossaoloaika 10 kuukautta (mediaani). Samankaltainen turvallisuusprofiili todettiin viikoittaisessa hoito-ohjelmassa, jossa 193 potilaalle annettiin aloitusannoksena 125 mg/m 2 verrattuna kolmen viikon välein toteutettuun hoitoon. Ensimmäinen ripuliuloste ilmeni 11:ntenä päivänä (mediaani). Yhdistelmähoito setuksimabin kanssa kun irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito on epäonnistunut Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon tehoa on tutkittu yhteensä 356 potilaalla kahdessa kliinisessä tutkimuksessa. Yhdistelmähoitoa annettiin potilaille, joilla oli epidermaalisen kasvutekijän reseptoria ilmentävä metastasoinut kolorektaalisyöpä, joiden irinotekaania sisältänyt solunsalpaajahoito oli äskettäin epäonnistunut ja joiden Karnofsky-toimintakykypisteet olivat vähintään 60, suurimmalla osalla kuitenkin 80. EMR : Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoitoa (218 potilasta) pelkkään setuksimabihoitoon (111 potilasta). IMCL CP : Tässä yhden hoitoryhmän avoimessa tutkimuksessa tutkittiin yhdistelmähoitoa 138 potilaalla. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto näiden tutkimusten tehoa koskevista tuloksista: Tutkimus N ORR DCR PFS (kk) OS (kk) Setuksimabi + irinotekaani n (%) 95 %CI n (%) 95 %CI Mediaani 95%CI Mediaani 95 %CI EMR (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Setuksimabi EMR (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI = luottamusväli, DCR = potilaat, joilla sairaus saatiin hallintaan (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen hoitovaste, osittainen hoitovaste tai taudin stabilisaatio vähintään 6 viikoksi), ORR = potilaat, joilla saavutettiin objektiivinen hoitovaste (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen tai osittainen hoitovaste), OS = kokonaiseloonjääminen, PFS = taudin etenemisestä vapaa eloonjääminen 16

17 Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon teho oli parempi verrattuna pelkkään setuksimabihoitoon objektiivisten hoitovasteiden (ORR) määrässä; niiden potilaiden määrässä, joilla tauti saatiin hallintaan (DCR) sekä verrattuna taudin etenemisestä vapaan eloonjäämisen (PFS) mediaani-aikaan. Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa ei osoitettu vaikutuksia kokonaiseloonjäämiseen (riskisuhde 0,91, p = 0,48). Farmakokinetiikka/farmakodynamiikka Tärkeimpien toksisten vaikutusten voimakkuus CAMPTO-hoidon aikana (esim. leuko/neutropenia ja ripuli) on suhteessa altistukseen (AUC) kanta-aineelle ja SN-38-metaboliitille. Pelkkää irinotekaania käytettäessä havaittiin, että hematotoksisuus (valkosolumäärän lasku ja pienin neutrofiilimäärä) tai ripulin vaikeusaste korreloivat merkittävästi sekä irinotekaanin että SN-38-metaboliitin AUCarvoihin. UGT1A1-entsyymin vähentynyt aktiivisuus Uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi 1A1 (UGT1A1) -entsyymi osallistuu irinotekaanin aktiivisen metaboliitin SN-38:n deaktivaatioon inaktiiviseksi SN-38-glukuronidiksi (SN-38G). UGT1A1-geeni on erittäin polymorfinen, minkä vuoksi yksilöiden välillä esiintyy vaihtelua metaboliakyvyssä. Yhdessä UGT1A1-geenin spesifisessä muunnoksessa polymorfiaa esiintyy promoottorialueella (UGT1A1*28-muunnos). Tähän muunnokseen ja muihin synnynnäisiin UGT1A1- geenin ilmentymän puutoksiin (kuten Crigler-Najjarin ja Gilbertin oireyhtymiin) liittyy tämän entsyymin vähentynyt aktiivisuus. Meta-analyysista saadut tiedot viittaavat siihen, että jos henkilöllä on Crigler-Najjarin oireyhtymän (tyyppi 1 ja tyyppi 2) tai jos henkilö on homotsygoottinen UGT1A1*28-alleelin suhteen (Gilbertin oireyhtymä), hänellä on suurentunut hematotoksisuuden (aste 3 4) vaara, kun irinotekaania annetaan kohtalaisina tai suurina annoksina (> 150 mg/m 2 ). UGT1A1- genotyypin ja irinotekaanista aiheutuvan ripulin välistä yhteyttä ei ole osoitettu. Jos irinotekaania annetaan potilaalle, jonka tiedetään olevan homotsygoottinen UGT1A1*28:n suhteen, hänelle on annettava tavanomainen aloitusannos. Näitä potilaita on kuitenkin seurattava tarkoin hematotoksisuuden havaitsemiseksi. Jos aiemman hoidon yhteydessä on esiintynyt hematotoksisuutta, potilaan irinotekaanialoitusannoksen pienentämistä on harkittava. Tämän potilasryhmän tarkkaa aloitusannostuksen pienentämisen tarvetta ei tiedetä ja seuraavat annosmuutokset on tehtävä sen mukaan, kuinka potilas sietää hoidon (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Tämänhetkiset tiedot ovat riittämättömiä johtopäätösten tekemiseen UGT1A1-genotyypityksen kliinisestä käytöstä. 5.2 Farmakokinetiikka Irinotekaani poistui elimistöstä joko kaksi- tai kolmivaiheisesti ensimmäisen vaiheen tutkimuksessa, jossa 60 potilaalle infusoitiin mg/m 2 irinotekaania 30 minuutin ajan laskimoon kolmen viikon välein. Plasmapuhdistuma oli keskimäärin 15 l/h/m 2 ja jakautumistilavuus vakaassa tilassa (V ss ) 157 l/m 2. Keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oli kolmivaihemallin ensimmäisessä vaiheessa 12 minuuttia, toisessa vaiheessa 2,5 tuntia ja viimeisessä vaiheessa 14,2 tuntia. SN-38 poistui elimistöstä kaksivaiheisesti siten, että viimeisen vaiheen eliminaation puoliintumisaika oli keskimäärin 13,8 tuntia. Kun käytettiin suositusannostusta 350 mg/m 2, infuusion päättyessä irinotekaanin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 7,7 mikrog/ml ja SN-38:n 56 ng/ml ja irinotekaanin AUC-arvo oli keskimäärin 34 mikrog h /ml ja SN-38:n 451 ng h /ml. SN-38:n farmakokineettiset parametrit vaihtelevat yleensä suuresti yksilöiden välillä. Irinotekaanin populaatiofarmakokineettinen analyysi on tehty 148 potilaalla, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä ja joita oli hoidettu erilaisilla hoito-ohjelmilla ja annoksilla toisen vaiheen tutkimuksissa. Kolmitilamallilla arvioidut farmakokineettiset parametrit olivat samanasteiset kuin 17

18 ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa. Kaikki tutkimukset ovat osoittaneet, että altistus irinotekaanille (CPT-11) ja SN-38:lle lisääntyy suhteessa annettuun CPT-11-annokseen; niiden farmakokinetiikka ei riipu aiempien hoitokertojen lukumäärästä eikä hoito-ohjelmasta. Irinotekaanin sitoutuminen plasman proteiineihin oli in vitro noin 65-prosenttista ja SN-38:n 95- prosenttista. 14 C-merkityn lääkkeen massa-tasapaino- ja metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että yli 50 % laskimoon annetusta irinotekaaniannoksesta erittyy muuttumattomana lääkkeenä: 33 % ulosteisiin pääasiassa sapen kautta ja 22 % virtsaan. Seuraavat kaksi metaboliareittiä metaboloivat kumpikin vähintään 12 % annoksesta: Karboksyyliesteraasien välittämä hydrolyysi aktiiviseksi SN-38-metaboliitiksi, joka eliminoituu pääasiassa glukuronidaation kautta ja erittyy edelleen sapen ja munuaisten kautta (alle 0,5 % irinotekaaniannoksesta). SN-38-glukuronidi todennäköisesti hydrolysoituu edelleen suolessa. Sytokromi P450 3A -entsyymeistä riippuvaiset hapettumiset johtavat ulomman piperidiinirenkaan aukeamiseen ja aminopentanohappojohdoksen (APC) ja primaarisen amiinijohdoksen muodostumiseen (NPC) (ks 4.5). Eniten plasmassa on muuttumatonta irinotekaania, sitten APC:tä, SN-38-glukuronidia ja SN-38:aa. Vain SN-38:lla on merkittävää sytotoksista aktiivisuutta. Irinotekaanipuhdistuma pienenee noin 40 %, jos potilaan bilirubinemia on 1,5 3 kertaa suurempi kuin bilirubiinin normaaliarvon yläraja. Näillä potilailla 200 mg/m² irinotekaania johtaa vastaavaan lääkeainealtistukseen plasmassa kuin annos 350 mg/m² syöpäpotilailla, joilla on normaalit maksaarvot. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Irinotekaani ja SN-38 on todettu mutageenisiksi in vitro -kromosomiaberraatiotestissä kiinanhamsterin munasarjasoluilla (chinese hamster ovary, CHO) sekä in vivo -mikrotumatestissä hiirellä. Niillä ei kuitenkaan todettu mutageenisuutta Amesin testissä. Rotilla, jotka saivat enimmäisannoksen 150 mg/m 2 (alle puolet ihmisen suositusannoksesta) kerran viikossa 13 viikon ajan, ei todettu hoitoon liittyviä kasvaimia 91 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. CAMPTOn kerta-annon ja toistuvan annon toksisuutta on tutkittu hiirellä, rotalla ja koiralla. Tärkeimmät toksiset vaikutukset kohdistuivat hematolymfopoieettiseen järjestelmään. Koiralla ilmoitettiin viivästyneeseen ripuliin liittyvinä suolen limakalvon surkastumista ja pesäkemäisiä kuolioita. Koirilla todettiin myös karvanlähtöä. Näiden vaikutusten vaikeusaste riippui annoksesta ja vaikutukset olivat korjaantuvia. Lisääntyminen Irinotekaani oli teratogeenista rotilla ja kaneilla ihmisen terapeuttisia annoksia pienemmillä annoksilla. Irinotekaanilla hoidettujen rottien poikasilla, joilla oli ulkoisia poikkeavuuksia, hedelmällisyys heikkeni. Tätä ei havaittu morfologisesti normaaleilla poikasilla. Tiineillä rotilla istukan paino pieneni sekä jälkeläisten sikiöiden elinkykyisyys heikkeni ja poikkeava käyttäytyminen lisääntyi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sorbitoli Maitohappo 18

19 Natriumhydroksidi (ph:n säätämiseksi 3,5:een) Kloorivetyhappo (ph:n säätöön) valmisteelle, joka on polypropeenisissa injektiopulloissa Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. Älä sekoita muihin lääkkeisiin. 6.3 Kestoaika Avaamaton injektiopullo: 3 vuotta. CAMPTO-liuos on fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiili infuusioliuosten (9 mg/ml natriumkloridiinfuusioneste ja 50 mg/ml glukoosi-infuusioneste) kanssa enintään 28 päivää LDPE- tai PVCsäiliöissä 5 C:ssa tai 30 C:ssa ja valolta suojattuna. Valoaltistuksessa fysikaalis-kemiallinen stabiilius on osoitettu enintään 3 päivän ajan. Mikrobiologisen riskin pienentämiseksi suositellaan kuitenkin, että infuusioliuos saatetaan käyttövalmiiksi vasta juuri ennen käyttöä ja infuusio aloitetaan heti kun se on käytännöllistä käyttöönvalmistuksen jälkeen. Jos liuosta ei käytetä heti, säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saa ylittää 24 tuntia 2 8 C:ssa, jos laimentaminen ei ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Meripihkanvärinen lääketieteellistä laatua olevasta polypropeenista valmistettu injektiopullo, jossa on halobutyylikumisuljin. Injektiopulloissa on liuosta 2 ml (40 mg), 5 ml (100 mg) tai 15 ml (300 mg). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käyttöohjeet Kuten muiden antineoplastisten aineiden käytön yhteydessä, noudata varovaisuutta CAMPTOn käyttöönvalmistuksessa ja käsittelyssä. Käytä suojalaseja, kasvosuojusta ja suojakäsineitä. Jos CAMPTO-infuusiokonsentraattia tai -infuusioliuosta joutuu iholle, pese alue heti perusteellisesti saippualla ja vedellä. Jos CAMPTO-infuusiokonsentraattia tai -infuusioliuosta joutuu limakalvolle, pese alue heti vedellä. Laskimoinfuusion valmistelu: Kuten kaikki injektiovalmisteet, VALMISTA CAMPTO-LIUOS KÄYTTÖVALMIIKSI ASEPTISTA TEKNIIKKAA NOUDATTAEN (ks. kohta 6.3). Jos havaitset injektiopullossa tai infuusioliuoksessa sakkautumista, hävitä valmiste sytotoksisten aineiden hävittämistä koskevan vakiokäytännön mukaisesti. Vedä tarvittava määrä CAMPTO-infuusiokonsentraattia aseptisesti ampullista kalibroituun ruiskuun ja injisoi infuusiokonsentraatti 250 ml:n infuusiopussiin tai -pulloon, jossa on joko 9 mg/ml 19

20 natriumkloridi- tai 50 mg/ml glukoosi-infuusionestettä. Sekoita infuusioliuos sitten perusteellisesti kääntelemällä infuusiopussia tai -pulloa käsin. Hävittäminen: Hävitä kaikki laimentamiseen ja annosteluun käytetyt materiaalit sytotoksisten aineiden hävittämistä koskevien paikallisten käytäntöjen mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Myyntiluvan uudistamispäivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ