EU Regulatory Perspectives on Biosimilars
|
|
- Pauliina Niemelä
- 7 vuotta sitten
- Katselukertoja:
Transkriptio
1 EU Regulatory Perspectives on Biosimilars IFPAC Annual Meeting January 19, 2011 Baltimore, MD, USA Niklas Ekman, Ph.D Senior Researcher Finnish Medicines Agency Helsinki, Finland To be or not to be similar
2 Biosimilar medicinal products in the EU Data protection/patents for the first original biotherapeutics has recently expired or will expiry in the near future This has initiated the development and of copy versions, called biosimilars by the industry Biosimilars are similar but not identical to the originator Generally, the biosimilar uses the same dose to treat the same disease as the originator In Europe, the scientific evaluation of marketing authorisation applications for biosimilars is conducted centralised by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) The multidisciplinary CHMP biosimilar working party (BMWP) is chaired by Dr Christian Schneider (PEI, Germany) For time being, the CHMP has no opinion on interchangeability Substitution is a national decision of each Member State EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 2
3 Cloning the gene of interest into an expression vector pexpression Changes in the production process during development or post marketing Transfer into host cell ICH Topic Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Formulation and filling Purification Fermentation EFPAC11 Niklas Ekman; 3
4 The extent of the studies to demonstrate comparability will depend on The production step where the changes are introduced The potential impact of the changes on the purity as well as on the physicochemical and biological properties of the product, particularly considering the complexity and degree of knowledge of the product The availability of suitable analytical techniques to detect potential product modifications and the results of these studies The relationship between quality attributes and safety and efficacy EFPAC11 Niklas Ekman; 4
5 Comparability on the quality level must always be demonstrated If differences between quality attributes of the pre- and postchange product are observed, and especially if the relationship between specific quality attributes and safety and efficacy has not been established, additional nonclinical and/or clinical studies might be required in the comparability exercise EFPAC11 Niklas Ekman; 5
6 Usually identical pexpression Usually different Similar or different cells Usually similar or same formulation Cloning the gene of interest into an expression vector Transfer into host cell Different cell growth and fermentation conditions Formulation and filling Different purification process Purification Fermentation EFPAC11 Niklas Ekman; 6
7 Spectrum of complexity Aspirin MW: 0.2 kda Chemicals IFN alfa 165AA, MW: 19 kda IgG ~1300AA, MW: ~150 kda Recombinant DNA technology FVIII ~2330AA, MW: ~330 kda Virus like particle MW: ~ kda BloodImmunologicals EFPAC11 Niklas Ekman; derived Advanced 7 therapy Source: Dr Kowid Ho (Afssaps, France)
8 Legal environment for biosimilars in EU Dir 2001/83 Dir 2003/63 Dir 2004/27 Overarching GL Quality and Nonclinical/Clinical GL Product-specific GLs Draft GL on mabs Omnitrope EC negative opinion First filgrastim biosimilar authorised Omnitrop CHMP positive opinion Omnitrop submission First eopoetin biosimilars authorised First somatropin (Omnitrope + Valtropin) biosimilar authorised EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 8
9 GLs EFPAC11 Niklas Ekman; 9
10 Overview of biosimilar guidelines User guide Draft 2004 / Adopted 2005 Overarching Guideline (CHMP/473/04) Guideline on Similar Biological Medicinal Products General guidelines Quality and (Non)clinial Draft 2005 / Adopted 2006 Nonclinical and Clinical (CHMP/49348/05) Quality (CHMP/49348/05) Revision will start in 2011 Class specific guidance ADOPTED Insulin (2006) Somatropin (2006) Epoetin (2006, revised 2010) G-CSF (2006) IFNα (2009) LMWH (2009) UPCOMING rfsh IFNβ Monoclonal Abs EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 10
11 Overarching guideline Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04) Scope: Any biological medicinal product, but more likely to be applied to highly purified products which can be thoroughly characterised Biosimilarity should be established at all levels (Q/S/E) using a reference medicinal product authorised in the Community on the basis of a complete dossier The pharmaceutical form, strength and route of administration should be the same as for the reference. Any differences must be supported by non-clinical/clinical data The specific medicinal product given to the patient should be identified in order to support pharmacovigilance monitoring EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 11
12 Quality guideline (CHMP/BWP/49348/2005) Scope: Recombinant DNA-derived proteins and peptides, their derivatives and products of which they are components (e.g. conjugates) Manufacturing process Own drug development for the biosimilar Complete CTD module 3 should be submitted for the biosimilar The suitability of the formulation should be demonstrated, even if identical to the reference product The clinical comparability study should be conducted with the biosimilar product manufactured using the final manufacturing process (i.e. representing the quality profile of the batches to be commercialised) EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 12
13 Quality guideline (CHMP/BWP/49348/2005) Comparability exercise versus the reference product (Quality) Comparison against official data (e.g. pharmacopoeial monographs or against published scientific data) is not sufficient Comparability for medicinal product and active substance Care should be taken if isolation of the active substance from the RP is required Suitability of the analytical methods Methods should be appropriately qualified for the purpose of comparability Before entering clinical comparability studies, release test methods should be validated according to ICH Q2(R1) Shelf life of the RP to be considered EFPAC11 Niklas Ekman; 13
14 Quality guideline (CHMP/BWP/49348/2005) Comparability exercise versus the reference product (Quality) Comparative characterisation studies should include assessment of composition, physical properties, primary and higher order structures, purity, product-related isoforms and impurities, and biological activity Stressed and accelerated stability studies are included to determine degradation profiles Process-related impurities are expected to differ Quality attributes are not expected to be identical between biosimilar and reference With more sensitive analytical methods being developed, more differences will be detected Any differences must be justified in relation to safety and efficacy EFPAC11 Niklas Ekman; 14
15 Non-clinical / Clinical guideline (CHMP/BMWP/42832/2005) Indication(s) Each claimed indication should be justified or demonstrated separately Extrapolation is possible, but depends on clinical experience, available literature data, same mechanisms of action or receptor(s) involved in all indications Non-clinical studies Comparative in nature; designed to detect differences In vivo studies should be conducted in relevant species Pharmacodynamic study, plus at least one repeat dose toxicity study Safety pharmacology, reproduction, mutagenicity and carcinogenicity studies are usually not required EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 15
16 Non-clinical / Clinical guideline (CHMP/BMWP/42832/2005) Clinical studies Comparative pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) studies are requested In certain cases, comparative PK/PD studies might be sufficient to demonstrate clinical comparability, but usually comparative efficacy trials are required Clinical safety and pharmacovigilance Pre-licensing safety data should be obtained One year follow-up data on immunogenicity usually required prelicensing for long term treatment Risk management program / pharmacovigilance plan to be provided EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 16
17 Source: Dr Falk Ehmann (EMA, UK) EFPAC11 Niklas Ekman; 17
18 Biosimilar MAA Procedures (Dec 2010) 1 Omnitrope (somatropin) Sandoz Authorised 2 Valtropin (somatropin) Biopartners Authorised 3 Alpheon (interferon alfa) Biopartners Negative 4 Binocrit (epoetin alfa) Sandoz Authorised 5 Epoetin alfa Hexal (epoetin alfa) Hexal Authorised 6 Abseamed (epoetin alfa) Medice Authorised 7 Silapo (epoetin zeta) Stada Authorised 8 Retacrit (epoetin zeta) Hospira Authorised 9 Insulin Marvel Short (human insulin) Marvel Life Sci Withdrawn 10 Insulin Marvel Interm (human insulin) Marvel Life Sci Withdrawn 11 Insulin Marvel Long (human insulin) Marvel Life Sci Withdrawn 12 Filgrastim Ratiopharm (filgrastim) Ratiopharm Authorised 13 Ratiograstim (filgrastim) Ratiopharm Authorised 14 Biograstim (filgrastim) CT Arzneimittel Authorised 15 Tevagrastim (filgrastim) Teva Authorised 16 Filgrastim Hexal (filgrastim) Hexal Authorised 17 Zarzio (filgrastim) Sandoz Authorised 18 Nivestim (filgrastim) Hospira Authorised EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 18 Modified from Xavier Luria s presentation at Biosimilar mab workshop, EMEA 2 July 2009
19 Example of analytical comparability exercise Background Biosimilar; Nivestim (Hospira UK Limited) Reference product; Neupogen (Amgen) sourced from the Community Filgrastim is a non-glycosylated G-CSF produced in E. coli The same indications were claimed for the biosimilar as for the originator References European Public Assessment Report for Nivestim; Skrlin et al., Biologicals 38 (2010) Source: PDB EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 19
20 Example of analytical comparability exercise Analytical similarity between Nivestim and Neupogen was demonstrated for Physical and chemical parameters Appearance, ph, IEF, SDS-PAGE (reducing and non-reducing), protein concentration (UV/VIS and RP-HPLC), intact molecule mass determination Purity SEC-HPLC, RP-HPLC, IC Potency In vitro receptor binding assay and a cell-based assay based on the stimulatory effect of filgrastim on the proliferation of NFS-60 cells Additional assays Fluorescence spectroscopy, circular dichroism, peptide mapping with C- and N-terminal sequencing, disulphide bridges and AA sequencing by peptide mapping Degradation impurity profiling under stress conditions 12 weeks at 40 C EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 20
21 Quality comparability studies did not reveal any significant differences between Nivestim and Neupogen with regard to identity, physical properties, primary and higher order structures, biological activity, content, as well as purity/impurity profiles Non-clinical PD and toxicological studies confirmed the similarity The two phase I studies designed to compare the PK, PD and safety characteristics as well as the one phase III study to demonstrate therapeutic equivalence, established the clinical similarity between Nivestim and Neupogen Nivestim was authorised throughout the European Union on June 8, EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 21
22 Trends in EMA Scientific advices for biosimilars Filgrastim IFN insulin mab ; Average per year EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 22
23 Modes of Action of monoclonal antibodies Source: GB Kress, EMEA workshop on biosimilar MAB, EFPAC11 Niklas Ekman; 23
24 Quality considerations for biosimilar monoclonal antibodies CPMP/BWP/437/04 The active substance of a similar biological medicinal product must be similar, in molecular and biological terms, to the active substance of the reference medicinal product. For example, a medicinal product containing interferon alfa-2a manufactured by Company X claiming to be similar to another biological medicinal product should refer to a reference medicinal product containing as its active substance interferon alfa-2a. Therefore, a medicinal product containing interferon alfa-2b could not be considered as the reference medicinal product. The current understanding is that a biosimilar must be identical on the amino acid level with the originator EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 24
25 What and how much characterisation data is needed? Detailed physicochemical characterisation is possible but can be technically challenging Several alternative methods and assays for comparing quality attributes should be used Extensive heterogeneity within the products Deamidation, oxidation, acetylation, N-terminal pyro-glu, C-term Lys removal, disulphide bond shuffling/cleavage, fragmentation/clipping, glycosylation Effect on biological activity/safety not always clear Bioactivity data are complementary to characterisation data Less precise, more holistic Mode of action must be considered Link to 3D structure (usually) and clinical outcome (desirable) Cell-based assays and binding assays EFPAC11 Niklas Ekman; 25
26 Ion exchange chromatography Source: EFPAC11 Niklas Ekman; 26
27 EFPAC11 Niklas Ekman; 27
28 Draft guideline on biosimilar mabs (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010) Scope Defines the non-clinical and clinical requirements for biosimilar mabs Second- or next generation biologicals are beyond the scope of the guideline Non-clinical studies A risk-based approach to decide on the choice and extent of in vitro and especially in vivo studies is recommended Clinical studies Pharmacokinetics and pharmacodynamics Comparative PK study in a sufficiently sensitive and homogeneous study population Multiple PK studies may be recommendable to support extrapolation between indications of different therapeutic areas The possibility to study dose-concentration-response relationship should be explored EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 28
29 Draft guideline on biosimilar mabs (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010) Clinical studies Clinical Efficacy and Safety Usually, efficacy need to be demonstrated in adequately powered equivalence trials Safety is normally studied as part of the clinical efficacy study Focus should be given on adverse reactions described for the reference product Extrapolation of Indications Possible, based on the overall evidence of biosimilarity provided For antibodies licensed both as immunomodulators and as anticancer antibodies, extrapolation is more challenging Pharmacovigilance and post-authorisation follow-up Risk management program should be in place at time of MA Post-authorisation safety studies might be required; for indications based on extrapolation, occurrence of rare but serious adverse events described for the reference (e.g. PML), detection of novel safety signals EFPAC11 Niklas Ekman; 29
30 Conclusions and future perspectives Legal framework introduced in Directive 2001/83 as amended The same EU authorised reference medicinal product must be used for all parts of the comparability exercise General, as well as class-specific guidelines are available So far, the CHMP has reviewed marketing authorisation applications for 18 biosimilar medicinal products, including five product classes i.e. Somatropin, Interferon alfa, Epoetin, Insulin and Filgrastim 14 applications have been approved 3 withdrawn by the Company 1 negative opinion Future perspectives and challenges The first biosimilar monoclonal antibodies Global development of biosimilars Lifecycle of biosimilars; are or should the biosimilars and the originators be similar throughout the lifecycle? EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 30
31 Lifecycle of biosimilar medicinal products T 0 biosimilar (0) reference product (0) Similar at MAA Marketing authorisation T x biosimilar (X) reference product (X) Similar throughout lifecycle? EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 31
32 Lifecycle of biosimilar medicinal products T 0 biosimilar (0) reference product (0) Reference Product (1) Similar at MAA? Marketing authorisation T x biosimilar (X) reference product (X) Similar throughout lifecycle? EFPAC11 Niklas Ekman; niklas.ekman@fimea.fi 32
33 The concept of biosimilarity is evolving with science and experience Thank you for your attention! Acknowledgements; Dr Kowid Ho (Afssaps, France), Dr Martijn van der Plas (Rivm, NL), Dr Falk Ehmann (EMA, BMWP, UK), Colleagues at EMA, BMWP and BWP EFPAC11 Niklas Ekman; 33
Guideline on Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues
Guideline on Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues EMA Workshop on Biosimilars, 31 October 2014 Pekka Kurki
LisätiedotBiosimilars for Doctors - Introduction
Biosimilar Medicines 12 th EGA International Conference Biosimilars for Doctors - Introduction Pekka Kurki Finnish Medicines Agency, Fimea EMA The views and opinions expressed in the following presentation
LisätiedotEfficiency change over time
Efficiency change over time Heikki Tikanmäki Optimointiopin seminaari 14.11.2007 Contents Introduction (11.1) Window analysis (11.2) Example, application, analysis Malmquist index (11.3) Dealing with panel
LisätiedotConstructive Alignment in Specialisation Studies in Industrial Pharmacy in Finland
Constructive Alignment in Specialisation Studies in Industrial Pharmacy in Finland Anne Mari Juppo, Nina Katajavuori University of Helsinki Faculty of Pharmacy 23.7.2012 1 Background Pedagogic research
LisätiedotATMP-valmisteet ja Fimean rooli ATMP-valvonnassa Suomessa ja EU:ssa
ATMP-valmisteet ja Fimean rooli ATMP-valvonnassa Suomessa ja EU:ssa Heli Suila, FT Erikoistutkija, BIO-jaosto Farmaseuttis-biologinen-yksikkö Lääkevalmisteiden arviointi Fimea Pitkälle kehitetyn terapian
LisätiedotAjankohtaista GMP:stä. Ritva Haikala
Ajankohtaista GMP:stä Ritva Haikala 16.1.2018 EU GMP oppaan päivitystilanne GMP Guide: Introductions Comments To provide the European Commission with a final text in view of recent changes to the legal
LisätiedotCertification of quality and/or non-clinical data for ATMPs
Certification of quality and/or non-clinical data for ATMPs GLP Seminar, Helsinki 16.9.2014 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus 17.9.2014 Paula Salmikangas 1 Advanced Therapy Medicinal Products
LisätiedotGLP-vaatimukset ATMP-valmisteiden turvallisuustutkimuksille
GLP-vaatimukset ATMP-valmisteiden turvallisuustutkimuksille Tiina Palomäki Fimea 2.9.2015 Advanced therapy medicinal products (ATMPs) Somatic cell therapy medicinal products Tissue engineered products
LisätiedotOther approaches to restrict multipliers
Other approaches to restrict multipliers Heikki Tikanmäki Optimointiopin seminaari 10.10.2007 Contents Short revision (6.2) Another Assurance Region Model (6.3) Cone-Ratio Method (6.4) An Application of
LisätiedotResults on the new polydrug use questions in the Finnish TDI data
Results on the new polydrug use questions in the Finnish TDI data Multi-drug use, polydrug use and problematic polydrug use Martta Forsell, Finnish Focal Point 28/09/2015 Martta Forsell 1 28/09/2015 Esityksen
LisätiedotDevelopment and approval of biosimilars in Europe
Development and approval of biosimilars in Europe LIS TNF/BIO seminar 20 March 2018, Scandic Nidelven, Trondheim Niklas Ekman, Ph.D. Head of the Biological Division, Senior Researcher, Finnish Medicine
LisätiedotInfrastruktuurin asemoituminen kansalliseen ja kansainväliseen kenttään Outi Ala-Honkola Tiedeasiantuntija
Infrastruktuurin asemoituminen kansalliseen ja kansainväliseen kenttään Outi Ala-Honkola Tiedeasiantuntija 1 Asemoitumisen kuvaus Hakemukset parantuneet viime vuodesta, mutta paneeli toivoi edelleen asemoitumisen
LisätiedotLX 70. Ominaisuuksien mittaustulokset 1-kerroksinen 2-kerroksinen. Fyysiset ominaisuudet, nimellisarvot. Kalvon ominaisuudet
LX 70 % Läpäisy 36 32 % Absorptio 30 40 % Heijastus 34 28 % Läpäisy 72 65 % Heijastus ulkopuoli 9 16 % Heijastus sisäpuoli 9 13 Emissiivisyys.77.77 Auringonsuojakerroin.54.58 Auringonsäteilyn lämmönsiirtokerroin.47.50
LisätiedotBenchmarking Controlled Trial - a novel concept covering all observational effectiveness studies
Benchmarking Controlled Trial - a novel concept covering all observational effectiveness studies Antti Malmivaara, MD, PhD, Chief Physician Centre for Health and Social Economics National Institute for
LisätiedotTork Paperipyyhe. etu. tuotteen ominaisuudet. kuvaus. Väri: Valkoinen Malli: Vetopyyhe
etu Monikäyttöpaperi hoitaa useimmat pyyhintätehtävät Sopiva lasipintojen pyyhintään Sopii käsien kuivaamiseen Elintarvikekäyttöön hyväksytty Tork Easy Handling, pakkaus, jota on helppo kantaa mukana,
LisätiedotCAT-IPs Focus group 3 on incentives for Academia, Hospitals and Charities. Objectives and outcome of the Focus group meeting in 2011
CAT-IPs Focus group 3 on incentives for Academia, Hospitals and Charities Objectives and outcome of the Focus group meeting in 2011 23.1.2012 Paula Salmikangas 1 - objective of the meeting was to discuss
LisätiedotTutkimuslääkkeiden GMP. Fimea Pirjo Hänninen
Tutkimuslääkkeiden GMP Fimea 17.1.2017 Pirjo Hänninen Kliinisiä lääketutkimuksia koskeva EU:n asetus Regulation (EU) No 536/2014 Hyväksytty 16.4.2014 (voimaan 28.5. 2016) Kumoaa nykyisen lääketutkimusdirektiivin
LisätiedotRANTALA SARI: Sairaanhoitajan eettisten ohjeiden tunnettavuus ja niiden käyttö hoitotyön tukena sisätautien vuodeosastolla
TURUN YLIOPISTO Hoitotieteen laitos RANTALA SARI: Sairaanhoitajan eettisten ohjeiden tunnettavuus ja niiden käyttö hoitotyön tukena sisätautien vuodeosastolla Pro gradu -tutkielma, 34 sivua, 10 liitesivua
LisätiedotGLP for biologicals and advanced therapies
GLP for biologicals and advanced therapies Tiina Palomäki Finnish medicines agency 16.9.2014 Biological medicinal product A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a
Lisätiedot7.4 Variability management
7.4 Variability management time... space software product-line should support variability in space (different products) support variability in time (maintenance, evolution) 1 Product variation Product
LisätiedotOn instrument costs in decentralized macroeconomic decision making (Helsingin Kauppakorkeakoulun julkaisuja ; D-31)
On instrument costs in decentralized macroeconomic decision making (Helsingin Kauppakorkeakoulun julkaisuja ; D-31) Juha Kahkonen Click here if your download doesn"t start automatically On instrument costs
LisätiedotTIEKE Verkottaja Service Tools for electronic data interchange utilizers. Heikki Laaksamo
TIEKE Verkottaja Service Tools for electronic data interchange utilizers Heikki Laaksamo TIEKE Finnish Information Society Development Centre (TIEKE Tietoyhteiskunnan kehittämiskeskus ry) TIEKE is a neutral,
LisätiedotReliable diagnostic support Ultra-light design
EN Powerful illumination Intelligent charging management Reliable diagnostic support Ultra-light design VISIOMED Optima UV original scale 1:1 VISIOMED Optima Quality Made Easy and an illumination close
LisätiedotCapacity Utilization
Capacity Utilization Tim Schöneberg 28th November Agenda Introduction Fixed and variable input ressources Technical capacity utilization Price based capacity utilization measure Long run and short run
LisätiedotKysymys 5 Compared to the workload, the number of credits awarded was (1 credits equals 27 working hours): (4)
Tilasto T1106120-s2012palaute Kyselyn T1106120+T1106120-s2012palaute yhteenveto: vastauksia (4) Kysymys 1 Degree programme: (4) TIK: TIK 1 25% ************** INF: INF 0 0% EST: EST 0 0% TLT: TLT 0 0% BIO:
LisätiedotSkene. Games Refueled. Muokkaa perustyyl. napsautt. @Games for Health, Kuopio. 2013 kari.korhonen@tekes.fi. www.tekes.fi/skene
Skene Muokkaa perustyyl. Games Refueled napsautt. @Games for Health, Kuopio Muokkaa alaotsikon perustyyliä napsautt. 2013 kari.korhonen@tekes.fi www.tekes.fi/skene 10.9.201 3 Muokkaa Skene boosts perustyyl.
LisätiedotInformation on Finnish Language Courses Spring Semester 2018 Päivi Paukku & Jenni Laine Centre for Language and Communication Studies
Information on Finnish Language Courses Spring Semester 2018 Päivi Paukku & Jenni Laine 4.1.2018 Centre for Language and Communication Studies Puhutko suomea? -Hei! -Hei hei! -Moi! -Moi moi! -Terve! -Terve
Lisätiedot16. Allocation Models
16. Allocation Models Juha Saloheimo 17.1.27 S steemianalsin Optimointiopin seminaari - Sks 27 Content Introduction Overall Efficienc with common prices and costs Cost Efficienc S steemianalsin Revenue
LisätiedotThe CCR Model and Production Correspondence
The CCR Model and Production Correspondence Tim Schöneberg The 19th of September Agenda Introduction Definitions Production Possiblity Set CCR Model and the Dual Problem Input excesses and output shortfalls
LisätiedotAlternative DEA Models
Mat-2.4142 Alternative DEA Models 19.9.2007 Table of Contents Banker-Charnes-Cooper Model Additive Model Example Data Home assignment BCC Model (Banker-Charnes-Cooper) production frontiers spanned by convex
LisätiedotOn instrument costs in decentralized macroeconomic decision making (Helsingin Kauppakorkeakoulun julkaisuja ; D-31)
On instrument costs in decentralized macroeconomic decision making (Helsingin Kauppakorkeakoulun julkaisuja ; D-31) Juha Kahkonen Click here if your download doesn"t start automatically On instrument costs
LisätiedotInformation on Finnish Language Courses Spring Semester 2017 Jenni Laine
Information on Finnish Language Courses Spring Semester 2017 Jenni Laine 4.1.2017 KIELIKESKUS LANGUAGE CENTRE Puhutko suomea? Do you speak Finnish? -Hei! -Moi! -Mitä kuuluu? -Kiitos, hyvää. -Entä sinulle?
LisätiedotNetwork to Get Work. Tehtäviä opiskelijoille Assignments for students. www.laurea.fi
Network to Get Work Tehtäviä opiskelijoille Assignments for students www.laurea.fi Ohje henkilöstölle Instructions for Staff Seuraavassa on esitetty joukko tehtäviä, joista voit valita opiskelijaryhmällesi
LisätiedotKaivostoiminnan eri vaiheiden kumulatiivisten vaikutusten huomioimisen kehittäminen suomalaisessa luonnonsuojelulainsäädännössä
M a t t i K a t t a i n e n O T M 1 1. 0 9. 2 0 1 9 Kaivostoiminnan eri vaiheiden kumulatiivisten vaikutusten huomioimisen kehittäminen suomalaisessa luonnonsuojelulainsäädännössä Ympäristöoikeustieteen
LisätiedotOlet vastuussa osaamisestasi
Olet vastuussa osaamisestasi Ohjelmistoammattilaisuuden uudet haasteet Timo Vehmaro 02-12-2015 1 Nokia 2015 Mitä osaamista tulevaisuudessa tarvitaan? Vahva perusosaaminen on kaiken perusta Implementaatio
LisätiedotEUROOPAN PARLAMENTTI
EUROOPAN PARLAMENTTI 2004 2009 Kansalaisvapauksien sekä oikeus- ja sisäasioiden valiokunta 2008/0101(CNS) 2.9.2008 TARKISTUKSET 9-12 Mietintöluonnos Luca Romagnoli (PE409.790v01-00) ehdotuksesta neuvoston
Lisätiedot1. SIT. The handler and dog stop with the dog sitting at heel. When the dog is sitting, the handler cues the dog to heel forward.
START START SIT 1. SIT. The handler and dog stop with the dog sitting at heel. When the dog is sitting, the handler cues the dog to heel forward. This is a static exercise. SIT STAND 2. SIT STAND. The
LisätiedotTutkimusdata ja julkaiseminen Suomen Akatemian ja EU:n H2020 projekteissa
Tutkimusdata ja julkaiseminen Suomen Akatemian ja EU:n H2020 projekteissa Tutkimusasiamies Kaisa Männikkö Tutkimus- ja innovaatiopalvelut Suomen Akatemian projektit Suomen Akatemia kehottaa avoimeen tieteelliseen
LisätiedotTork Xpress Soft Multifold käsipyyhe. etu
etu Erinomainen imukyky: kuivaa kädet nopeasti Pehmeä: hellävarainen käsille Tork Carry Pack -pakkaus helpottaa käsittelyä ja hävittämistä Lehti kohokuviointi: suunniteltu tekemään kauniin vaikutelman
LisätiedotOrganisaation kokonaissuorituskyvyn arviointi
Organisaation kokonaissuorituskyvyn arviointi Aila Järveläinen, 13.3.2018 aila.jarvelainen@trafi.fi Responsible traffic. Courage and co-operation. Hallintojärjestelmä CMS + SMS CMS SMS 29.3.2018 Finnish
LisätiedotAYYE 9/ HOUSING POLICY
AYYE 9/12 2.10.2012 HOUSING POLICY Mission for AYY Housing? What do we want to achieve by renting apartments? 1) How many apartments do we need? 2) What kind of apartments do we need? 3) To whom do we
LisätiedotInformation on preparing Presentation
Information on preparing Presentation Seminar on big data management Lecturer: Spring 2017 20.1.2017 1 Agenda Hints and tips on giving a good presentation Watch two videos and discussion 22.1.2017 2 Goals
LisätiedotHITSAUKSEN TUOTTAVUUSRATKAISUT
Kemppi ARC YOU GET WHAT YOU MEASURE OR BE CAREFUL WHAT YOU WISH FOR HITSAUKSEN TUOTTAVUUSRATKAISUT Puolitetaan hitsauskustannukset seminaari 9.4.2008 Mikko Veikkolainen, Ratkaisuliiketoimintapäällikkö
LisätiedotLääkkeiden hyvät jakelutavat estämässä lääkeväärennösten pääsyä laillisiin jakelukanaviin. Sidosryhmätilaisuus Fimea Anne Junttonen
Lääkkeiden hyvät jakelutavat estämässä lääkeväärennösten pääsyä laillisiin jakelukanaviin Sidosryhmätilaisuus Fimea 6.5.2013 Anne Junttonen Lääkkeiden hyvät jakelutavat Lääkeaineiden hyvät jakelutavat
LisätiedotTU-C2030 Operations Management Project. Introduction lecture November 2nd, 2016 Lotta Lundell, Rinna Toikka, Timo Seppälä
TU-C2030 Operations Management Project Introduction lecture November 2nd, 2016 Lotta Lundell, Rinna Toikka, Timo Seppälä Welcome to the course! Today s agenda Introduction to cases and schedule/ Timo Seppälä
LisätiedotInformation on Finnish Courses Autumn Semester 2017 Jenni Laine & Päivi Paukku Centre for Language and Communication Studies
Information on Finnish Courses Autumn Semester 2017 Jenni Laine & Päivi Paukku 24.8.2017 Centre for Language and Communication Studies Puhutko suomea? -Hei! -Hei hei! -Moi! -Moi moi! -Terve! -Terve terve!
LisätiedotIncrease of opioid use in Finland when is there enough key indicator data to state a trend?
Increase of opioid use in Finland when is there enough key indicator data to state a trend? Martta Forsell, Finnish Focal Point 28.9.2015 Esityksen nimi / Tekijä 1 Martta Forsell Master of Social Sciences
LisätiedotThe Finnish healthcare service grid and access in rural Finland
The Finnish healthcare service grid and access in rural Finland Kimmo Parhiala, M.Soc.Sc Development Manager, National Institute for Health and Welfare TW: @parhialakimmo 20.6.2017 The Finnish healthcare
LisätiedotRotarypiiri 1420 Piiriapurahoista myönnettävät stipendit
Rotarypiiri 1420 Piiriapurahoista myönnettävät stipendit Ø Rotarypiiri myöntää stipendejä sille osoitettujen hakemusten perusteella ensisijaisesti rotaryaatteen mukaisiin tarkoituksiin. Ø Stipendejä myönnetään
LisätiedotUUSIA TAPOJA OPPIMISEN ARVIOINTIIN
VOPE-seminaari 31.1.2014 UUSIA TAPOJA OPPIMISEN ARVIOINTIIN Mitä workshopissa tapahtuu? Osallistujat esittäytyvät Lämmittelykeskustelu: Mitä arviointi on? Erilaisia tapoja arvioida verkossa tapahtuvaa
LisätiedotReturns to Scale II. S ysteemianalyysin. Laboratorio. Esitelmä 8 Timo Salminen. Teknillinen korkeakoulu
Returns to Scale II Contents Most Productive Scale Size Further Considerations Relaxation of the Convexity Condition Useful Reminder Theorem 5.5 A DMU found to be efficient with a CCR model will also be
LisätiedotChoose Finland-Helsinki Valitse Finland-Helsinki
Write down the Temporary Application ID. If you do not manage to complete the form you can continue where you stopped with this ID no. Muista Temporary Application ID. Jos et onnistu täyttää lomake loppuun
LisätiedotThe role of 3dr sector in rural -community based- tourism - potentials, challenges
The role of 3dr sector in rural -community based- tourism - potentials, challenges Lappeenranta, 5th September 2014 Contents of the presentation 1. SEPRA what is it and why does it exist? 2. Experiences
LisätiedotEU GMP Guide Part IV: Guideline on GMP spesific to ATMP. Pirjo Hänninen
EU GMP Guide Part IV: Guideline on GMP spesific to ATMP Pirjo Hänninen 3.4.2019 ATMP ATMPs: Gene therapy medicinal products Somatic cell therapy medicinal products Tissue engineered products Vuosi-kk-pv
LisätiedotSupplementary information: Biocatalysis on the surface of Escherichia coli: melanin pigmentation of the cell. exterior
Supplementary information: Biocatalysis on the surface of Escherichia coli: melanin pigmentation of the cell exterior Martin Gustavsson, David Hörnström, Susanna Lundh, Jaroslav Belotserkovsky, Gen Larsson
LisätiedotTeacher's Professional Role in the Finnish Education System Katriina Maaranen Ph.D. Faculty of Educational Sciences University of Helsinki, Finland
Teacher's Professional Role in the Finnish Education System Katriina Maaranen Ph.D. Faculty of Educational Sciences University of Helsinki, Finland www.helsinki.fi/yliopisto This presentation - Background
LisätiedotGLP-vaatimukset ATMP-valmisteiden turvallisuustutkimuksissa. Keskustelutilaisuus ATMP-toimijoille GLP-vaatimuksista Tiina Palomäki, FT Fimea
GLP-vaatimukset ATMP-valmisteiden turvallisuustutkimuksissa Keskustelutilaisuus ATMP-toimijoille GLP-vaatimuksista 3.4.2012 Tiina Palomäki, FT Fimea Lainsäädännöllinen tausta ATMP (advanced therapy medicinal
LisätiedotOP1. PreDP StudyPlan
OP1 PreDP StudyPlan PreDP The preparatory year classes are in accordance with the Finnish national curriculum, with the distinction that most of the compulsory courses are taught in English to familiarize
LisätiedotExpression of interest
Expression of interest Avoin hakemus tohtorikoulutettavaksi käytäntö Miksi? Dear Ms. Terhi virkki-hatakka I am writing to introduce myself as a volunteer who have the eagerness to study in your university.
LisätiedotBLOCKCHAINS AND ODR: SMART CONTRACTS AS AN ALTERNATIVE TO ENFORCEMENT
UNCITRAL EMERGENCE CONFERENCE 13.12.2016 Session I: Emerging Legal Issues in the Commercial Exploitation of Deep Seabed, Space and AI BLOCKCHAINS AND ODR: SMART CONTRACTS AS AN ALTERNATIVE TO ENFORCEMENT
LisätiedotNAO- ja ENO-osaamisohjelmien loppuunsaattaminen ajatuksia ja visioita
NAO- ja ENO-osaamisohjelmien loppuunsaattaminen ajatuksia ja visioita NAO-ENO työseminaari VI Tampere 3.-4.6.2015 Projektisuunnittelija Erno Hyvönen erno.hyvonen@minedu.fi Aikuiskoulutuksen paradigman
LisätiedotSmart specialisation for regions and international collaboration Smart Pilots Seminar
Smart specialisation for regions and international collaboration Smart Pilots Seminar 23.5.2017 Krista Taipale Head of Internaltional Affairs Helsinki-Uusimaa Regional Council Internationalisation
LisätiedotDS-tunnusten haku Outi Jäppinen CIMO
DS-tunnusten haku 2013 Outi Jäppinen CIMO 2/2009 DS-tunnukset ECTS- ja DS-tunnusten avulla pyritään edistämään ECTS-järjestelmän sekä tutkintotodistuksen liitteen Diploma Supplementin asianmukaista käyttöä
LisätiedotSuomen 2011 osallistumiskriteerit
KAH Suomen 2011 osallistumiskriteerit ARTEMIS Call 2011 -työpaja @ Helsinki 17.1.2011 Oiva Knuuttila KAH ARTEMIS Advanced Research and Technology for Embedded Intelligence and Systems Sulautettuja tietotekniikkajärjestelmiä
LisätiedotSiirtymä maisteriohjelmiin tekniikan korkeakoulujen välillä Transfer to MSc programmes between engineering schools
Siirtymä maisteriohjelmiin tekniikan korkeakoulujen välillä Transfer to MSc programmes between engineering schools Akateemisten asioiden komitea Academic Affairs Committee 11 October 2016 Eija Zitting
LisätiedotLand-Use Model for the Helsinki Metropolitan Area
Land-Use Model for the Helsinki Metropolitan Area Paavo Moilanen Introduction & Background Metropolitan Area Council asked 2005: What is good land use for the transport systems plan? At first a literature
LisätiedotTähtäimessä vaikuttavuus turvallisesti. - HTA terveydenhuollon laitteiden näkökulmasta. Tom Ståhlberg Johtaja, Viranomaisasiat
Tähtäimessä vaikuttavuus turvallisesti - HTA terveydenhuollon laitteiden näkökulmasta Tom Ståhlberg Johtaja, Viranomaisasiat 29.9.2016 FiHTA Tähtäimessä vaikuttavuus turvallisesti - HTA terveydenhuollon
LisätiedotMiehittämätön meriliikenne
Rolls-Royce & Unmanned Shipping Ecosystem Miehittämätön meriliikenne Digimurros 2020+ 17.11. 2016 September 2016 2016 Rolls-Royce plc The 2016 information Rolls-Royce in this plc document is the property
LisätiedotHMG-CoA Reductase Inhibitors and safety the risk of new onset diabetes/impaired glucose metabolism
HMG-CoA Reductase Inhibitors and safety the risk of new onset diabetes/impaired glucose metabolism Final SmPC and PL wording agreed by PhVWP December 2011 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS New Class Warnings
LisätiedotIkärakennemuutos, tulot ja kulutus Reijo Vanne, Työeläkevakuuttajat TELA. Sisältö. Päälähteet
Helsingin yliopisto Sosiaalitieteiden laitos Yhteiskuntapolitiikka Luentosarja: Suomi ikääntyy 2015 19.2.2015 Ikärakennemuutos, tulot ja kulutus Reijo Vanne, Työeläkevakuuttajat TELA Sisältö Käsitteitä:
LisätiedotArkkitehtuuritietoisku. eli mitä aina olet halunnut tietää arkkitehtuureista, muttet ole uskaltanut kysyä
Arkkitehtuuritietoisku eli mitä aina olet halunnut tietää arkkitehtuureista, muttet ole uskaltanut kysyä Esikysymys Kuinka moni aikoo suunnitella projektityönsä arkkitehtuurin? Onko tämä arkkitehtuuria?
Lisätiedot7. Product-line architectures
7. Product-line architectures 7.1 Introduction 7.2 Product-line basics 7.3 Layered style for product-lines 7.4 Variability management 7.5 Benefits and problems with product-lines 1 Short history of software
LisätiedotPricing policy: The Finnish experience
Pricing policy: The Finnish experience Esa Österberg Senior Researcher Alcohol and Drug Research, STAKES, Helsinki, Finland esa.osterberg@stakes.fi Three pillars of traditional Nordic alcohol control Strict
LisätiedotGOOD WORK LONGER CAREER:
Juhani Ilmarinen, Ville Ilmarinen, Pekka Huuhtanen, Veikko Louhevaara, Ove Näsman GOOD WORK LONGER CAREER: WORK WELL-BEING IN FINNISH TECHNOLOGY INDUSTRIES 2010-2015 Background Collective agreement between
LisätiedotRekisteröiminen - FAQ
Rekisteröiminen - FAQ Miten Akun/laturin rekisteröiminen tehdään Akun/laturin rekisteröiminen tapahtuu samalla tavalla kuin nykyinen takuurekisteröityminen koneille. Nykyistä tietokantaa on muokattu niin,
LisätiedotAsiantuntijoiden osaamisen kehittäminen ja sen arviointi. Anne Sundelin Capgemini Finland Oy
Asiantuntijoiden osaamisen kehittäminen ja sen arviointi Anne Sundelin Capgemini Finland Oy Urapolkumalli ja suorituksen johtaminen ovat keskeisiä prosesseja asiantuntijoiden ja organisaation kehittämisessä
LisätiedotCASE POSTI: KEHITYKSEN KÄRJESSÄ TALOUDEN SUUNNITTELUSSA KETTERÄSTI PALA KERRALLAAN
POSTI GROUP CASE POSTI: KEHITYKSEN KÄRJESSÄ TALOUDEN SUUNNITTELUSSA KETTERÄSTI PALA KERRALLAAN TIINA KATTILAKOSKI POSTIN TALOUDEN SUUNNITTELU Mistä lähdettiin liikkeelle? Ennustaminen painottui vuosisuunnitteluun
LisätiedotThe BaltCICA Project Climate Change: Impacts, Costs and Adaptation in the Baltic Sea Region
The BaltCICA Project Climate Change: Impacts, Costs and Adaptation in the Baltic Sea Region The BaltCICA Project is designed to focus on the most imminent problems that climate change is likely to cause
LisätiedotNational Building Code of Finland, Part D1, Building Water Supply and Sewerage Systems, Regulations and guidelines 2007
National Building Code of Finland, Part D1, Building Water Supply and Sewerage Systems, Regulations and guidelines 2007 Chapter 2.4 Jukka Räisä 1 WATER PIPES PLACEMENT 2.4.1 Regulation Water pipe and its
Lisätiedot2017/S Contract notice. Supplies
Supplies 153936 2017 25/04/2017 S80 - - Supplies - Contract notice - Open procedure I. II. III. IV. VI. -: Medical equipments, pharmaceuticals and personal care products 2017/S 080-153936 Contract notice
LisätiedotLUONNOS RT 80260 EN AGREEMENT ON BUILDING WORKS 1 THE PARTIES. May 1998 1 (10)
RT 80260 EN May 1998 1 (10) AGREEMENT ON BUILDING WORKS This agreement template is based on the General Terms and Conditions of Building Contracts YSE 1998 RT 16-10660, LVI 03-10277, Ratu 417-7, KH X4-00241.
LisätiedotBIOENV Laitoskokous Departmental Meeting
BIOENV Laitoskokous Departmental Meeting 4.4.2014 Asialista/Agenda Uudet tohtoriohjelman ohjeet Laitoksen pelastussuunnitelma Tiloihin liittyviä asioita Kehityskeskustelut keväällä 2014 koko henkilökunnan
LisätiedotSolu- ja geeniterapiatuotteiden valmistuksessa käytettävien raakaaineiden. Jaana Vesterinen ATMP keskustelutilaisuus Fimea 4.2.
Solu- ja geeniterapiatuotteiden valmistuksessa käytettävien raakaaineiden laadusta Jaana Vesterinen ATMP keskustelutilaisuus Fimea 4.2.2015 Taustaa ATMP tuotteiden valmistuksessa käytettäville raaka-aineille
LisätiedotSUORITUSTASOILMOITUS. Nro 0016 FI
SUORITUSTASOILMOITUS Nro 0016 FI 1. Tuotetyypin yksilöllinen tunniste: fischer betoniruuvit FBS 5 ja FBS 6 2. Aiottu käyttötarkoitus (aiotut käyttötarkoitukset): Tuote Metalliankkurit käytettäväksi betonissa
LisätiedotUusi Ajatus Löytyy Luonnosta 4 (käsikirja) (Finnish Edition)
Uusi Ajatus Löytyy Luonnosta 4 (käsikirja) (Finnish Edition) Esko Jalkanen Click here if your download doesn"t start automatically Uusi Ajatus Löytyy Luonnosta 4 (käsikirja) (Finnish Edition) Esko Jalkanen
LisätiedotHankkeiden vaikuttavuus: Työkaluja hankesuunnittelun tueksi
Ideasta projektiksi - kumppanuushankkeen suunnittelun lähtökohdat Hankkeiden vaikuttavuus: Työkaluja hankesuunnittelun tueksi Erasmus+ -ohjelman hakuneuvonta ammatillisen koulutuksen kumppanuushanketta
LisätiedotHakemusarviointi Akatemiassa
Hakemusarviointi Akatemiassa 1. Suomen Akatemia 2. Hakemusten käsittely 3. Hyvän hakemuksen tunnuspiirteet 1 4. Hakemusten arviointi Organisaatio 2 Suomen Akatemia Edistää tieteellistä tutkimusta ja sen
LisätiedotStatistical design. Tuomas Selander
Statistical design Tuomas Selander 28.8.2014 Introduction Biostatistician Work area KYS-erva KYS, Jyväskylä, Joensuu, Mikkeli, Savonlinna Work tasks Statistical methods, selection and quiding Data analysis
LisätiedotFighting diffuse nutrient load: Multifunctional water management concept in natural reed beds
PhD Anne Hemmi 14.2.2013 RRR 2013 Conference in Greifswald, Germany Fighting diffuse nutrient load: Multifunctional water management concept in natural reed beds Eutrophication in surface waters High nutrient
LisätiedotHankkeen toiminnot työsuunnitelman laatiminen
Hankkeen toiminnot työsuunnitelman laatiminen Hanketyöpaja LLP-ohjelman keskitettyjä hankkeita (Leonardo & Poikittaisohjelma) valmisteleville11.11.2011 Työsuunnitelma Vastaa kysymykseen mitä projektissa
LisätiedotAiming at safe performance in traffic. Vastuullinen liikenne. Rohkeasti yhdessä.
Aiming at safe performance in traffic Vastuullinen liikenne. Rohkeasti yhdessä. Medical doctors promoting traffic safety Jukka Terttunen Traffic Medicine Unit Finnish Traffic Safety Agency Vastuullinen
LisätiedotSSTY:n EMC-seminaari. EMC ja sähköisten lääkintälaitteiden standardit. Ari Honkala SESKO ry
SSTY:n EMC-seminaari EMC ja sähköisten lääkintälaitteiden standardit SESKO ry 2016-10-04 Tässä esityksessä käsitellään Yleistä täydentävistä (collateral, -1 sarja, horisontaaliset) ja eritysvaatimuksia
LisätiedotGMP-keskustelutilaisuus lääketehtaiden vastuunalaisille johtajille
GMP-keskustelutilaisuus lääketehtaiden vastuunalaisille johtajille Avaus Alustukset Ajankohtaista GMP:stä Lääkeaineista Laboratorion puheenvuoro Riskinhallinta, muutostenhallinta, CAPA ja poikkeamat ad
LisätiedotFinFamily PostgreSQL installation ( ) FinFamily PostgreSQL
FinFamily PostgreSQL 1 Sisällys / Contents FinFamily PostgreSQL... 1 1. Asenna PostgreSQL tietokanta / Install PostgreSQL database... 3 1.1. PostgreSQL tietokannasta / About the PostgreSQL database...
LisätiedotCurriculum. Gym card
A new school year Curriculum Fast Track Final Grading Gym card TET A new school year Work Ethic Detention Own work Organisation and independence Wilma TMU Support Services Well-Being CURRICULUM FAST TRACK
LisätiedotPaikkatiedon semanttinen mallinnus, integrointi ja julkaiseminen Case Suomalainen ajallinen paikkaontologia SAPO
Paikkatiedon semanttinen mallinnus, integrointi ja julkaiseminen Case Suomalainen ajallinen paikkaontologia SAPO Tomi Kauppinen, Eero Hyvönen, Jari Väätäinen Semantic Computing Research Group (SeCo) http://www.seco.tkk.fi/
LisätiedotA new model of regional development work in habilitation of children - Good habilitation in functional networks
A new model of regional development work in habilitation of children - Good habilitation in functional networks Salla Sipari, PhD, Principal Lecturer Helena Launiainen, M.Ed, Manager Helsinki Metropolia
LisätiedotTransport validation. Anne Junttonen Finnish Medicines Agency Copenhagen
Transport validation Anne Junttonen Finnish Medicines Agency Copenhagen 20.11.2014 Transport Validation Cannot be done? Can be done? Should be done? 20.11.2014 Anne Junttonen 2 Transport Validation Validation
LisätiedotWAMS 2010,Ylivieska Monitoring service of energy efficiency in housing. 13.10.2010 Jan Nyman, jan.nyman@posintra.fi
WAMS 2010,Ylivieska Monitoring service of energy efficiency in housing 13.10.2010 Jan Nyman, jan.nyman@posintra.fi Background info STOK: development center for technology related to building automation
LisätiedotPlasmid Name: pmm290. Aliases: none known. Length: bp. Constructed by: Mike Moser/Cristina Swanson. Last updated: 17 August 2009
Plasmid Name: pmm290 Aliases: none known Length: 11707 bp Constructed by: Mike Moser/Cristina Swanson Last updated: 17 August 2009 Description and application: This is a mammalian expression vector for
Lisätiedot