Hereditaarisen angioödeeman (HAE) tyypillisin

Transkriptio

1 Katsaus Hanna Jarva ja Seppo Meri (HAE) on turvotuskohtauksia aiheuttava sairaus, jonka syynä on perinnöllinen komplementin C1:n estäjän (C1-INH) puutos. HAE-potilaita on Suomessa noin Käytännön lääkäri tapaa heitä työssään harvoin eikä ehkä muista epäillä C1-INH:n puutosta oireiden syynä. Tauti on harvinaisuudestaan huolimatta tärkeä tuntea, koska siihen saattaa liittyä henkeä uhkaava kurkunpään turvotus, joka ei reagoi kortisoniin eikä adrenaliiniin. HAE jaetaan laboratoriolöydösten perusteella tyyppeihin I ja II. Tyypissä I plasman antigeeninen C1-INH-pitoisuus on pieni. HAE:n tyypissä II C1-INH-pitoisuus on normaali tai jopa suuri, mutta estäjän biokemiallinen aktiivisuus on heikentynyt. Tyypin I HAE-potilailta on löytynyt laajoja deleetioita tai insertioita C1-INH-geenistä, ja tyypin II potilailla on pistemutaatio reaktiivista aluetta koodaavassa eksonissa. Hereditaarisen angioödeeman (HAE) tyypillisin oire on ajoittainen, itsestään ohimenevä turvotus kasvojen tai raajojen alueella. Turvotuskohtauksia pidettiin aiemmin neuroottisina, liittyväthän ne usein joko fyysiseen tai psyykkiseen stressiin. Viime vuosisadan lopulla Quincke (1882) ja Osler (1888) totesivat turvotusten esiintyvän suvuittain ja periytyvän vallitsevasti. Tauti nimettiin hereditaariseksi angioneuroottiseksi ödeemaksi (HANE). Kesti kuitenkin 80 vuotta, ennen kuin turvotuskohtausten syy selvisi: komplementin C1:n estäjän pitoisuus potilaiden seerumissa on pieni (Donaldson ja Evans 1963). Koska tautiin ei liity mitään»neuroottisuutta», tautia kutsutaan nykyisin nimellä hereditaarinen angioödeema. Kyllikki Ohela tutki HAE-tautia Suomessa luvulla ja teki siitä toistaiseksi ainoan suomalaisen väitöskirjan (Ohela 1977). Suomessa HAEsukuja tunnetaan yli 30 ja potilaita on Viimeisten 20 vuoden aikana ovat DNA-menetelmät kehittyneet ja tietämys HAE-taudin on genetiikasta lisääntynyt. Myös hoitolinjat ovat selkiytyneet ja korvaushoito C1:n estäjällä on tullut mahdolliseksi. Ensimmäistä kertaa on nyt myös käynnistetty suomalaisten HAE-potilaiden geenivirheitä kartoittava tutkimus. C1:n estäjä Komplementin C1:n estäjä (C1-INH) on proteaasinestäjä, joka koostuu 478 aminohaposta. Proteiinin N-päähän liittyy runsaasti sokerisivuketjuja, joiden merkitystä ei tunneta. C1-INH syntetisoituu pääosin maksassa, mutta myös fibroblastit, monosyytit ja endoteelisolut pystyvät tuottamaan pieniä määriä C1-INH:ta (Lotz ja Zuraw 1987, Katz ja Strunk 1989). C1-INH on akuutin vaiheen proteiini ja gammainterferoni indusoi sen tuotantoa. C1-INH-geeni, jossa on kahdeksan eksonia ja seitsemän intronia, sijaitsee kromosomissa 11 (Davis ym. 1986). C1- INH-geenin introneissa on poikkeuksellisen runsaasti Alu-sekvenssejä, jotka ovat lyhyitä toistuvia DNA-jaksoja (Carter ym. 1991). Alu-sekvenssien merkityksestä ei ole täyttä varmuutta, mutta ne saattavat yhdistää genomin eri osia sattumanvaraisesti. Tämä ns. homologinen rekombinaatio todennäköisesti altistaa C1-INH- 270 Duodecim 1999; 115: H. Jarva ja S. Meri

2 N N Serpiini C C Serpiini-entsyymikompleksi Entsyymi Kuva 1. Kaavio serpiinien toimintaperiaatteesta. Serpiinin (esim. C1-INH) reaktiivinen keskus (P1) sitoutuu entsyymin katalyyttiseen osaan. Entsyymi pilkkoo serpiinin polypeptidin, minkä jälkeen syntyy tiukka kompleksi eikä entsyymi pysty enää toimimaan. N = aminopää, C = karboksipää. Ensimmäinen löytämämme mutaatio suomalaiselta tyypin II HAE-tautia sairastavalta potilaalta aiheuttaa arginiinin vaihtumisen kysteiiniksi reaktiivisessa keskuksessa (Arg 444 ->Cys). P1 P1 geenin monille erityyppisille mutaatioille (Stoppa-Lyonnet ym. 1990). C1-INH kuuluu serpiinien proteaasinestäjäperheeseen (seriiniproteaasi-inhibiittorit). Seriiniproteaasit ovat entsyymejä (esim. trypsiini, plasmiini ja komplementin C1r ja C1s), joilla on seriiniaminohappo katalyyttisessä kohdassa. Serpiinejä ovat C1-INH:n lisäksi esim. α 1 -antitrypsiini, antitrombiini III ja α 2 -antiplasmiini. Serpiineillä on rakenteellisia ja toiminnallisia yhtäläisyyksiä. Niillä on tyypillisesti karboksipäässä nk. reaktiivinen alue, joka reagoi kohdeproteaasin (esim. C1s) kanssa (kuva 1). Reaktiivisen alueen keskus kiinnittyy proteaasiin, koska serpiini muistuttaa proteaasin oikeaa substraattia. Proteaasi pilkkoo serpiinin mutta ei pystykään irrottautumaan vaan inaktivoituu. Serpiinin spesifisyys riippuu reaktiivisen keskuksen aminohappokoostumuksesta ja rakenteesta. C1-INH on komplementin klassisen tien C1:n estäjämolekyyli (kuva 2). C1 esiintyy seerumissa pentameerina, joka koostuu yhdestä C1q-, kahdesta C1r- ja kahdesta C1s-molekyylistä. Normaalisti verenkierrossa C1-INH on löyhästi ja reversiibelisti kiinnittyneenä C1s:ään ja Kohdepinta C1r C1s C1q C2 C4 C2b C4b2a C4a C3 C5 C3b C5b MAC (C5b-9) C1-INH Kuva 2. Komplementin klassisen tien aktivaatio. C1q:n varsiin on kiinnittynyt kaksi C1r- ja kaksi C1s-molekyyliä. Kun C1q kiinnittyy aktivaattoriin, esimerkiksi vasta-aineeseen, C1-INH irtoaa. C1q:ssa ja C1r:ssä tapahtuu rakenteellisia muutoksia, ja niiden seurauksena C1r pystyy pilkkomaan C1s-molekyylin, joka taas pilkkoo toisen C1s-molekyylin. C1s pilkkoo C4:n ja C2:n, jolloin muodostuu C4b2a-kompleksi, joka on välttämätön aktivaation jatkumiselle (klassisen tien C3-konvertaasi). C1 C9 = komplementin komponentteja, C1-INH = C1:n estäjä, MAC = kalvotuhokompleksi. Katkoviiva kuvaa entsymaattista vaikutusta. 271

3 C1r:ään ja todennäköisesti estää C1:n autoaktivaation. Kun C1q kiinnittyy aktivaattoriin, esimerkiksi vasta-aineeseen, C1-INH irtoaa. C1q:ssa ja C1r:ssä tapahtuu rakenteellisia muutoksia, joiden seurauksena aktivaatio jatkuu. Aktivoitumisessa syntyvät myös pilkkoutumistuotteet C4a ja C2b. C4a on heikko anafylatoksiini ja C2b:lla on kiniinin kaltaista aktiivisuutta. C1-INH estää in vitro myös kallikreiinia, plasmiinia ja hyytymisjärjestelmän tekijöitä XII ja XI (kuva 3). Näistä kallikreiinin ja tekijä XII:n estolla on merkitystä myös in vivo. Bradykiniini lisää verisuonten läpäisevyyttä, laajentaa verisuonia ja supistaa sileää lihasta. Ihoon ruiskutettuna se aiheuttaa kivuliaan turvotuksen. HAE:n oireet HAE:n tyyppioire on turvotus kasvoissa, raajoissa, suoliston alueella tai kurkunpäässä. Ihoturvotukseen ei liity urtikariaa eikä kutinaa. Joskus turvonnut ihoalue punoittaa. Turvotus on»non-pitting»-tyyppistä. Ihoturvotusten kanssa analoginen gastrointestinaalialueen turvotus aiheuttaa kouristavaa vatsakipua, johon voi liittyä pahoinvointia ja oksentelua. Vatsakipukohtaukset ovat johtaneet turhiin leikkauksiinkin (Hakala ym. 1983). HAE-taudin vaarallisin oire on kurkunpään turvotus, joka voi johtaa kuolemaan. Kurkunpään ödeemaa esiintyy jopa 50 %:lla HAE-potilaista, ja hoitamattomana siihen liittyy huomattava kuolleisuus (Agostoni ja Cicardi 1992). Erotusdiagnostisesti on otettava huomioon muut angioödeeman syyt, tärkeimpänä allergia (taulukko 1). HAE-taudin turvotukset ja vatsakivut häviävät yleensä itsestään tunnissa. Oireet alkavat useimmiten lapsuudessa, pahenevat murrosiässä ja vähenevät usein vuoden iässä. HAE-tautia esiintyy yhtä paljon miehillä ja naisilla (Agostoni ja Cicardi 1992). Joskus oireet pahenevat raskauden aikana, mutta varsinkin raskauden loppuvaiheessa ne voivat vähentyä. Joillakin naisilla esiintyy kuukautisten aikana enemmän HAE-turvotuksia. Estrogeenilääkitys (esim. yhdistelmäpillerit) pienentää C1:n estäjän pitoisuutta seerumissa ja voi siten lisätä oireilua (Gordon ym. 1980, Winnewisser ym. Negatiivisesti varautuneet pinnat Prekallikreiini HMWK XII C1:n estäjän vaikutuskohta C3a PA C3 Fibriinin hajoamistuotteet Plasminogeeni Plasmiini Fibriini XIIa XI XIa Fibriini Trombiini Fibrinogeeni Protrombiini Prekallikreiini Kallikreiini Bradykiniini HMWK C5 C5a Kuva 3. Kaavio C1:n estäjän vaikutuskohdista kiniini-, hyytymis- ja fibrinolyyttisessä järjestelmässä. Paksut nuolet kuvaavat fysiologisesti tärkeitä mekanismeja. Hyytymiskaskadista on kuvattu vain HAE:n kannalta tärkeät kohdat. Poikkiviivat ( ) kuvaavat C1:n estäjän vaikutuskohtia. PA= plasminogeenin aktivaattori. HMWK =»high molecular weight kininogen». C3, C3a, C5, C5a = komplementin komponentteja ja aktivoitumistuotteita, XII = Hagemanin tekijä, XIIa = aktivoitunut Hagemanin tekijä. XI = tekijä XI, XIa = aktivoitunut tekijä XI hyytymisjärjestelmässä. 272 H. Jarva ja S. Meri

4 Taulukko 1. Erotusdiagnostisesti tärkeät angioödeeman syyt. C1:n toimivan estäjän puute perinnöllinen (HAE) tyyppi I tyyppi II hankinnainen (AAE) tyyppi I, esim. lymfoproliferatiivisiin sairauksiin liittyvä tyyppi II, autoimmuuni-aae Allerginen angioödeema ruoka-aineet lääkkeet hyönteisten pistot parasiitti-infektiot Kiertävät immunokompleksit HUVS (hypokomplementeeminen urtikaria-vaskuliittisyndrooma; usein C1q-vasta-aineisiin liittyvä) Muut turvotusten syyt, esim. sydänperäinen turvotus pahanlaatuisiin kasvaimiin liittyvä lymfödeema infektio trauma yläonttolaskimon tukos Bradykiniini on C2b:n ohella vahva ehdokas oireiden aiheuttajaksi. C1-INH:n puutoksen yhteydessä kiniinijärjestelmän aktivaatio johtaa liialliseen bradykiniinituotantoon. Bradykiniinipitoisuus on suurentunut HAE-potilaiden seerumissa kohtausten aikana (Nussberger ym. 1998). Kirjallisuudessa on kuvattu suku, jonka useilla jäsenillä on laboratoriolöydösten mukaan tyypin II HAE, mutta kenelläkään ei koskaan ole esiintynyt HAE-oireita. Tutkimuksissa selvisi, että näiden potilaiden C1-INH pystyy estämään kallikreiinia mutta ei C1s:ää. C1-INHgeenin reaktiivisessa keskuksessa todettiin pistemutaatio, joka vaikutti substraattispesifisyyteen (Zahedi ym. 1995). Tämän löydöksen perusteella bradykiniini vaikuttaisi tärkeimmältä välittäjäaineelta HAE-oireiden synnyssä, mutta myös muilla tekijöillä (esim. C2b) voi olla vaikutusta. Diagnoosi 1997). Turvotuskohtaukset saattavat liittyä pieniin traumoihin, fyysiseen tai psyykkiseen rasitukseen, hyönteisten pistoihin tai ruoka-aineisiin, mutta useinkaan niille ei löydy mitään selkeää laukaisevaa tekijää (Ohela 1977, Winnewisser ym. 1997). Oirekuva, oireiden voimakkuus ja esiintymistaajuus vaihtelevat paljon, myös saman suvun jäsenillä. Joillakin potilailla kohtauksia esiintyy tiheästi, jopa päivittäin, ja estolääkitys voi olla tarpeellinen; toisilla taas kohtauksia on harvakseltaan, vuosien välein. Mistä HAE-oireet johtuvat? C1-INH:n puute mahdollistaa C1-kompleksin autoaktivaation. Kohtauksen aikana komplementin klassisen tien aktivaatio on käynnissä, ja sen alkuvaiheessa C1-INH on ainoa estäjämolekyyli. C4b2akompleksilla on liukoisia ja solukalvoon kiinnittyneitä estäjämolekyylejä (C4b:tä sitova proteiini, C4bp, ja»decay accelerating factor», DAF), joten komplementin aktivaatio on tästä vaiheesta eteenpäin säätelyn alainen myös HAE:ssa. C4a ja C2b ovat kuitenkin vapaina verenkierrossa. C4a on heikko ja nopeasti hajoava anafylatoksiini. C2b:llä on kiniinin kaltaista aktiivisuutta, ja siten se lisää verisuonten läpäisevyyttä ja aiheuttaa turvotusta. HAE-tautia aletaan yleensä epäillä oireiden ja sukuanamneesin perusteella. Potilas voi olla sukunsa ensimmäinen tapaus, joten negatiivinen sukuanamneesi ei sulje pois HAE:ta. Tauti periytyy autosomissa vallitsevasti. Potilaat ovat yleensä heterotsygootteja viallisen geenin suhteen homotsygootit ovat erittäin harvinaisia. Kaikilta heterotsygooteilta voidaan biokemiallisesti todeta HAE mutta osa on läpi elämänsä oireettomia (ns. latentti HAE). Varsinainen diagnoosi tehdään määrittämällä sitraattiplasmasta C1:n estäjän, C3:n ja C4:n pitoisuudet ja C1- INH:n biokemiallinen aktiivisuus (taulukko 2). Plasmanäyte kannattaa ottaa oireiden aikana, koska oireettomalla HAE-potilaalla arvot voivat olla lähempänä normaaleja. HAE-potilaista %:lla C1-INH-pitoisuus plasmassa on selvästi pienentynyt, C4:n pitoisuus on pieni osoituksena klassisen tien aktivaatiosta ja C3:n arvo on lähes aina viitealueella (tyypin I HAE). Joillakin potilailla C1-INHpitoisuus on yllättävästi normaali tai jopa suuri, mutta sen biokemiallinen aktiivisuus on heikentynyt (tyypin II HAE). Koska potilaat ovat heterotsygootteja, voisi olettaa, että C1-INH:n pitoisuus olisi noin puolet normaalista. Kuitenkin molempien tyyppien HAE:ssa normaalin, funk- 273

5 Taulukko 2. Angioödeeman diagnostiikka. Näyte Viitearvot Angioödeeman tyyppi Sitraattiplasmanäyte HAE I HAE II AAE I ja II Antigeeninen C1:n estäjä g/l N tai C1:n estäjän biokemiallinen aktiivisuus > 80 % C g/l N N N C g/l, = pitoisuus pienentynyt tai suurentunut, N = pitoisuus normaali. tionaalisen C1-INH:n määrä on selvästi alle puolet normaalista. Syytä tähän ei tiedetä. Aluksi epäiltiin syyksi mutaatiota geenin säätelyalueella, mutta ilmeisesti poikkeavan proteiinin tuotanto estää tuntemattomalla mekanismilla normaaliproteiinin synteesiä. Hankinnainen angioödeema (acquired angioedema, AAE) on harvinainen, aikuisiässä ilmenevä tauti, jonka oireet ovat samat kuin HAE:n. Sen yleisyydestä Suomessa ei ole tietoa, mutta se on perinnöllistä HAE:tä selvästi harvinaisempi. AAE:ssä plasman C1-INH sitoutuu kiertäviin vasta-aineisiin, minkä vuoksi se ei pysty toimimaan normaalisti. Myös AAE jaetaan kahteen tyyppiin. Tyypin I AAE liittyy yleensä lymfoproliferatiivisiin sairauksiin. Potilaan perustaudin synnyttämät vasta-aineet tarttuvat epäspesifisesti C1-INH-proteiiniin. Tyypin II AAE (autoimmuuni-aae) on erittäin harvinainen. Potilailla esiintyy spesifisiä vasta-aineita nimenomaan C1-INH:n reaktiivista aluetta kohtaan. AAE:n oireet alkavat yleensä keski-iässä tai myöhemmin, eikä potilaan suvussa ole muilla samantyyppisiä oireita. AAE:hen ei liity C1- INH-geenin mutaatioita. C1-INH-proteiinin tuotanto on normaali, mutta sen toiminta on häiriintynyt ja katabolia lisääntynyt. Plasman C1-INH- ja C4-pitoisuudet ovat pieniä ja HAE:stä poiketen myös C1q-pitoisuus on pieni. Potilaan oireiden perusteella ei voi päätellä, onko kyseessä hankinnainen C1-INH:n puutos, HAE I vai HAE II. Jos todetaan hankinnainen puutos, täytyy etsiä perussyytä, esimerkiksi monoklonaalista B-solutautia. Muuten C1- INH:n puutteen laadulla ei ole vaikutusta potilaan hoitoon. Perinnöllisen HAE:n geenimutaatioita on tutkittu maailmalla viime vuosina. Tyypin I HAE:ssa mutaatioita on havaittu lähes jokaisessa C1-INH-geenin eksonissa. Mutaatiot ovat yleensä deleetioita, insertioita tai duplikaatioita, joiden vuoksi geenin transkriptio häiriintyy ja syntyvä proteiini on toimintakelvoton. On löydetty myös pistemutaatioita, jotka vaikuttavat syntyvän proteiinin rakenteeseen niin, ettei proteiinia voi erittyä solusta. Todennäköisesti Alusekvensseillä on vaikutusta näiden mutaatioiden syntyyn. Tyypin II HAE:ssä mutaatiot keskittyvät eksoniin 8 reaktiivista keskusta koodaavalle alueelle. Mutaatiot ovat pistemutaatioita, jotka johtavat yhden aminohapon vaihtumiseen. Syntyvä proteiini muistuttaa antigeenisesti normaalia estäjää, mutta substraattiin kiinnittyminen ei onnistu. DNA-diagnostiikka mahdollistaa varhaisen ja varman diagnoosin. Tällä on merkitystä nimenomaan HAE-suvuissa, koska lapsille ei oikeastaan ole viitearvoja ja diagnoosi on oikean hoidon kannalta tärkeä tietää. Sikiödiagnostiikkaan ei ole tarvetta, koska tauti on harvoin henkeä uhkaava ja tehokkaita lääkkeitä on olemassa. Hoito HAE:n hoito voidaan jakaa kohtausten hoitoon ja estolääkitykseen (taulukko 3). Ihoturvotukset eivät yleensä vaadi hoitoa, paitsi jos ne ovat kosmeettisesti tai muuten potilasta häiritseviä. Kurkunpään turvotus on hoidettava heti, ja myös vatsakivut hellittävät yleensä nopeasti lääkityksellä. Kohtausten hoidossa on käytetty jääplasmaa ja tiivistettyä C1-INH:ta, mutta näi- 274 H. Jarva ja S. Meri

6 Taulukko 3. HAE:n hoidossa käytettävät valmisteet. Valmiste Käyttö Ongelmat Jääplasma Akuutit, vaikeat turvotukset Veren välityksellä tarttuvien tautien riski C1-INH-tiiviste Akuutit, vaikeat turvotukset Veren välityksellä tarttuvien tautien riski Lyofilisoitu C1-INH 1 Akuutit, vaikeat turvotukset Danatsoli Kohtausten ehkäisy Jatkuvassa käytössä sivuvaikutuksia Myös pitkäaikainen estolääkitys (akne, painon nousu, virilisaatio) Traneksaamihappo Kohtausten ehkäisy ja hoito 1 Esimerkiksi C1-inhibitor TIM 3. hin liittyy veren välityksellä tarttuvien tautien (esim. B-hepatiitin ja HIV:n) riski. Lyofilisoituun C1-INH-tiivisteeseen ei liity tartuntariskiä, ja se onkin ensisijainen vaihtoehto kurkunpään ödeemaa hoidettaessa. Turvotusoireet lievenevät minuutissa, ja vaikutus kestää 3 5 päivää (Agostoni ja Cicardi 1992). Traneksaamihappo on teholtaan heikko, mutta sitä voidaan käyttää lievien oireiden akuuttihoidossa, esimerkiksi vatsakivuissa laskimoon tai suun kautta annettuna. Kohtausten estohoitoon käytetään androgeenijohdoksia tai traneksaamihappoa. Androgeenit ja androgeenijohdokset (esim. danatsoli) suurentavat plasman C1-INH-pitoisuutta tuntemattomalla mekanismilla. Danatsoli sopii sekä lyhyt- että pitkäaikaiseen estohoitoon. Annoksen suurentaminen lisää sivuvaikutuksia, joita ovat esimerkiksi akne, virilisaatio ja painon nousu. Danatsolia ei suositella lapsille eikä raskaana oleville, ja fertiili-ikäisten naisten hoidossa pitää noudattaa varovaisuutta. Danatsolin vaikutus tulee esiin vasta muutaman päivän kuluttua, joten sitä ei voida käyttää kohtausten hoidossa. Traneksaamihapon vaikutus tulee nopeasti esiin, ja tätä lääkettä on käytetty kohtausten hoidossa ja lyhytaikaiseen estohoitoon, esimerkiksi ennen hampaisiin kohdistuvia toimenpiteitä. Traneksaamihappo vaikuttaa estämällä seriiniesteraasien aktivaatiota ja on yleensä hyvin siedetty. AAE:n hoidossa ensisijaista on perussairauden hoito. Autoimmuunissa AAE:ssa voi olla hyötyä immunosuppressiivisesta lääkityksestä. Traneksaamihappo lievittää turvotusoireita myös AAE-potilailla (Cugno ym. 1994). Antihistamiineista, kortisonista ja adrenaliinista ei yleensä ole hyötyä kohtausten estossa tai hoidossa. Tämä on tärkeää muistaa erityisesti nielun alueen turvotuksissa. Lyofilisoitu C1-INH voisi tulevaisuudessa olla kotikäytössä valmiina annosruiskussa. Estolääkityksen tarve riippuu potilaan kokemasta haitasta. Estolääkitystä kannattaa käyttää, mikäli oireita esiintyy tiheästi, esimerkiksi päivittäin tai viikoittain ja ennen toimenpiteitä (luomenpoistot, hammaslääkärin toimenpiteet jne.). Jotkut naiset tarvitsevat estolääkitystä kuukautisten aikana. HAE-tautia on Suomessa viimeksi tutkittu 1970-luvulla (Ohela 1977). DNA-tutkimusmenetelmien nyt kehityttyä olemme käynnistäneet valtakunnallisen HAE-tutkimuksen, jonka yhteydessä keräämme DNA-näytteitä ja taustatietoja suomalaisista potilaista. Tavoitteena on mm. kehittää HAE:n diagnostiikkaa. Lääkärien on tärkeä muistaa HAE epämääräisten turvotusten erotusdiagnostiikassa. Vaikka tauti on harvinainen, se voi olla tappava. HAE:n oireet eivät parane tavanomaisilla lääkkeillä (antihistamiinit, kortisoni, adrenaliini), vaan turvotukset ja vatsakivut häviävät traneksaamihapolla tai tiivistetyllä C1:n estäjällä. Potilaiden on tärkeää tietää taudistaan ja sen hoidosta, koska vaikea turvotuskohtaus voi tulla missä ja milloin vain. Potilaille kannattaa antaa aina mukana pidettäväksi kirjalliset hoitoohjeet. 275

7 Kirjallisuutta Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: Biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine 1992; 71: Carter P E, Duponchel C, Tosi M, Fothergill J E. Complete nucleotide sequence of the gene for human C1 inhibitor with an unusually high density of Alu elements. Eur J Biochem 1991; 197: Cugno M, Cicardi M, Agostoni A. Activation of the contact system and fibrinolysis in autoimmune acquired angioedema: a rationale for prophylactic use of tranexamic acid. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: Davis A E, Whitehead A S, Harrison R A, Dauphinais A, Bruns G A, Cicardi M, ym. Human inhibitor of the first component of complement, C1: characterization of cdna clones and localization of the gene to chromosome 11. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: Donaldson V H, Evans R R. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C'1-esterase. Am J Med 1963; 35: Gordon E M, Ratnoff O D, Saito H, Donaldson V H, Pensky J, Jones P K. Rapid fibrinolysis, augmented Hageman factor (factor XII) titers, and decreased C1 esterase inhibitor titers in women taking oral contraceptives. J Lab Clin Med 1980; 96: Hakala M, Pirttiaho H, Ahonen T. Harhauttava HANE. Duodecim 1983; 99: Katz Y, Strunk R C. Synthesis and regulation of C1 inhibitor in human skin fibroblasts. J Immunol 1989; 142: Lotz M, Zuraw B L. Interferon-γ is a major regulator of C1-inhibitor synthesis by human blood monocytes. J Immunol 1987; 139: Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, Pellacani A, Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet 1998; 351: Ohela K: Hereditaarinen angioneuroottinen ödeema (väitöskirja). Helsingin yliopisto, Osler W. Hereditary angio-neurotic oedema. Am J Med Sci 1888; 95: Quincke H. Über akutes umschriebenes Hautödem. Monatschefte prakt Dermatol 1882; 1: Stoppa-Lyonnet D, Carter P E, Meo T, Tosi M. Clusters of intragenic Alu repeats predispose the human C1 inhibitor locus to deleterious rearrangements. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: Winnewisser J, Rossi M, Späth P, Bürgi H. Type I hereditary angiooedema. Variability of clinical presentation and course within two large kindreds. J Int Med 1997; 241: Zahedi R, Bissler J J, Davis A E, Andreadis C, Wisnieski J J. Unique C1 inhibitor dysfunction in a kindred without angioedema. II. Identification of an Ala 443 >Val substitution and functional analysis of the recombinant mutant protein. J Clin Invest 1995; 95: HANNA JARVA, LL, tutkija hanna.jarva@helsinki.fi SEPPO MERI, dosentti, vt. immunologian professori meri@helsinki.fi Haartman-instituutti, bakteriologian ja immunologian laitos PL 21, Helsingin yliopisto Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi