Kun bakteerilääkkeet otettiin käyttöön

Transkriptio

1 Lääkehoito Uudet bakteerilääkkeet Martti Vaara ja Harri Saxén Bakteerilääkkeitä on käytetty jo yli puolen vuosisadan ajan, ja monet bakteerit ovat oppineet sietämään useita osa jopa melkein kaikkia käytössä olevia lääkkeitä. Vaikka vanhat lääkkeet ovat usein edelleen käyttökelpoisia, tarvitaan kipeästi myös uusia varsinkin monien multiresistenttien grampositiivisten bakteereiden aiheuttamien infektioiden hoitoon. Kokonaan uusia lääkkeitä kuten oksatsolidinonit on näköpiirissä niukalti. Sen sijaan entisten lääkkeiden muunnelmia saadaan todennäköisesti käyttöön hieman nopeammin. Näitä ovat mm. uudet fluorokinolonit, streptogramiinit, ketolidit ja everninomysiini. Aika näyttää, saadaanko ne lähivuosina apteekin hyllylle, sillä vaikka uudet lääkkeet toimivat koeolosuhteissa erinomaisesti, vasta laaja kliininen käyttö osoittaa, ovatko ne tehokkaita ja turvallisia. Kun bakteerilääkkeet otettiin käyttöön 1940-luvulla, ei hankinnaista resistenssiä esiintynyt kliinisissä kannoissa, mutta selektiopaineen alaiset mikrobit oppivat pikku hiljaa sietämään eri mikrobilääkkeitä. Ongelmia tuottivat 1980-luvulla monet gramnegatiiviset bakteerit, ja sen vuoksi uusien mikrobilääkkeiden kehittelyn tärkein tavoite oli tuottaa valmisteita, joilla resistenttienkin gramnegatiivisten patogeenien aiheuttamat infektiot voitaisiin hoitaa. Meneillään oleva vuosikymmen on tuonut mukanaan uusia ongelmamikrobeja. Tällä vuosikymmenellä ovat myös aiemmin suhteellisen lääkeherkät grampositiiviset bakteerit oppineet mikrobilääkkeille resistenteiksi (Neu 1992, Cohen 1994, Koshland 1994, Swartz 1994, Tomasz 1994, Gold 1996, Tenover ja Hughes 1996, Vaara 1997). Kliinisesti merkittävimpiä lääkeresistenttejä bakteereita ovat metisilliiniresistentit Staphylococcus aureus -kannat (MRSA), vankomysiiniresistentit enterokokit (VRE) ja penisilliiniresistentit pneumokokit (PRP). Näiden Suomessa vielä harvinaisten aiemmin tavallisimmille mikrobilääkkeille herkkien bakteerien aiheuttamien infektioiden hoito on vaikeutunut, ja sen vuoksi viime vuosina on etsitty uusia vaihtoehtoja. Näitä ovat olleet eräät aiemmin käytössa olleet, mutta mm. toksisuutensa vuoksi hylätyt lääkeaineet sekä muutamat kokonaan uudet lääkkeet. Viimeiset vaikutusmekanismiltaan uudenlaiset bakteerilääkkeet tuotiin markkinoille yli 25 vuotta sitten. Tuolloin uskottiin yleisesti, että bakteeritaudit on lopullisesti voitettu tehokkaiden mikrobilääkkeiden ja rokotteiden ansiosta. Puolet suurista lääketehtaista lopetti kokonaan bakteerilääkkeiden kehittelyn ja loputkin siirsivät toimintansa painopistettä muihin suuntiin. Useiden lääkealan yritysten mukaan uusien bakteerilääkkeiden kehittäminen koettiin ja koetaan edelleen epävarmemmaksi ja tuottamattomammaksi investoinniksi kuin monien muiden lääkeryhmien (Fernandes 1996, Vaara 1997, 1998). Bakteerien tarve ja kyky kehittää resistenssiä käytössä oleville lääkkeille on rajaton. Bakteerit ovat jatkaneet»investointejaan» resistenssin kehittämiseksi ja levittämiseksi ympäristöönsä. Kuluva ja viime vuosikymmen ovat olleet bakteerien lääkeresistenssin riemuvoittoa. Sen vuoksi vallalla on ollut käsitys, etta merkittäviä uusia bakteerilääkkeitä ei ehkä kyetäkään enää löytämään ja että bakteerilääkkeiden lähde on ehtymässä. Näinkään ei asia ole. Uusia lääkkei- Duodecim 1999; 115:

2 Taulukko 1. Kehitteillä olevia bakteerilääkkeitä. Lääke Uudet fluorokinolonit Kinupristiini-dalfopristiini (RP59500, Synercid) Ketolidit ja uudet makrolidijohdannaiset Linetsolidi ja muut oksatsolidinonit Everninomysiini (SCH-27899) Daptomysiini Uudet vankomysiinijohdokset (mm. LY333328) Uudet beetalaktaamit Erityiset kohdebakteerit Grampositiiviset bakteerit Vanhoille makrolideille resistentit bakteerit Glykopeptidiresistentit grampositiiviset bakteerit MRSA, MRSE, beetalaktaamiresistentit pneumokokit MRSA = metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus, MRSE = metisilliiniresistentti Staphylococcus epidermidis. tä on vastikään tullut käyttöön ja useita lupaavia lääkkeitä on kliinisissä vaiheen III tutkimuksissa tai varhaisemmissa kehitysvaiheissa (taulukko 1) (Travis 1994, Service 1995, Fraise 1996, Chu ym. 1996, Chopra ym. 1997, Vaara 1997, 1998). Kun bakteerilääkkeiden tutkimukseen aletaan taas panostaa, syntyy tuloksiakin. Käytettävissä on nykyään lisäksi aivan toisenlainen metodien arsenaali kuin antibioottilöytöjen taannoisena kulta-aikana. Samoin uusien tekniikoiden avulla voidaan tuottaa lukemattomia muunnelmia vanhoista molekyyleistä ja tuottaa myös kokonaan synteettisiä uusia antimikrobisia aineita. Uudet fluorokinolonit Laajaspektristen, grampositiivisiin bakteereihin tehoavien fluorokinolonien kehittelyä on vaikeuttanut useiden antibakteerisilta ominaisuuksiltaan lupaavien johdosten toksisuus. Monien aineiden kehittely kaatui nisäkässoluviljelmissä todettuun sytotoksisuuteen ja kromosomeja vaurioittavaan ns. klastogeeniseen tai auringonvalolle herkistävään (fototoksiseen) vaikutukseen tai muihin haittoihin (Domagala 1994). Useista tuhansista johdoksista eräät osoittautuivat kuitenkin solulinjoilla ja eläimillä tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa varsin haitattomiksi. Näitä ovat olleet mm. grepafloksasiini, trovafloksasiini, gatifloksasiini, moksifloksasiini, gemifloksasiini ja sitafloksasiini. Ne ovat kaikki aiempia fluorokinoloneja selkeästi tehokkaampia grampositiivisia bakteereja kuten pneumokokkia, A-ryhmän streptokokkia ja stafylokokkeja vastaan. Lisäksi useilla niistä on merkittävää tehoa mm. Bacteroides fragilista ja muita anaerobisia bakteereja sekä klamydiaa vastaan. Vanhemmille fluorokinoloneille resistentit mutanttikannat ovat suhteellisen herkkiä uusille fluorokinoloneille, mutta trovafloksasiinilla tehdyn tutkimuksen mukaan DNA-gyraasi-topoisomeraasi-kaksoismutantit ovat suhteellisen tai täysin resistenttejä (Fitzgibbon ym. 1998). Alustavien tutkimusten valossa gemifloksasiini näyttää olevan painoyksikköä kohti pneumokokkiteholtaan vielä parempi kuin useimmat muut edellämainituista uusista fluorokinoloneista (Pankuch ym. 1999, Reinert ym. 1999). Tulevaisuus näyttää, minkä aseman uudet fluorokinolonit saavat tavanomaisten ja lääkeresistenttien bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa. Uusillekin fluorokinoloneille kehittyy resistenssiä. Siksi olisi perusteltua pyrkiä rajoittamaan niiden käyttöä ja siten hidastaa resistenssin kehittymistä. Niiden laaja käyttö mm. avohoidon tavanomaisten hengitysinfektioiden hoidossa ei olekaan vielä esimerkiksi Suomessa tarpeen, sillä muut lääkkeet tehoavat edelleen hyvin. Trovafloksasiinin käyttöä rajoittaa sen mahdollisesti idiosynkrasiatyyppinen, erittäin harvinainen, mutta potentiaalisti fataali maksatoksisuus. Tästä syystä se poistettiin Euroopan markkinoilta kesällä Tietoa trovafloksasiiniakin uudempien edellä mainittujen fluorokinolonien turvallisuudesta kertyy vasta ajan mittaan M. Vaara ja H. Saxén

3 Kinupristiini-dalfopristiini Kinupristiini-dalfopristiini (Synercid, RP59500) on streptogramiineihin kuuluvien keskenään synergististen pristinamysiinien seos parenteraaliseen käyttöön (Finch 1996, Pechère 1996, Bouanchaud 1997, Nicas ym. 1997, Williams ym. 1997, Dowzicky ym. 1998). Se tehoaa lääkeresistentteihin grampositiivisiin ongelmabakteereihin, kuten MRSA:han, metisilliiniresistentteihin koagulaasinegatiivisiin stafylokokkeihin sekä Enterococcus faeciumiin, mukaan luettuina glykopeptidiresistentit kannat (VREM). Enterococcus faecalis on luonnostaan suhteellisen resistentti. Lääke kuuluu ns. makrolidi-linkosamiini-streptogramiiniryhmään (MLS-ryhmä). Siitä huolimatta useimmat makrolideille ja klindamysiinille konstitutiivisen tai induktiivisen resistenssin (ns. MLS B -resistenssi) kehittäneet kannat ovat herkkiä tai suhteellisen herkkiä; seoksen streptogramiini A -rakenteinen dalfopristiinikomponentti tehoaa nimittäin näihin kantoihin (Pechère 1996). Hankinnaista resistenssiä on kuitenkin jo todettu myös dalfopristiinille (Pechère 1996), ja niinpä eräät MRSA- ja VREM-kannat ovat jo resistenttejä kinupristiinin ja dalfopristiinin seokselle. Tämä lääke on ollut kliinisissä kokeissa koko 1990-luvun ajan, ja FDA on vastikään hyväksynyt sen käyttöaiheiksi Yhdysvalloissa sairaalapneumonian, komplisoituneet ihoinfektiot ja vankomysiiniresistentin Enterococcus faeciumin aiheuttamat infektiot. Sairaaloissa, joissa MRSA on yleinen, saattaisi kinupristiini-dalfopristiinin käyttö olla perusteltua. Paraikaa lääke on laajoissa vaiheen III tutkimuksissa Yhdysvalloissa, Euroopassa ja Japanissa. Laskimoärsytys on suhteellisen tavallinen haittavaikutus. Ketolidit Ketolidit (mm. HMR3647) ovat makrolideja muistuttuvia, MLS-ryhmään kuuluvia uusia bakteerilääkkeitä sekä oraaliseen että parenteraaliseen käyttöön (Service 1995, Chu ym. 1996). Ne tehoavat mm. useimpiin grampositiivisiin bakteeriryhmiin, mukaanluettuina useat moniresistentit bakteerikannat, sekä hemofilukseen (Hoban ym. 1998, Inaba ym. 1998, Otsuki ym. 1998, Verhaegen ym. 1998). Stafylokokki-, pneumokokki- ja streptokokkikannat, joilla on induktiivinen MLS B -resistenssi, ovat niille herkkiä. Konstitutiivisen MLS B -resistenssin omaavat stafylokokkikannat taas ovat kefolideille resistenttejä. Tästä syystä HMR3647 ei tehoa mm. MRSA-kantoihin eikä useimpiin moniresistentteihin S. epidermidis -kantoihin. Vastaavat konstitutiivisesti MLS B -lääkkeille resistentit pneumokokkikannat ovat yllättäen miltei yhtä herkkiä HMR3647:lle kuin tavanomaiset pneumokokit (Pankuch ym. 1998). Moniresistentit VRE-kannat ovat resistenttejä ketolideillekin. Myös useita vastaavankaltaisia makrolidijohdoksia on kehitteillä. Oksatsolidinonit Linetsolidi on oksatsolidinonirakenteinen, täyssynteettinen, moniin grampositiivisiin ongelmabakteereihin (kuten MRSA, VRE) tehoava lääke sekä oraaliseen että parenteraaliseen käyttöön (Service 1995, Chu ym. 1996, Nicas ym. 1997, Ford ym. 1999, Moellering 1999). Se on bakteriostaatti, mutta suurina pitoisuuksina myös bakteriosidinen. Lääke inhiboi proteiinisynteesiä aiemmista lääkkeistä poikkeavalla tavalla, estämällä 70S-initiaatiokompleksin muodostumista. Koirilla tehdyissä prekliinisissä kokeissa linetsolidi esti suurina annoksina verisolujen muodostumista luuytimessä (Zurenko ym. 1997). Kaikkein varhaisimmat, DuPontin kehittämät johdokset osoittautuivat liian toksisiksi, ne syntetisoitiin aikanaan hankkeessa, jossa pyrittiin löytämään uusia monoamiinioksidaasin (MAO) estäjiä. Myös linetsolidi estää MAO:n toimintaa. Alustavissa kliinisissä kokeissa linetsolidi on ollut hyvin siedetty; se on paraikaa laajoissa vaiheen III tutkimuksissa. Koska kyseessä on uusi bakteerilääke, ei hankinnaista resistenssiä ole vielä todettu kliinisillä kannoilla, mutta selektiopaineen alla bakteerit oppivat mitä todennäköisimmin sietämään jossakin vaiheessa myös tätä lääkettä. Muitakin oksatsolidinonirakenteisia lääkkeitä on kehitteillä. Eräät johdokset tehoavat osaan gramnegatiivisista bakteereista. Uudet bakteerilääkkeet 2261

4 Everninomysiini Everninomysiini (SCH-27899) on oligosakkaridirakenteinen, grampositiivisiin ongelmabakteereihin tehoava, lähinnä bakteriostaattinen antibiootti (Service 1995, Urban ym. 1996, Nicas ym. 1997, Vaara 1997). Sen antibakteeriset ominaisuudet ovat olleet jo pitkään tunnetut. Rakenteellisesti varsin samankaltaista avilamysiiniä on käytetty eläinlääkkeenä jo usean vuoden ajan. Lääkkeen vaikutusmekanismi on tuntematon. Se on parenteraalisesti annettava, helposti aggregoituva aine, joka vaatii erityisiä apuaineita säilyäkseen liukoisena. Lääke oli varsin pitkään varhaisissa kehitysvaiheissaan, mutta nyt vuodesta 1997 vaiheessa III. Tavallisimpina, noin 10 %:lla potilaista esiintyvinä sivuvaikutuksina on raportoitu kipua pistoskohdassa sekä maksaentsyymiarvojen nousua (Martinez ym. 1999). Kliinisistä materiaaleista eristetyt MRSAkannat, moniresistentit koagulaasinegatiiviset stafylokokit, VRE-kannat sekä moniresistentit pneumokokit ovat olleet säännönmukaisesti herkkiä everninomysiinille, mutta eläimistä eristetyt avilamysiiniresistentit enterokokit ovat ristiresistenttejä everninomysiinille (Aarestrup 1998). Daptomysiini Daptomysiini on syklinen, lipopeptidirakenteinen antibootti, joka estää monien grampositiivisten bakteerien kasvua ja jolla ei esiinny ristiresistenssiä muiden bakteerilääkeryhmien kanssa (O Grady ja Greenwood 1996, Moellering 1999). Sitä tutkittiin paljon 1980-luvulla, ja se oli laajoissa kliinisissä tutkimuksissa vielä 1990-luvun alussa, mutta todettu luustolihastoksisuus vähensi kiinnostusta. Vuonna 1997 Eli Lilly möi lääkkeen kehittelyoikeudet Cubist Pharmaceutical -yhtiölle, joka aloitti vaiheen III tutkimukset uudestaan vuoden 1999 alussa. Eräs Cubist-yhtiön esittämä mahdollisuus luustolihastoksisuuden vähentämiseksi voisi olla lääkkeen ottaminen kerran vuorokaudessa (Oleson ym. 1999). Vankomysiinijohdokset LY on N-alkyloitu vankomysiinijohdos, joka tehoaa vankomysiinille ja teikoplaniinille resistentteihin enterokokkeihin (Nicas ym. 1997, Moellering 1999). Lääke on parenteraalisesti annettava. Sen puoliintumisaika seerumissa on erittäin pitkä (terminaalinen puoliintumisaika noin 10 vrk), mikä saattaa muodostua ongelmaksi. Suppeissa kliinisissä kokeissa lääkkeen tavallisimmat haittavaikutukset ovat olleet pistoskohdan flebiitti ja maksaentsyymiarvojen kasvu (Thomasson ym. 1999). Uusia menetelmiä bakteerilääkkeiden kehittämiseksi Nykyisillä automatisoiduilla menetelmillä, joilla mitataan suoraa vaikutusta tarkalleen määritettyyn molekulaariseen kohteeseen (kohdennettu eli täsmäseulonta), voidaan seuloa antibakteerisia molekyylejä sadantuhannen molekyylin vuorokausinopeudella (Knowles 1997). Tämän lisäksi lääkemolekyylien kemiallinen muokkaaminen on 1990-luvulla muuttunut huomattavasti aiempaa nopeammaksi ja tehokkaammaksi kombinatorisen kemian käyttöönottamisen myötä. Menetelmällä voidaan valmistaa samanaikaisesti satojatuhansia erilaisia runkomolekyylin ja siihen liittyneiden orgaanisten ryhmien yhdistelmiä. Tehostetun kemiallisen muokkauksen avulla on vastikään onnistuttu kehittämään beetalaktaamijohdoksia (mm. kefditoreeni, SM17466, L695256), jotka tehoavat kantoihin, joiden penisilliiniä sitovat proteiinit eivät sido aiempia johdoksia (Chopra ym. 1997, Knowles 1997, Vaara 1998). Näin kehitettiin myös glykopeptidiresistentteihin entorokokkeihin tehoava LY Oraaliseen käyttöön soveltuva tribaktaamirakenteinen sanfetrineemi tehoaa penisilliineille ja kaikille kefafosporiineille resistentteihin pneumokokkeihin, mutta sen kehittelytyö on keskeytetty. Bakterisidisten tai bakteriostaattisten lääkkeiden kehittelyn ohella on vastikään alettu aktiivisesti etsiä agensseja, jotka estävät bakteerien virulenssimekanismeja, siis kykyä aiheuttaa tauti (Cossart ym. 1996, Chopra ym. 1997, Strauss 2262 M. Vaara ja H. Saxén

5 ja Falkow 1997). Niiden kehittäminen vaatii entistä perinpohjaisempaa bakteerien virulenssin molekyylibiologisiin perusteisiin kohdistuvaa tutkimusta. Tuorein lisäapu uusien bakteerilääkkeiden kehittämisessä on eri bakteerien genomien täydellisen sekvensoinnin tuottama informaatio (Metting ja Romine 1997). Noin sadan mikro-organismin genomin arvellaan olevan sekvensoitu vuosituhannen vaihteeseen mennessä (Vaara 1998). Sekvenssivertailujen ja sekvensseista löytyvien teemojen ja signatuurien (genomiikan) avulla voidaan löytää toiminnallisesti kiinnostavia geenituotteita, osoittaa ne geenitekniikan keinoin bakteerille välttämättömiksi, etsiä täsmäseulonnan avulla niiden toimintaa estäviä molekyylejä ja lopulta tuottaa kombinatorisen kemian menetelmin vielä näitäkin tehokkaampia johdoksia. Vaikka täydellisestä sekvensoinnista saatava tieto on äärimmäisen arvokasta bakteriologisen tutkimuksen kannalta, ei tietenkään vielä ole helppoa arvioida, kuinka pian tämän tiedon soveltaminen lääkekehittelyyn tuottaa bakteerilääkkeitä kliiniseen käyttöön. Moninaiset erot bakteerisolun ja eukaryoottisolun välillä helpottavat suuresti tätä kehittelytyötä. Bakteerien solu- ja molekyylibiologiaan ja virulenssitutkimukseen panostamalla luodaan siis edellytyksiä vielä täysin uudentyyppistenkin lääkkeiden kehittämiselle. Matka näihin keksintöihin on kuitenkin vielä pitkä. Lopuksi Uusia tehokkaita lääkkeitä gramnegatiivisia moniresistenttejä ongelmabakteereja vastaan ei tällä hetkellä ole juuri näköpiirissä. Gramnegatiiviset bakteerit ovatkin merkittävä tulevaisuuden uhkakuva. Jo nyt esiintyy kaikille käyttökelpoisille lääkkeille resistenttejä Pseudomonas aeruginosa -kantoja. Plasmidivälitteisen karbapeneemi-resistenssin kehittyessä ja yleistyessä enterobakteereilla ja siirtyessä moniresistentteihin, mm. fluorokinoloneille, kefalosporiineille ja kaikille aminoglykosideille resistentteihin kantoihin syntyy äärimmäisen vaikeita hoito-ongelmia. Edellä esitettyjen uusien menetelmien avulla kyettäneen kuitenkin kehittämään myös gramnegatiivisiin ongelmabakteereihin tehoavia lääkkeitä. Tasapaino bakteerilääkkeiden ja lääkeresistenssin välillä voi siis säilyä. Tulevaisuus tuo varmasti tullessaan uusia lääkekeksintöjä ja toisaalta innovatiivisia, entistäkin resistentimpiä bakteerikantoja. Lääkekehittely on kuitenkin suhteellisen hidasta, ja takaiskuja voi tulla. Useimpien uusien bakteerilääkkeiden käyttö tulee rajata vain niiden bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitoon, jotka ovat resistenttejä tavanomaisille lääkkeille. Niinpä esimerkiksi Suomessa, jossa moniresistenssin aiheuttamat ongelmat ovat sekä sairaaloissa että avohoidossa toistaiseksi varsin vähäiset, uusien lääkkeiden käyttö ei tule olemaan runsasta. Ne ovat erittäin arvokas arsenaali käytettäväksi hoidollisissa ongelmatapauksissa. Lääkekehittelyäkin tärkeämpiä keinoja resistenssin välttämiseksi ovat turhaa käyttöä vähentävä rationaalinen mikrobilääkepolitiikka sekä moniresistenttien, kliinisiä hoito-ongelmia aiheuttavien bakteerikantojen leviämisen estäminen (Suomalainen Lääkäriseura Duodecim ja Suomen Akatemia 1998). Kirjallisuutta Aarestrup F M. Association between decreased susceptibility to a new antibiotic for treatment of human diseases, everninomycin (SCH27899), and resistance to an antibiotic used for growth promotion in animals, avilamycin. Microb Drug Resistance 1998; 4: Bouanchaud D H. In-vitro and in-vivo antibacterial activity of quinupristin/dalfopristin. J Antimicrob Chemother 1997; 39 Suppl A: Chopra I, Hodgson J, Metcalf B, Poste G. The search for antimicrobial agents effective against bacteria resistant to multiple antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: Chu D T W, Plattner J J, Katz L. New directions in antibacterial research. J Med Chem 1996; 39: Cohen M L. Antimicrobial resistance: prognosis for public health. Trends Microbiol 1994; 2: Cossart P, Boquet P, Normark S, Rappuoli R. Cellular microbiology emerging. Science 1996; 271: Domagala J M. Structure-activity and structure-side effect relationships for the quinolone antibacterials. J Antimicrob Chemother 1994; 33: Dowzicky M, Nadler H L, Feger C, Talbot G, Bompart F, Pease M. Evaluation of in vitro activity of quinupristin/dalfopristin and compara- Uudet bakteerilääkkeet 2263

6 tor antimicrobial agents against worldwide clinical trial and other laboratory isolates. Am J Med 1998; 104 Suppl 5A: Fernandes P B. Pharmaceutical perspective on the development of drugs to treat infectious diseases. ASM News 1996; 62: Finch R G. Antibacterial activity of quinupristin/dalfopristin. Drugs 1996; 51 Suppl 1: Fitzgibbon J E, John J F, Delucia J L, Dubin DT. Topoisomerase mutations in trovafloxacin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: Ford C W, Hamel J C, Stapert D, Moerman J K, ym. Oxazolidinones: a new class of antimicrobials. Infect Med 1999; July: Fraise A P. The treatment and control of vancomycin resistant enterococci. J Antimicrob Chemother 1996; 38: Gold H S, Moellering R C. Antimicrobial-drug resistance. N Engl J Med 1996; 335: Knowles D J C. New strategies for antibacterial drug design. Trends Microbiol 1997; 5: Koshland D E Jr. The biological warfare of the future. Science 1994; 264: 327. Martinez G, Hill J M, Soler T, Mukwaya G, Gupte J, LeBeaut A. Safety and efficacy study of Ziracin (SCH27899) versus ceftriaxone in the treatment of acute bacterial pneumonia due to Streptococcus pneumoniae. Abstract P183. Clin Microbiol Infect 1999; 5 Suppl 3: 133. Metting F B, Romine M F. Microbial genomics: the floodgates open. Trends Microbiol 1997; 5: Moellering R C Jr. A novel antimicrobial agent joins the battle against resistant bacteria. Ann Internal Med 1999; 130: Neu H C. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992; 257: Nicas T I, Zeckel M L, Braun D K. Beyond vancomycin: new therapies to meet the challenge of glycopeptide resistance. Trends Microbiol 1997; 5: O Grady F, Greenwood D. Cyclic peptides. Kirjassa: O Grady F, Lambert H P, Finch R G, Greenwood D, toim. Antibiotic and chemotherapy. London: Churchill Livingstone, 1996, s Oleson F B Jr, Berman C L, Kirkpatrick J B, Regan K S, Lai J J, Tally E P. Once-daily dosing optimizes effectiveness and decreases toxicity of daptomycin. Abstrakti P957A. Clin Microbiol Infect 1999; 5 Suppl 3: 342. Pankuch G A, Kelly L M, Jacobs M R, Appelbaum P C. Antipneumococcal activity of SB (LB20304a, a new broad-spectrum quinolone) compared to nine compounds. Abstract P224. Clin Microbiol Infect 1999; 5 Suppl 3: 144. Pankuch G A, Visalli M A, Jacobs M R, Appelbaum P C. Susceptibilities of penicillin- and erythromycin-susceptible and -resistant pneumococci to HMR3647 (RU 66647), a new ketolide, compared with susceptibities to 17 other agents. Antimicrob. Agents Chemother 1998; 42: Pechère J-C. Streptogramins, a unique class of antibiotics. Drugs 1996; 51 (Suppl 1): Reinert R R, Al-Lahham A, Luetticken R, Machka K. In vitro activity of SB against Streptococcus pneumoniae in Germany. Abstract P219. Clin Microbiol Infect 1999; 5 Suppl 3: 143. Service R F. Antibiotics that resist resistance. Science 1995; 270: Strauss E J, Falkow S. Microbial pathogenesis: genomics and beyond. 1997; 276: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim ja Suomen Akatemia. Antibioottiresistenssi säilyykö lääkkeiden teho. Konsensuskokous Hanasaari Vammala: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim ja Suomen Akatemia, Swartz M N. Hospital-acquired infections: diseases with increasingly limited therapies. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: Tenover F C, Hughes J M. The challenge of emerging infectious diseases. Development and spread of multiply-resistant bacterial pathogens. JAMA 1996; 275: Thomasson H R, Phillips D, Smith B P, Chien J Y. PK and safety of multiple intravenous doses of LY Abstrakti P191. Clin Microbiol Infect 1999; 5 Suppl 3: 135. Tomasz A. Multiple-antibiotic-resistant pathogenic bacteria. N Engl J Med 1994; 330: Travis J. Reviving the antibiotic miracle. Science 1994; 264: Urban C, Mariano N, Mosinka-Snipas K, Wadee C, Chahrour T, Rahal J J. Comparative in-vitro activity of SCH 27899, a novel everninomicin, and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1996; 37: Vaara M. Bakteerien antibioottiresistenssi; laajeneva 2000-luvun maailmanlaajuinen uhka. Suom Lääkäril 1997; 52: Vaara, M. Bakteerilääkkeiden lähteet eivät ole ehtymässä. Duodecim 1998; 114: Williams J D, Maskell J P, Whiley A C, Sefton A M. Comparative in-vitro activity of quinupristin/dalfopristin against Enterococcus sp. J Antimicrob Chemother 1997; 39 Suppl A: Zurenko G E, Ford C W, Hutchinson D K, Brickner S J, Barbachyn M R. Oxazolidinone antibacterial agents: decelopment of the clinical candidates eperezolid and linezolid. Exp Opin Invest Drugs 1997; 6: MARTTI VAARA, professori, toimialajohtaja HYKS-diagnostiikka PL 402, HYKS HARRI SAXÉN, erikoislääkäri HYKS Lasten ja nuorten sairaala PL 281, HYKS 2264